BAB 2. PENELAAHAN PUSTAKA 2.1 Luka
Luka didefinisikan sebagai kerusakan atau gangguan pada struktur dan fungsi normal dari anatomi. Luka dapat digolongkan mulai dari kerusakan sederhana pada integritas epitelial pada kulit, hingga yang lebih dalam, yaitu mencapai jaringan subkutan dengan kerusakan pada struktur lain seperti urat, otot, pembuluh, saraf, organ parenkim, hingga tulang (Velnar, Bailey, & Smrkolj, 2009).
Penyembuhan luka adalah proses biologikal normal dalam tubuh manusia, yang tercapai melalui 4 fase yang tepat dan terprogram yaitu: hemostasis, inflamasi, proliferasi, dan remodeling. Supaya luka dapat sembuh total, keempat fase tersebut harus terjadi pada urutan dan jangka waktu yang tepat (Guo & DiPietro, 2010).
Pada fase koagulasi atau hemostasis terjadi agregasi platelet, yang menyebabkan terbentuknya benang-benang fibrin serta dapat mengaktifkan makrofag dan fibroblas menuju tempat cedera. Kemudian, pada fase inflamasi terjadi fagositosis jaringan yang rusak dan mikroorganisme oportunistik. Sel inflamasi kemudian akan mensekresi sitokin yang mengatur pengambilan sel inflamasi menuju tempat cedera dan mendorong migrasi sel yang dibutuhkan untuk fase penyembuhan luka selanjutnya (Hamed et al., 2014).
Fase proliferasi melibatkan epitalisasi, fibroplasia, angiogenesis dan kontraksi. Matriks darurat akan ditempati oleh fibroblas yang kemudian akan mensintesis kolagen. Pembentukan jaringan granulasi ini menyebabkan epitalisasi dan penutupan dari luka. Fase terakhir yaitu remodeling, melibatkan penghentian dari proses inflamasi dan pembentukan bekas luka, pemulihan morfologi jaringan normal dan pengaturan kembali matriks kolagen pada garis ketegangan kulit. Sel yang sudah tidak digunakan pada penyembuhan luka juga akan dihilangkan dengan apoptosis (Hamed et al., 2014).
24
2.2 Penyembuhan Luka Penderita Diabetes
Luka yang sulit sembuh adalah permasalahan klinis utama pada pasien penderita diabetes dan hal tersebut menyebabkan terjadinya amputasi. Rendahnya penyembuhan pada luka diabetes disebabkan oleh adanya gangguan angiogenesis dan vasukulogenesis (Gallagher et al., 2007). Penundaan penyembuhan luka diabetes juga disebabkan oleh meningkatnya apoptosis, inflitrasi selular yang tertunda, penurunan angiogenesis, dan penurunan pembentukan dan pengaturan dari jaringan kolagen (Asai et al., 2012). Kombinasi kerusakan neurovaskular dan selular yang bergabung dengan efek dari tekanan dan gesekan pada kulit, juga merupakan penyebab berkembangnya ulkus diabetik kronis (Hamed et al., 2014).
DM adalah kondisi yang berkaitan dengan variasi abnormalitas jaringan. Kandungan kolagen dalam kulit akan menurun sebagai hasil dari menurunnya biosintesis dan atau meningkatnya degradasi dari kolagen yang baru disintesis. (Gutierrez, 2006). DM mengganggu ekspresi dan aktivasi dari enzim matrix metalloproteinases (MMPs), yang merupakan kelompok enzim yang bertanggung jawab dalam degradasi matrik ekstraseluler (McLennan et al., 2008).
Kadar gula yang tinggi secara tidak langsung akan mempengaruhi MMPs dengan pembentukan Advanced Gylycation End Products (AGEs) yang akan terakumulasi selama kondisi hiperglikemia yang berkepanjangan. Jalur tersebut dapat mempengaruhi penyembuhan luka dengan meningkatkan inflamasi dan degan demikian mempengaruhi remodelling matriks ekstraseluler. Kadar gula yang tinggi akan meningkatkan MMP-9 yang terlibat dalam beberapa aksi pro-inflamasi. Aksi MMP-9 akan meningkatkan aktivitas sitokin dan memungkinkan terjadinya respon inflamasi. Oleh sebab itu, waktu dari respon inflamasi akan terpengaruhi yang membawa pada penyembuhan luka yang buruk (McLennan et al., 2008).
2.3 Ibuprofen
Ibuprofen merupakan salah satu obat analgesik-anti piretik-anti inflamasi yang sering digunakan di masa ini. Ibuprofen digunakan untuk meredakan gejala dari nyeri akut, inflamasi dan demam. Ibuprofen merupakan obat yang memiliki
25
tingkat toksisitas rendah dan sangat jarang dihubungkan dengan kematian akibat kecelakaan atau kesengajaan pengonsumsian atau adanya reaksi yang merugikan (Rainsford, 2009).
