BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Terapi Parkinsonism
2.3.3 Terapi Farmakologi
2.3.3.4 Monoamine Oxidase B Inhibitor
Monoamin oksidase B inhibitor merupakan salah satu terapi lini pertama untuk mengatasi gejala Parkinsonian (Tuite, 2003). Pasien parkinsonism yang memerlukan pengobatan gejala parkinsonism yang ringan atau yang lebih menyukai regimen terapi yang sederhana, MAO-B inhibitor merupakan terapi pilihan pertama yang tepat. MAO-B inhibitor juga dapat digunakan bersama L-Dopa untuk mengurangi tingkat “wearing off” pada parkinsonism stadium lanjut (Robottom, 2011). MAO-B inhibitor dengan struktur molekul propargilamin telah diteliti memiliki sifat neuroprotektif. Obat golongan ini menghambat deaminasi oksidatif DA yang menghasilkan hidrogen peroksida dan akhirnya radikal bebas dapat merusak neuron nigostriatal. MAO-B inhibitor melindungi neuron dari stress oksidatif karena MAO-B inhibitor mengalihkan katabolisme DA ke rute lain yang tidak menghasilkan peroksida. Selegiline dan rasagiline merupakan contoh obat MAO-B inhibitor. Selegiline memiliki keuntungan untuk mengatasi gejala Parkinsonian stadium awal (Miyasaki, 2002).
Selegiline relatif selektif menghambat MAO-B yang mengubah DA menjadi metabolit tidak aktif, yaitu 3,4-dihidrofenilasetat dan asam homovanilat, sehingga meningkatkan ketersediaan DA pada sinaps pusat dan memperpanjang masa kerja DA. Penggunaan selegiline bersama simpatomimetik (misal efedrin dan fenilpropanolamin) serta ketika mengkonsumsi makanan yang mengandung banyak tiramin (terjadi cheese reaction) dapat menyebabkan krisis hipertensi, penggunaan
36 bersama L-Dopa dapat meningkatkan plasma puncak L-Dopa, sehingga menyebabkan delusi, dapat diatasi dengan menurunkan 10-30% dosis L-Dopa setelah 2-3 hari penggunaan selegiline (McEvoy, 2011). Penggunaan bersama obat yang memiliki efek serotonergik yang besar (misal selective serotonin reuptake inhibitors atau SSRIs, meperidin dan golongan opiat agonis, serta trisiklik antidepressan) dapat menyebabkan sindrom serotonin, penggunaan bersama insulin dan sulfonilurea dapat meningkatkan risiko hipoglikemi episodik (Karalliedde, 2010). Efek samping pada kardiovaskular antara lain hipotensi ortostatik, hipertensi, aritmia, palpitasi, angina, takikardi, bradikardi, edema perifer, mual, pusing, nyeri perut, halusinasi, mulut kering, sakit kepala, dyskinesia (Lacy, 2003).
Selegiline digunakan bentuk garamnya, yaitu selegiline hidroklorida, diabsorpsi secara baik oleh saluran pencernaan, tmaks = 0,5- 0,9 jam (pasien puasa), mengalami first passed metabolism di dinding usus dan hati, bioavailabilitas selegiline hidroklorida = 10%, penggunaan selegiline hidroklorida oral tunggal 10 mg, konsentrasi plasma puncak first passed metabolism metabolitnya lebih tinggi 3-20 kali lipat daripada konsentrasi plasma puncak selegiline. Konsentrasi plasma puncak selegiline dan metabolitnya lebih tinggi 2,6-4 kali dan 1,5-2 kali lipat lebih tinggi dibandingkan konsentrasi pada penggunaan oral tunggal pada kondisi steady state. Adanya makanan dapat meningkatkan bioavailabilitas selegiline hingga 3-5 kali lipat, namun tidak mempengaruhi efek first passed metabolism. Selegiline dan metabolitnya terdistribusi luas ke jaringan tubuh, kemudian menembus sawar darah otak, dengan akumulasi terbesar pada thalamus, BG, mesensefalon, dan cingulate gyrus, juga terdeteksi di hati dan rambut, ikatan selegiline
secara berlebihan di lambung dan usus menjadi l-desmetilselegiline, l-metilamfetamin, kemudian menjadi l-amfetamin. Metabolit amfetamin
dihidroksilasi kemudian dikonjugasi dengan asam glukoronat, l-desmetilselegiline memiliki efek MAO-B inhibitor irreversibel, namun
kontribusinya selama terapi selegiline tidak besar, diekskresi melalui ginjal sebagai metabolit terkonjugasi dan tak terkonjugasi (20-63% l-metamfetamin, 9-26% l-amfetamin, dan 1% l-desmetilselegiline), ekskresi amfetamin melalui ginjal dapat meningkatkan keasaman urine, t1/2 selegiline = 1,2-2 jam (penggunaan oral tunggal 10 mg), t1/2 metabolit = 2 jam (l-desmetilselegiline), 20,5 jam (l-metamfetamin), 17,7 jam (l-amfetamin) (McEvoy, 2011).
