Natrium diklofenak adalah suatu turunan asam fenil asetat dengan nama kimia Natrium 2-[2-(2,6-diklorofenil) aminofenil]-1-oksidoetanon. Natrium diklofenak mempunyai rumus molekul C14H10Cl2NO2Na dengan bobot molekul sebesar 318,1. Natrium diklofenak merupakan suatu asam lemah dengan pKa 4,2. Di dalam air, Natrium diklofenak akan terion menjadi ion Na+ dan anion
diklofenak. Natrium diklofenak memiliki jarak lebur antara 283-285oC berupa serbuk hablur berwarna putih yang higroskopis (Adeyeye & Li, 1990).
NH CO2Na
Cl Cl
Gambar 5. Struktur Natrium Diklofenak (Rowe., 2006)
Natrium diklofenak sangat mudah larut dalam metanol dan etanol, agak sukar larut dalam air dan asam asetat glasial, praktis tidak larut dalam eter (Anonim, 2009). Natrium diklofenak merupakan suatu analgesik non-steroid, dimana pada umumnya diformulasikan dalam bentuk lepas lambat. FDT natrium diklofenak dibuat untuk memfasilitasi pasien yang menginginkan aksi atau onset yang cepat dari natrium diklofenak. Pada pembuatan FDT, digunakan garam natrium dari diklofenak dimaksudkan untuk meningkatkan kelarutan dari diklofenak tersebut dalam air.
2. Ac-Di-Sol®
Ac-Di-Sol® merupakan sebuah merek dagang dari croscarmellose sodium yang diproduksi oleh FMCBiopolymer. Ac-Di-Sol® merupakan senyawa
Carboxymethyl cellulose yang mengikat garam natrium dengan ikatan silang
(crosslinked) dengan ikatan O-carboxymethylated cellulose yang akan mampu memfasilitasi disintegrasi cepat di dalam air. Ac-Di-Sol® mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang akan menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat (Anonim, 2009). Penyerapan air adalah kemampuan untuk menarik
air masuk ke dalam matriks tablet. Luas area penyerapan air dan kecepatan penyerapan air merupakan dua parameter kritis dari kemampuan penyerapan air suatu bahan. Paparan atau kontak dengan air dapat menyebabkan disintegran untuk mengembang dan mendesak tablet untuk pecah.
O OH OH O ONa O O OH O O ONa OH OH OH O n/2
Gambar 6. Struktur Kimia Ac-Di-Sol® (Rowe., 2006)
Ac-Di-Sol® efektif digunakan dengan metode kempa langsung untuk menghindari adanya air berlebih. Bahan penghancur ini tidak terpengaruh oleh kekerasan tablet dan mempunyai stabilitas yang sangat baik. Penambahan bahan penghancur ini lebih baik pada intragranuler maupun ekstragranuler. Sebagaimana
superdisintegrant lain, Ac-Di-Sol® biasanya digunakan dalam kadar yang sangat kecil dihitung terhadap massa tablet. Menurut Panigrahi dan Behera (2010), penggunaan Ac-Di-Sol® dengan kadar 1-3% dari bobot tablet total memberikan respon optimum yang ditunjukkan dengan kadar obat yang dilepaskan dari tablet paling besar. Sedangkan penelitian lain memberikan rentang kadar yang lebih lebar yaitu sebesar 1-5% (Sakr dkk., 1993). Selain itu, Chaudari dkk., (2011) dalam penelitiannya memaparkan bahwa pada berbagai variasi kadar 2%, 3%, 4%, dan 5% Ac-Di-Sol® memberikan waktu disintegrasi in vitro paling cepat pada kadar 3%.
3. Avicel® PH 102
Avicel® merupakan produk merk dagang dari dari FMCBiopolymer yang komponen penyusunnya microcrystaline cellulose. Avicel® biasa digunakan sebagai adsorbent, agen pensuspensi, pengisi tablet atau kapsul, dan dapat juga bersifat sebagai disintegran. Pada pembuatan tablet, Avicel® tidak hanya berfungsi sebagai bahan pengisi, namun juga dapat berfungsi sebagai bahan pengikat (filler binder). Avicel® berupa partikel putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Secara komersial, Avicel® tersedia dalam berbagai jenis atau seri yang dibedakan atas dasar ukuran partikel dan kandungan air sehingga masing-masing seri atau jenis dari Avicel® memiliki karakterisitik yang berbeda dan digunakan untuk tujuan yang spesifik. Beberapa jenis Avicel® yang terdapat di pasaran antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 103, Avicel® PH 200, Avicel® PH 301, Avicel® 302, dan masih banyak jenis yang lainnya.