Ibuprofen memiliki bobot molekul 206,28082 g/mol (Pubchem, 2015). Titik leleh ibuprofen sebesar 77-78°C (Santa Cruz Biotechnology, 2016) Ibuprofen memiliki nilai pKa sebesar 5,2 (Rainsford, 2015) dan nilai logP sebesar 3,97 (Pubchem, 2016). Ibuprofen sukar larut dalam air yaitu sebesar 21 mg/L, namun dapat larut pada beberapa solven organik (Pubchem, 2016). Ibuprofen larut dalam etanol, dengan kelarutan sebesar 25 mg/mL. Selain itu, ibuprofen juga larut dalam klorofom (1:1), eter (1:2), aseton (1:1,5), larutan alkali hidroksida dan karbonat, diklorometan, metanol (50 mg/mL), dan juga etil asetat (Santa Cruz Biotechnology, 2016).
Gambar 1. Struktur Molekul Ibuprofen (Bushra & Aslam, 2010)
Ibuprofen merupakan obat golongan non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) yang bekerja secara tidak selektif pada enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan COX-2. Meskipun sifat anti inflamasinya lebih rendah dari NSAIDs lainnya, ibuprofen memiliki kemampuan menonjol pada sifat analgesik dan anti piretiknya. Penghambatan enzim COX oleh ibuprofen mengakibatkan terhambatnya sistesis prostaglandin (PGE2). Prostaglandin memiliki peran penting dalam memproduksi rasa nyeri, inflamasi, dan demam (Bushra & Aslam, 2010). Adanya PGE2 juga dapat secara signifikan meningkatkan regulasi ekspresi MMP-9 (Yen et al., 2008).
2.4 Sediaan Penyembuh Luka
Penyembuhan luka yang efektif tergantung pada pengertian dari berbagai faktor seperti tipe luka yang akan diobati, proses penyembuhan luka, kondisi kesehatan pasian (misalnya pasien menderita diabetes), keadaan lingkungan dan
26
sosial, serta sifat fisika kimia dari pembalut luka yang tersedia. Secara umum, sifat fisika dari pembalut luka topikal adalah permeabilitas dari kelembaban, afinitas cairan, penyerapan air, sifat reologi (kekuatan peregangan, elastisitas, serta sifat kompresif dan bioadhesif (Boateng et al., 2008).
Sediaan penyembuh luka harus memiliki beberapa sifat. Sediaan penyembuh luka harus dapat melindungi luka dari infeksi bakteri, mengontrol kehilangan air dan mencegah dehidrasi, mengontrol permeabilitas oksigen dan karbondioksida, mengabsorbsi eksudat, dan meningkatkan penyembuhan luka. Sebagai tambahan, sediaan penyembuh luka harus mengandung bahan yang non-toksik, non-imunogenik, fleksibel, tahan lama, dan nyaman ketika digunakan (Kirker, Luo, Nielson, Shelby, & Prestwich, 2002).
Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat banyak macam pembalut luka yang memiliki target pada penyembuhan luka yang berbeda satu sama lain. Pembalut luka tersebut dapat diklasifikasikan sesuai fungsi, bahan penyusun sediaan, dan bentuk fisik dari sediaan. Kegunaan setiap jenis pembalut luka tergantung pada tipe luka, keadaan kesehatan pasien, dan tahap proses penyembuhan luka yang menjadi target (Kofuji et al., 2010).
2.5 Sediaan Hydrocolloid
Hydrocolloid matrix merupakan sediaan pengelola luka yang diperoleh dari bahan koloidal (agen pembentuk gel) yang dikombinasikan dengan bahan lain seperti elastomer dan adhesif. Sediaan ini sangat berguna secara klinis karena dapat melekat pada sisi yang lembab maupun kering. Hydrocolloid matrix dapat digunakan pada luka eksudat ringan hingga moderat, dan juga pada pengelolaan ulkus kaki. Sediaan ini impermeabel terhadap uap air, namun dalam menyerap eksudat luka terjadi perubahan fisik dengan pembentukan gel yang akan menutupi luka. Sediaan ini akan menjadi lebih permeabel terhadap air dan udara dalam wujud gel. Sediaan hydrocolloid matrix juga tidak menyebabkan rasa sakit saat dilepaskan dari tempat luka (Boateng et al., 2008).
Material hydrocolloid pada sediaan didesain bersifat oklusif, dapat menjebak eksudat dan juga dapat menghidrasi luka (Hilton et al., 2004). Ketika
27
sediaan hydrocolloid diaplikasikan pada luka ulkus, terjadi interaksi antara substanti hidrokoloid dan eksudat luka, yang membentuk massa gel berwarna kuning. Massa tersebut yang akan berkontribusi pada pembentukan lingkungan yang lembab, memfasilitasi debridemen autolitik, pembentukan jaringan granulasi, dan epitelisasi (Shai & Maibach, 2005).