Dosis dinyatakan dalam bentuk garam. Selegiline diberikan secara peroral. Untuk dewasa, sehari 2 kali 5 mg sebelum atau sesudah makan. Selegiline diberikan tiap pagi dan siang untuk menghindari gangguan tidur saat malam hari, misal insomnia. Dosis diturunkan menjadi 2,5 mg bila digunakan bersama L-Dopa/carbidopa. Dosis selegiline maksimal 10 mg dalam sehari. Pasien yang menggunakan selegiline HCl lebih dari 10 mg dalam sehari memiliki risiko lebih tinggi mengalami hipertensi. Monitoring terapi yang dilakukan antara lain monitoring status mental, tekanan darah, serta munculnya rasa pusing dapat diatasi dengan pengurangan dosis (DeMaagd, 2015).
Rasagiline merupakan MAO-B inhibitor irreversibel. Mekanismenya belum sepenuhnya dipahami, diperkirakan menghambat MAO-B di otak, hati, dan jaringan usus, dan platelet secara irreversibel sehingga meningkatkan kadar DA kemudian meningkatkan aktivitas dopaminergik pada striatum. Pada manusia tidak sepenuhnya dapat dijelaskan mengenai selektivitasnya dalam menghambat MAO. Bila digunakan sebagai monoterapi, rasagiline dapat menyebabkan sindrom
38 flu, arthralgia, depresi, dispepsia, dan jatuh. Bila digunakan bersama L-Dopa, rasagiline dapat menyebabkan dyskinesia, penurunan berat badan, hipotensi ortostatik, mual, muntah, anoreksia, arthralgia, konstipasi, mulut kering, muncul bintik merah pada kulit, ecchymosis, mengantuk, dan paresthesia (McEvoy, 2011).
Rasagiline dimetabolisme berlebihan oleh CYP1A2, tidak menghambat CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, atau 4A secara in vitro. Rasagiline dianggap dapat berinteraksi dengan nonselektif MAO inhibitor. Hambatan pada CYP1A2 (misal karena ciprofloxacin) dapat meningkatkan konsentrasi rasagiline dalam plasma sampai 2 kali lipat (peningkatan sekitar 83%), bila digunakan bersamaan, batasi dosis rasagiline menjadi sehari 0,5 mg, dapat menyebabkan efek samping yang fatal (misal hipertermia, rigidity, myoclonus, ketidakstabilan otonom dengan fluktuasi yang cepat pada tanda vital, agitasi yang ekstrim, delirium, dan koma) bila digunakan bersama antidepresan serotonin norepinephrine reuptake inhibitors atau SNRIs (misal duloxetine dan venlafaxin) dan antidepresan SSRIs (misal fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin), dapat menyebabkan efek samping yang fatal (misal perubahan kebiasaan dan status mental, hiperpireksia, diaphoresis, hipertensi, kaku otot, dan syncope) bila digunakan bersama antidepresan tetrasiklik (misal mirtazepin) dan antidepresan trisiklik (misal amitriptilin dan protriptilin), dapat menyebabkan psikosis bila digunakan bersama dekstrometorfan dan siklobenzaprin, bersama dengan konsumsi makanan yang mengandung banyak tiramin dan penggunaan bersama amin simpatomimetik (misal amfetamin, efedrin, fenilefrin, fenilpropanilamin, dan pseudoefedrin) dapat menyebabkan krisis hipertensi, penggunaan bersama L-Dopa dapat meningkatkan aktivitas dopaminergik, sehingga
menurunkan dosis L-Dopa, bila digunakan bersama nonselektif MAO inhibitor (misal fenelzin dan tranilsipromin) dapat meningkatkan krisis hipertensi, dapat menyebabkan efek samping yang fatal (misal koma, hipotensi atau hipertensi, depresi pernapasan, seizure, hiperpireksia malignan, dan kolaps eksitasi vaskular perifer) bila digunakan bersama agonis opiat (misal meperidin, metadon, propoxifen, dan tramadol) (McEvoy, 2011). Penggunaan bersama insulin dan sulfonilurea dapat meningkatkan risiko hipoglikemi episodik (Karalliedde, 2010).
Rasagiline tersedia dalam bentuk mesilat, diabsorpsi secara baik oleh saluran pencernaan, tmaks = 1 jam, bioavailabilitas = 36%, makanan tinggi lemak dapat menurunkan 60% konsentrasi plasma puncak dan 20% area under curve (AUC), dapat menembus sawar darah otak, ikatan dengan protein plasma = 88-94% (dengan albumin = 61-63%), metabolisme melalui dealkilasi dan/atau hidroksilasi oleh isoenzym CYP1A2, diekskresi sebesar 62% di urine dan di feses sebesar 7% sebagai metabolit, <1% diekskresikan di urine sebagai unchanged drug, t1/2 = 1,34 jam (McEvoy, 2011).
Dosis dinyatakan dalam bentuk rasagiline. Untuk dewasa, sehari 1 kali 1 mg bila digunakan sebagai monoterapi, sehari 1 kali 0,5 mg sebelum atau sesudah makan. Bila digunakan bersama L-Dopa/carbidopa, dapat ditingkatkan menjadi sehari 1 kali 1 mg bila belum tercapai respon yang adekuat. Bila terjadi efek samping dopaminergik (misal dyskinesia dan halusinasi), kurangi dosis L-Dopa sebesar 9-13% (McEvoy, 2011).