O OH OH O OH OH OH OH OH O HO n/2
Gambar 7. Struktur Kimia Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2006)
Avicel® PH 102 biasa digunakan pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung karena ukuran partikel dan kandungan airnya telah dirancang untuk dapat digunakan sebagai bahan pengisi tablet dengan metode kempa langsung. Avicel® PH 102 memiliki ukuran partikel dengan diameter rata-rata sebesar 100 µm dan kandungan air tidak lebih dari 5%. Karakteristik tersebut lah
yang akan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas dari campuran bahan tablet sehingga dapat dilakukan kempa langsung.
Avicel® memiliki fungsi yang bermacam-macam dalam formulasi sediaan tablet. Fungsi atau maksud tujuan penggunaan Avicel® dalam formulasi tablet ditunjukkan pada tabel II.
Tabel II. Fungsi Avicel pada Berbagai Konsentrasi (Rowe dkk., 2006)
Fungsi Persentase terhadap bobot tablet (%)
Adosrben 10-90
Antiadheren 5-20
Pengikat/pengisi kapsul 20-90
Penghancur 5-15
Filler Binder 20-90
Pada kadar 20-90% terhadap bobot tablet, Avicel® akan mampu berfungsi sebagai filler binder. Selain akan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan dari tablet, penggunaan Avicel® sebagai filler binder pada pembuatan FDT tidak akan mengurangi kemampuan disintegrasi tablet karena Avicel® tidak akan menghalangi penetrasi cairan ke dalam matriks tablet (Rowe dkk., 2006). Konsentrasi filler binder optimum yang digunakan secara spesifik sebesar 35% dan memiliki respon kekerasan dan kerapuhan tablet yang semakin baik dengan meningkatnya konsentrasi (Mattsson, 2000).
4. β-Siklodekstrin
Siklodekstrin adalah suatu kristalin, non higroskopis, oligosakarida siklik derivat starch. Siklodekstrin yang paling umum digunakan adalah α-, β-, dan γ-siklodekstrin, yang masing-masing terdiri 6, 7, dan 8 unit glukosa. Derivativasi
siklodekstrin dengan beberapa subtituen juga sering terjadi. Molekul siklodekstrin ada yang berbentuk seperti ember (toroidal) atau kerucut (cone) dengan struktur kaku dan adanya rongga di bagian tengahnya yang ukurannya bervariasi sesuai tipe siklodekstrin. Bagian dalam rongganya bersifat hidrofobik dan luarnya bersifat hidrofilik yang berkaitan dengan gugus hidroksil pada molekulnya. Pengaturan ini memungkinkan obat yang akan dikompleks dengan siklodekstrin bergabung di rongga bagian dalam siklodekstrin.
O O O O O O O O O O O O O O OH HO HO HO HO OH HO HO OH HO OH OH OH OH HOH2C CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH HOH2C HOH2C
Gambar 8. Strutur Kimia β-siklodekstrin (Rowe., 2006)
Rumus empiris siklodekstrin dan berat molekulnya: α-siklodekstrin C36H60O30 (BM: 972)
β-siklodekstrin C42H70O35 (BM: 1135)
γ-siklodekstrin C48H80O40 (BM: 1297) (Rowe dkk., 2006)
Siklodekstrin digunakan untuk mengkompleks beberapa obat untuk meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas obat terkait perbaikkan kelarutan dan stabilitas sifat fisika kimianya. Kompleks dengan siklodekstrin juga digunakan untuk menutupi rasa yang tidak enak dari obat dan mengubah bentuk obat dari cairan menjadi padatan. β-siklodekstrin adalah jenis siklodekstrin yang paling sering digunakan, walaupun tingkat kelarutannya paling rendah. β-siklodekstrin juga tidak terlalu mahal, mudah diperoleh, dan dapat digunakan untuk mengkompleks beberapa molekul obat.
Perlu diperhatikan juga bahwa β-siklodekstrin bersifat nefrotoksik sehingga sebaiknya tidak digunakan dalam sediaan parenteral. β-siklodekstrin paling sering digunakan dalam formulasi sediaan tablet dan kapsul. siklodekstrin lebih umum digunakan dalam sediaan parenteral, walaupun α-siklodekstrin mempunyai rongga terkecil dari jenis α-siklodekstrin lainnya sehingga hanya dapat mengkompleks beberapa molekul obat yang ukurannya kecil. Sementara γ-siklodekstrin mempunyai rongga paling besar dan digunakan untuk mengkompleks molekul obat yang ukurannya besar γ-siklodekstrin juga mempunyai ketoksikan rendah dan dapat meningkatkan kelarutan.
