Peran Sel Natural Killer Pada Endometriosis

Fungsi sel NK pada cairan peritoneum adalah untuk menghilangkan bakteri, virus dan sel-sel endometrium regurgitative dari peritoneum.³⁹ Makrofag, limfosit, dan sel NK semua bersifat imunokompeten, dan penurunan respon mereka terhadap sel epitel dan stroma endometrium dianggap penting secara patologis dalam endometriosis. Sel NK memiliki efek sitotoksik pada sel target, bahkan tanpa adanya antigen sensitisasi. Sel-sel NK berperan dalam pertahanan host terhadap infeksi dan memiliki

efek antitumor, dan sel NK mungkin memiliki efek pada kehamilan dan transplantasi jaringan.⁴⁰

Patogenesis dari endometriosis hingga saat ini masih belum jelas, namun hipotesis yang diyakini paling mendasari mekanisme terjadinya endometriosis adalah menstruasi retrograd. Menurut hipotesis ini jaringan-jaringan endometrial mencapai kavitas peritoneal dan membentuk lesi-lesi endometriotik. Karena menstruasi retrograd terjadi pada 76% hingga 90% wanita dengan paten duktus dan hanya 10% hingga 15% pada wanita yang berkembang menjadi endometriosis maka muncul sebuah pernyataan tersisa mengapa tidak semua wanita berkembang menjadi endometriosis dan hal ini diyakini akibat dari kemampuan jaringan endometrium yang mampu bertahan ditempat-tempat ekstopik karena pengaruh respon sistem imun pasien. Konsensus terbaru dikemukakan bahwa endometriosis merupakan suatu proses inflamasi kronis pada pelvis yang disertai peningkatan fungsi sel immunologi dalam cairan peritoneal yang tidak lazim, hal tersebut berhubungan erat dengan pertumbuhan dan perkembangan endometriosis.⁴¹ Gangguan respon imunologi pada penderita endometriosis dapat merupakan akibat dari penyakit itu atau dapat pula sebagai sebab.⁴² Pada cairan peritoneal endometriosis terdapat peningkatan jumlah makrofag yang teraktivasi. Peningkatan aktivitas makrofag tersebut ditandai dengan peningkatan sekresi makrofag yaitu sitokin dan growth factor. Sekresi growth factor oleh makrofag akan

menurunkan aktivitas sel natural killer, meningkatkan angiogenesis dan fibrosis, serta menginduksi sel endometrial untuk berproliferasi.^43-5

Banyak penelitian yang telah menyatakan bahwa imunitas terhadap jaringan endometrium dari menstruasi retrograde mungkin terlibat dalam patofisiologi endometriosis. Endometriosis mungkin merupakan akibat dari pembersihan yang tidak adekuat terhadap jaringan menstruasi retrograde oleh sel NK. Sel NK merupakan populasi sel yang relatif primitif yang merespon invasi antigen asing, terutama untuk jaringan abnormal.⁴⁶

Jeung et al. meneliti perubahan imunologi yang berhubungan dengan endometriosis telah menunjukkan pentingnya 2 sel imun utama dalam patogenesis penyakit: makrofag dan sel NK. Jumlah makrofag telah terbukti dapat meningkat dalam cairan peritoneal pasien dengan endometriosis; Namun, sel-sel ini gagal untuk bertindak sebagai pembersih jaringan endometrium ektopik. Sebaliknya, makrofag ini memfasilitasi proliferasi sel endometrium dengan mengeluarkan sejumlah sitokin, growth factor, dan prostaglandin. Sebaliknya, jumlah sel NK tampaknya menurun baik dalam darah dan cairan peritoneal pasien, bersama dengan penurunan keseluruhan aktivitas NK-sel.⁴⁷

Pada wanita dengan endometriosis, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa imun surveilans terganggu dan sistem kekebalan tubuh bawaan tampaknya tidak dapat secara memadai menanggapi keadaan endometriosis, intinya adalah sebuah penurunan sitotoksisitas NK sel dan keadaan aktivasi monosit dan makrofag peritoneal. Dengan demikian, kegagalan sel imun peritoneal untuk membersihkan jaringan

endometrium ektopik, merupakan sesuatu kesalahan yang mengakibatkan sel-sel endometrium yang ektopik dapat menempel dan tumbuh dengan baik, walaupun tidak pada tempat semestinya.⁴⁸

Konsep dasar terkait imunitas pasien endometriosis adalah peningkatan sistem imun sel yang menstimulasi respon imunitas seluler dan humoral pasien. Salah satu fokus utama terkait dengan imunitas seluler yang terlibat adalah sel-sel natural killer endometrial (sel eNK), makrofag, limfosit T dan sitokin-sitokin. Salah satu kelainan imunologis diidentifikasi pada pasien endometriosis minimal, ringan hingga berat, fungsi natural killer (NK) sel yang abnormal, mengurangi efek sitotoksik limfosit dan makrofag, ketidak seimbangan Th1 / Th2 respon dan tingginya kadar sitokin dalam cairan peritoneal.³⁰