Kelebihan dari sediaan hydrocolloid matrix adalah kemampuan pelekatan (adhesivitas) sediaan pada luka. Selain itu, interaksinya dengan cairan eksudat luka dapat membentuk gel protektif. Sediaan ini dapat mengisolasi luka,
occlusive, meningkatkan angiogenesis, mendukung debridemen autolitik, melindungi dari infeksi sekunder, dan dapat diganti hingga 7 hari sekali, tegantung dari jumLah eksudat yang sudah diserap. Sediaan hydrocolloid matrix
ini dapat digunakan pada luka yang lembab dan dapat digunakan pada ulkus (Campton-Johnston & Wilson, 2001).
2.6 Hydroxypropyl Methylcellulose
Dalam preparasi sediaan untuk kulit, pembawa adalah hal yang paling berpengaruh. Terdapat banyak macam polimer sebagai pembawa pada kulit. Polimer dapat berfungsi sebagai matriks dalam patch dan sediaan pembalut luka, serta dapat berfungsi sebagai bahan perekat pada kulit (Valenta & Auner, 2004).
Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) atau hypromellose merupakan bagian dari O-methylated dan O-(2-hydroxypropylated) selulosa. HPMC tersedia dalam berbagai tingkat variasi kekentalan. HPMC dapat berfungsi sebagai bahan bioadhesif, agen controlled-release, agen film-forming, dan juga agen penstabil. HPMC merupakan polimer yang biasa digunakan dalam formulasi sediaan oral, optalmik, nasal, dan juga topikal. Sebagai agen film-forming, konsentrasi HPMC yang dibutuhkan adalah 2-20% b/b (Rowe et al., 2009).
28
Gambar 2. Struktur Molekul HPMC (Rowe et al., 2009)
Pemilihan membran polimer sangat penting dalam mendesai variasi dari permeasi membran (Gaikwad, 2013). HPMC teridentifikasi sebagai polimer paling populer sebagai matriks karena memiliki beberapa manfaat. Manfaat dari HPMC adalah dapat diterima secara global, memiliki stabilitas yang baik dan tidak memiliki muatan, mudah diproduksi, cocok digunakan bagi banyak jenis obat dengan profil pelepasan yang berbeda-beda, tidak berbau dan berasa, dan selalu tersedia (Tiwari & Rajabi-Siahboomi, 2008). HPMC dapat digunakan sebagai polimer yang mengontrol laju pelepasan obat dan juga sebagai agen penstabil (Amjad et al., 2011).
2.7 Landasan Teori
Luka kronis yang dialami penderita diabetes dapat mengarah kepada terjadinya ulkus terutama pada bagian kaki yang biasa disebut ulkus kaki diabetik. Kadar gula yang tinggi juga dapat meningkatkan ekspresi enzim MMP-9, di mana enzim tersebut adalah enzim yang dapat mendegradasi kolagen. Hal tersebut menyebabkan penyembuhan luka tidak terjadi karena ketiadaan kolagen yang disintesis. Ibuprofen merupakan obat golongan NSAIDs yang dapat menghambat sintesis prostaglandin. Penghambatan sintesis prostaglandin dapat menekan ekspresi dari MMP-9 yang berefek menurunnya sintesis kolagen sehingga proses penyembuhan luka pada penderita diabetes dapat berjalan lebih cepat.
Sediaan penyembuh luka harus dapat menangani luka secara baik dengan menjaga hidrasi dan kelembaban luka, serta mencegah terjadinya infeksi oleh bakteri. Jika terdapat eksudat pada luka, sediaan penyembuh luka juga harus dapat
29
mengabsorbsi eksudat tersebut. Patch adalah sediaan yang dapat membawa uap air yang lembab pada luka, namun tidak dapat ditembus oleh bakteri ataupun cairan dari luar. Hydrocolloid matrix merupakan sediaan penyembuh luka yang diperoleh dari bahan koloidal (agen pembentuk gel) dan dapat digunakan pada luka eksudat ringan hingga moderat, serta pada ulkus kaki. Sediaan ini dapat menyerap eksudat pada luka dengan membentuk gel protektif. Sediaan ini memiliki kemampuan pelekatan (adhesivitas) pada luka. Selain itu, penggunaan sediaan ini dapat menurunkan frekuensi pemberian hingga mencapai 7 hari.
Pembuatan sediaan hydrocolloid matrix membutuhkan polimer sebagai bahan utamanya. Polimer merupakan pembawa yang berfungsi sebagai matriks dan bahan perekat pada kulit. HPMC merupakan polimer yang berfungsi sebagai bahan bioadhesif, agen controlled-release, agen film-forming, dan juga agen penstabil. HPMC . HPMC dapat berfungsi sebagai polimer yang mengontrol laju pelepasan obat dan juga sebagai agen penstabil. Pembuatan hydrocolloid matrix
ibuprofen dengan polimer HPMC dapat memberikan pelepasan obat yang lebih terkontrol dengan durasi pemakaian yang lebih lama sebagai diabetic wound healing.
2.8 Hipotesis
a. Konsentrasi polimer HPMC tertentu menghasilkan hydrocolloid matrix diabetic wound healing dengan bahan aktif ibuprofen yang optimal.
b. Peningkatan konsentrasi HPMC berpengaruh terhadap sifat dan stabilitas fisika kimia hydrocolloid matrix diabetic wound healing ibuprofen.