BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.9. Matrix Metalloproteinase 9 (MMP-9)
Matrix metalloproteinase (MMP) merupakan sekelompok enzim litik yang diduga berperan dalam proses karsinogenesis sel epitel termasuk epitel serviks. Di antara banyak enzim litik famili matrixine ini, tipe IV collagenase yang disebut juga sebagai gelatinase merupakan tipe matrixine yang memiliki aktivitas degradasi kolagen tertinggi.13,33,38,40
Gelatinase atau collagenase tipe IV (MMP-2 dan -9) memiliki kemampuan untuk mendegradasi triple helix collagen tipe IV dari
lamina basalis yang ditemukan pada membran basalis. Mereka juga memiliki kemampuan tinggi dalam proses gelatinolitik yang mendegradasi colagen tipe V, VII, IX dan X, fibronektin dan elastin. Walaupun serupa dalam struktur dan fungsinya, kedua enzim gelatinase ini berasal dari transkripsi mRNA yang terpisah dari gen yang terpisah pula. Lebih lanjut, dari antara tipe IV collagenase ini, ternyata MMP-9 memiliki peran terpenting dan paling berkaitan dengan progresifitas suatu tumor. 13,33,38,40
MMP-9 disekresi oleh sel tubuh manusia, seperti sel fibroblast, sel endothel, sel polimorfonuklear, keratinosit dan makrofag. Disebutkan bahwa peningkatan ekspresi MMP-9 terjadi pada proses inflamasi dan juga pada proses keganasan. Peningkatan ekspresi ini dapat diamati dengan tehnik imunohistokimia yang terlihat terutama pada sel-sel stroma dan hampir pasti berkaitan dengan prognosis buruk pada penderita kanker. 42,44,45
Penelitian MMP pada proses karsinogenesis manusia memiliki beberapa kesulitan. Terdapat beberapa teknik pendeteksian MMP, masing masing dengan keuntungan dan kerugiannya. Ekspresi berlebihan dari MMP dan TIMP telah ditunjukkan dengan baik dalam berbagai penelitian kanker dan berhubungan erat dengan stage dan grade tumor. 13,39,44
Kadar gelatinase A (MMP-2) dan gelatinase B (MMP-9) ditemukan meninggi pada kanker lambung, bersamaan dengan peningkatan matrilysin (MMP-7) dan MT1-MMP (MMP-14). Penelitian imunohistokimia yang melibatkan 203 pasien kanker lambung menunjukkan ekspresi MMP-2 berkaitan dengan prognosis yang lebih jelek, walaupun tingkat survival tidak berbeda bermakna antara kadar ekspresi MMP-2 yang tinggi ataupun yang rendah. 35-37
Sier dkk juga menemukan bahwa adanya aktifitas gelatinase A dan progelatinase B pada kanker lambung juga merupakan marker prognostik yang tidak tergantung pada klasifikasi patologi. 32,34
Penelitian insitu hibridisasi kanker kolorektal menunjukkan peningkatan ekspresi gelatinase, dan penelitian zymografi menunjukkan bentuk aktif MMP-2 dan MMP-9 sering ditemukan dalam spesimen kanker dan MMP-2 bentuk aktif tidak ditemukan dalam mukosa kolon normal.35,38
Murray dkk menunjukkan ekspresi MMP-1 berkaitan dengan prognosis buruk kanker kolorektal. Penelitian terhadap 64 pasien tumor kolorektal menunjukkan bahwa MMP-1 positif pada 5 diatara 38 pasien Dukes B dan 5 diantara 25 kasus tumor Dukes C. Prognosis pasien dengan tumor yang menunjukkan aktifitas colagenase secara bermakna lebih jelek dibandingkan dengan pasien tanpa aktifitas
collagenase ini. Prognosis ini terlepas dari stage tumor dan umur pasien.35
Zeng dkk menemukan bahwa ekspresi mRNA gelatinase B secara bermakna berbanding terbalik dengan disease free survival. MMP juga ditemukan meningkat pada jaringan kanker payudara, dengan ditemukannya semua MMP dan TIMP kecuali stromelysin 2 (MMP-10) dan neutrophil collagenase (MMP-8).35