Pada sediaan tablet β-siklodekstrin, pembuatan tablet menggunakan teknik granulasi basah dan kempa langsung. Sifat fisika β-siklodekstrin berbeda-beda tergantung pabrik yang membuatnya. Sifat fisika β-siklodekstrin umunya mempunyai sifat alir yang jelek sehingga perlu lubrikan, seperti 0.1% w/w magnesium stearat, ketika dibuat dengan teknik kempa langsung (El Shaboury, 1990)
Pada formulasi sediaan parenteral, siklodekstrin digunakan untuk meningkatkan stabilitas dan kelarutan jika menggunakan solven bukan air. Formulasi tetes mata, siklodekstrin dikomplekskan dengan obat bersifat lipofilik, seperti kortikosteroid. Kortikosteroid dikompleks dengan siklodekstrin untuk meningkatkan kelarutan obat, menambah absorpsi obat pada mata, memperbaiki stabilitas obat dalam air mata, dan untuk mengurangi iritasi pada mata (Loftsson & Stefansson, 2002). Siklodekstrin juga digunakan pada formulasi sediaan larutan (Prankerd, 1992, Palmieri, 1993), suppositoria (Szente, 1985), dan kosmetika (Buschmann & Schollmeyer, 2002).
5. Mannitol
Mannitol atau sering disebut D-Mannitol, atau Mannitolum. mempunyai rumus molekul C6H14O6 dengan berat molekul 186,17. Mannitol berbentuk serbuk kristal atau granul berwarna putih dan tidak berbau. Pada suhu 20oC mannitol larut dalam basa (1:18), agak sukar larut dalam etanol 95% (1:83), dan mudah larut dalam air (1:5,5). Mannitol memiliki jarak lebur 116-118oC.
Mannitol memiliki rasa manis dengan tingkat kemanisan kira-kira sama dengan glukosa dan setengah dari tingkat kemanisan sukrosa serta meninggalkan sensasi dingin di mulut. Oleh karena itu mannitol banyak digunakan di industri farmasi, terutama sebagai pengisi tablet. Mannitol tidak higroskopis sehingga dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau bahan penghancur yang sensitif kelembaban. Oleh karena itu, granul yang mengandung mannitol memiliki keuntungan karena dapat dikeringkan dengan mudah.
HO OH OH OH OH OH
Gambar 10. Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2006)
Mannitol dapat digunakan pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung maupun granulasi basah. Serbuk mannitol berisfat kohesif sedangkan granulnya mudah mengalir. Mannitol stabil dalam bentuk kering maupun larutan, namun dalam penyimpanannya mannitol harus disimpan di tempat kering dan di dalam wadah tertutup rapat. Granul mannitol dapat mengalir dengan baik dan dapat memperbaiki sifat alir dari material yang lain. Namun, biasanya mannitol digunakan dengan konsentrasi tidak lebih dari 25% dari bahan yang terkandung dalam satu formula. Mannitol biasa digunakan sebagai pengisi pada pembuatan formula tablet kunyah karena memberikan sensasi dingin, rasa manis, dan ‘mouth
feel’ (Rowe dkk., 2006).
6. Menthol
Menthol atau racementhol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-(±)–5–
Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexanol. Rumus molekul dari menthol adalah
C10H20O dengan berat molekul 156,27. Menthol berbentuk serbuk kristal yang mudah mengalir, kristal mengkilap, tidak berwarna, masa kering heksagonal, dan memiliki bau serta rasa yang kuat. Bentuk kristal ini dapat berubah seiring dengan waktu karena proses penyubliman yang terjadi. Bahan ini melebur pada suhu 34oC dan sangat mudah larut dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin, dan praktis tidak larut dalam air.
CH3
CH H3C CH3
OH
Gambar 11. Struktur Kimia Menthol (Rowe dkk., 2006)
Menthol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu kurang dari 25oC untuk menghindari penyubliman. Pada sediaan tablet, menthol kristal umumnya digunakan pada rentang kadar 0,2-0,4% dan dilarutkan dulu di dalam etanol baru disemprotkan ke campuran granul atau serbuk (tidak ditambahkan dalam bentuk padat). Bahan ini mempunyai inkompatibilitas dengan beberapa bahan antara lain kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol, dan timol (Rowe dkk., 2006).
7. PEG-4000
Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol merupakan suatu
polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene Glycol memiliki nama kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) dengan rumus molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana m merupakan rerata nomor grup
oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya PEG 400, PEG 1500, PEG
4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer tersebut.
PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor PEG, maka cairan akan semakin viscous. Sedangkan PEG dengan bobot lebih dari 1000
berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, dan konsistensinya berupa pasta sampai berbentuk lilin.
HO C CH2 H H O CH2 C H H OH m
Gambar 12. Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2006)
PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan air. Pada pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan sebagai lubrikan. Sifat hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan tablet cepat hancur dalam air karena penetrasinya tidak terhalangi seperti halnya pada penggunaan magnesium stearat atau talc sebagai lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya pada FDT diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam tablet.
PEG stabil di udara dan dalam larutan. Meskipun PEG<200 bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik. PEG harus disimpan di dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering, dan sejuk. (Rowe dkk., 2006).