Dipostulatkan bahwa penurunan sitotoksisitas sel NK endometrium terhadap jaringan endometrial mengizinkan terjadinya endometriosis dalam kavitas peritoneal.⁴¹ Salah satu hipotesis dari Sampson yakni gangguan aktivitas sel natural killer (NK) pada wanita dengan endometriosis merupakan faktor pencetus implantasi dan pertumbuhan berlebihan dari jaringan endometrial. Namun begitu, mekanisme yang bertanggung jawab atas penurunan aktivitas dari sel NK dan antigen-antigen yang dikenali oleh sel-sel NK pada kelompok wanita ini masih belum sepenuhnya jelas. Penurunan akitivitas sel NK pada aliran darah perifer dan cairan peritoneum wanita dengan endometriosis pertama kali dilaporkan oleh Oosterlynck dan kawan-kawan. Selanjutnya, beberapa peneliti menginvestigasi pola depresi dari fungsi sel-sel NK pada wanita

dengan endometriosis.⁴² Penurunan aktivitas sel NK ini memungkin implantasi jaringan endometrial terjadi diluar tempat yang semestinya. Mekanisme kejadian ini masih belum dipahami dengan jelas namun beberapa peneliti itu memfokuskan terhadap ekspresi HLA-G (Human Leukocyte Antigen adalah istilah yang dipakai untuk major histocompatibility complex (MHC) manusia), yakni sebuah ligand reseptor sel NK, yang mengalami perubahan pada endometrium selama siklus menstruasi. Ekspresi HLA-G pada endometrium wanita sehat hanya diamati selama fase menstruasi dan tidak pada fase proliferatif atau fase sekretorik dan hasilnya didapatkan bahwa ekspresi sel-sel HLA-G tidak terdeteksi pada cairan peritoneal wanita sehat selama fase menstruasi.^44,45

Menstruasi retrograde juga mengizinkan ekspresi HLA-G pada jaringan endometrial untuk memasuki kavitas peritoneal. Karena sel-sel NK peritoneal berperan penting pada sistem ini, maka gangguan toksisitas melalui HLA-G dapat mengizinkan sel-sel endometrial yang mengimplantasi ke cairan peritoneal dapat bertahan. Oleh karena itu disimpulkan bahwa pada wanita dengan endometriosis, terdapat ekspresi HLA-G pada cairan peritoneal kelompok wanita tersebut sehingga mengganggu kemampuan toksisitas fungsional dari sel natural killer (NK) akibatnya jaringan endometrium yang memasuki cairan peritoneal dapat bertahan dan mencetuskan terjadinya endometriosis.⁴⁸

Herington et al. secara khusus, menyatakan sel-sel NK dari wanita dengan endometriosis menampilkan peningkatan ekspresi killer inhibisi

reseptor, yang berinteraksi dengan HLA kelas I molekul pada sel target potensial untuk menekan aktivitas sel NK.⁴⁸

Selanjutnya, antigenisitas dari sel endometrium kehilangan tempat pada wanita dengan endometriosis telah terbukti berubah karena berlebihnya expresi dari HLA kelas I, yang bertindak untuk melindungi diri dari sitotoksisitas limfosit. Dengan demikian, penting interaksi pengenalan sel yang biasanya terjadi antara fragmen jaringan endometrium dan sistem kekebalan tubuh bawaan peritoneal mungkin sangat berbeda pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan wanita yang terhindar dari penyakit ini.⁴⁸

Namun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengungkapkan mekanisme bio molekuler yang bertanggung jawab untuk kerusakan pada sinyal pengenalan diri antara sel-sel imun tubuh dan puing-puing endometrium ektopik (sel target) terkait dengan endometriosis.⁴⁷

Bruner et al. defek pada beberapa jenis sel dalam sistem imun bawaan, termasuk natural killer (NK) sel, juga dapat mempengaruhi pembersihan jaringan endometrium di dalam rongga peritoneum dari endometriosis pasien. Meskipun ada laporan yang saling bertentangan pada apakah ada atau tidak jumlah sel NK peritoneal berubah pada wanita dengan endometriosis, kebanyakan studi menunjukkan bahwa sel-sel NK dari pasien ini menampilkan sitotoksisitas berkurang dihasilkan dari peningkatan ekspresi killer inhibisi reseptor (KIR) dan diubahnya antigenisitas karena berlebih HLA kelas I. Akhirnya, sitotoksisitas sel T berkurang pada wanita dengan endometriosis dan cairan peritoneal

perempuan dengan penyakit ini dapat berkontribusi untuk kelangsungan hidup sel endometrium ektopik dengan menginduksi apoptosis limfosit sitotoksik melalui jalur Fas-Fas L. Secara kolektif, makrofag, sel NK dan sitotoksik T-limfosit pada wanita dengan endometriosis dapat menyediakan lingkungan peritoneal lebih imunotoleran dari biasanya, sehingga malah memfasilitasinya daripada menghambatnya process penyakit.⁴⁹