Talvensaari, Matilla, et al (1991) mengevaluasi 38 kasus karsinoma serviks, 13 kasus CIN I, 10 kasus CIN II dan 15 kasus CIN III dan mendapatkan bahwa terdapat ekspresi MMP-2 yang jauh lebih kuat dari grup karsinoma serviks bila dibandingkan dengan grup lesi prakanker serviks (CIN I, CIN II dan CIN III).13
Gilles et al ( 1996) mencoba membandingkan 7 kasus CIN III dan 7 kasus karsinoma serviks invasif dengan tehnik imunohistokimia dan mendapatkan bahwa terdapat peningkatan bermakna dari kadar MMP-2 pada semua kasus karsinoma serviks invasif bila dibandingkan dengan kelompok CIN III.13
Davidson et al ( 1999) mengevaluasi 49 kasus karsinoma serviks skuamosa, 10 kasus HGSIL dan 10 kontrol. Davidson et al mendapatkan bahwa ekspresi MMP-2 jauh lebih intens pada grup karsinoma dibandingkan dengan grup kontrol.13
Garzetti et al (1996) dalam penelitian dengan tehnik imunohistokimia menunjukkan terdapat korelasi antara ekspresi MMP-2 dan adanya metastasis kanker serviks stadium Ib dan IIa. Garzetti juga mengungkapkan bahwa terdapat positivitas yang lebih besar dari karsinoma invasif dibandingkan dengan keadaan lesi prakanker serviks CIN I, CIN II dan CIN III. 13
Sheu et al (2001) mengevaluasi 30 kasus karsinoma serviks dan menyimpulkan bahwa ekspresi MMP-2 terjadi pada hampir semua sel stroma, sedangkan pada grup kontrol hanya ditemukan ekspresi sangat minimal bahkan sampai tidak ditemukannya ekspresi MMP-2.13
Carmichael dkk yang juga mendukung hasil diatas mengemukakan bahwa regulasi fisiologis MMP-2 pada matriks ekstrasellular mungkin merupakan faktor penting dalam pertumbuhan atau perkembangan jaringan tubuh manusia.14,32
Penelitian terhadap ekspresi MMP dan TIMP (Tissue inhibitors of metalloproteinase) pada proses malignansi sangat penting karena data penelitian ini akan lebih menjelaskan peranan enzim MMP dan TIMP dalam pertumbuhan tumor dan proses metastasisnya. Dengan demikian, penelitian ini juga akan membantu identifikasi MMP tunggal ataupun subgroup MMP dalam progresifitas kanker tertentu. Selanjutnya informasi ini akan menjadi dasar untuk mendesain inhibitor MMP spesifik yang dapat menghambat subgroup MMP tersebut, sehingga dapat menjadi bagian dari terapi kanker yang lebih efektif.12,36
Penelitian mengenai peran enzim litik MMP-9 dan kaitannya dengan proses karsinogenesis serviks uteri masih terbatas. Kapan dan bagaimana lesi prakanker mulai mengadakan invasi terhadap stroma serviks masih mengundang beberapa pertanyaan.13
Sampai saat ini dikenal teori proteolitik atau lisisnya membran basalis. Teori ini didasarkan pada observasi bahwa membran sel neoplastik tidak mempunyai kontrol terhadap sistem adaptasi enzim, terutama pada enzim yang tidak seharusnya ditemukan pada daerah lesi tersebut. Menurut teori ini, sel-sel neoplastik bersifat invasif karena memperoleh kemampuan menghasilkan enzim litik yang mereka lalui. Karena membran basalis terdiri dari terutama colagen tipe IV, laminin
basalis dapat dengan mudah terurai, sehingga mempermudah perjalanan sel neoplastik bertransisi dari karsinoma insitu menjadi invasif.13
Oleh sebab itu, penulis merasa bahwa diperlukan penelitian lebih jauh untuk dapat lebih memahami peranan imunohistokimia pada umumnya dan imunohistokimia MMP-9 pada khususnya dalam perkembangan lesi prakanker serviks dan kanker serviks invasif, dengan harapan bahwa penelitian ini dapat berguna baik dalam membantu penegakan diagnostik patologi anatomi maupun bagi klinisi dalam praktek sehari hari. 36-38,42