Wu et al. menyatakan sel-sel NK dapat mengekspresikan inhibitor reseptor sel NK (KIR) dan dapat mengenali antigen major histocompatibility (MHC) kelas I pada target dan sinyal penghambatan sitotoksisitas. Mereka mungkin terlibat dalam target menggunakan berbagai reseptor, termasuk CD2, CD16, CD69, atau reseptor yang menyerupai lektin yang berhubungan dengan pasien yang menunjukkan hambatan pada sitotoksisitas NK. Selain itu, sel NK juga telah ditemukan mengekspresikan KIR tertentu pada individu yang tidak memiliki ligan kelas I yang relevan, menunjukkan bahwa reseptor ini mungkin mampu dikenal secara alogenik. Penelitian ini sebelumnya menunjukkan bahwa sitotoksisitas sel NK pada endometriosis bisa terpengaruh oleh salah satu sitokin atau sel. Hal ini juga memungkinkan bahwa jaringan endometriosis itu sendiri dapat mempengaruhi KIR sel NK dengan mekanisme yang tidak diketahui untuk mengganggu sitotoksisitas NK.⁴⁶

Inhibitori reseptor killer (KIR) baru-baru ini diidentifikasi pada sel NK. Reseptor ini menghambat sitotoksisitas sel NK terhadap sel target setelah pengengalan antigen MHC kelas 1. Dengan demikian, toksisitas NK

terhadap sel target diduga diregulasi oleh ekspresi KIR.³⁹ Wu et al. melaporkan peningkatan ekspresi KIR pada sel NK peritoneum wanita endometriosis, yang merupakan kemungkinan penyebab penurunan aktivitas NK peritoneum pada pasien ini.^{40, 46}

Reseptor sel NK diekspresikan sel-sel NK terutama terdiri dari reseptor seperti immunoglobulin (Kirs, termasuk KIR2DL1 dan KIR2DL2) dan reseptor seperti lektin. Setelah mengenali lokus HLA-G berbeda pada sel target, kedua KIRs menghambat sitotoksisitas sel NK.⁴⁰

Eidukaite et al. menyatakan salah satu kemungkinan mekanisme yang berpartisipasi dalam penghapusan sel-sel imun peritoneal adalah sistem ekspresi Fas / Fas ligand (FasL). Baru-baru ini beberapa bukti telah dipublikasikan pada peran apoptosis dalam patogenesis endometriosis. Hal ini diduga bahwa sel-sel endometrium ektopik yang mengekspresikan FasL dapat melindungi diri dari sel-sel imun aktif yang mengekspresikan antigen Fas. Mekanisme penghindaran serupa merupakan karakteristik sel-sel tumor dan jaringan trofoblas.³⁹

Sejak laporan pertama dari aktivitas sel natural killer (NK) yang menurun dalam darah perifer dan cairan peritoneal perempuan dengan endometriosis, banyak peneliti telah lebih lanjut menjelaskan depresi fungsional sel NK dalam gangguan ini. Kegiatan sel NK menurun pada wanita dengan endometriosis diperkirakan untuk meningkatkan implantasi endometrium, tetapi mekanisme yang menekan aktivitas sel NK pada endometriosis belum jelas. Eidukaite et al. melakukan penelitian untuk menentukan ekspresi aktivitas molekul awal CD69 dan Fas antigen CD95

pada permukaan sel NK CD56⁺ dalam cairan peritoneal pada kasus endometriosis awal hingga berat.³⁹

CD69 merupakan molekul pemicu fungsional pada sel NK yang diaktifkan, mampu mengarahkan fungsi Natural killer. Pengikatan Fas dan FasL dapat menyebabkan kematian sel-sel yang mengekspresikan Fas antigen. Fas antigen secara intensif diekspresikan oleh sel-T, sel-B, sel NK yang diaktifkan dan makrofag. Keseimbangan antara kematian sel dan proliferasi memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostasis jaringan normal.³⁹

Salah satu faktor penekan aktivitas NK merupakan soluble intracellular adhesion molecules (sICAM); isinya dalam cairan peritoneal meningkat pada kasus endometriosis. Sumber sICAM adalah sel-sel endometrium ektopik dan makrofag dalam peritoneal.³⁹

Maeda et al. menunjukkan peningkatan ekspresi Killer inhibitor reseptor pada permukaan sel NK di cairan peritoneal pada endometriosis. Pengikat reseptor ini adalah molekul MHC kelas I. Pengikatan molekul ini menengahi penekanan sel NK. Sangat menarik untuk dicatat bahwa sinyal negatif tidak menyebabkan anergi sel NK atau apoptosis tetapi hanya menghambat sinyal aktivasi.⁴⁰

Funamizu et al. menyatakan ekspresi antigen permukaan sel NK seperti CD16 dan NCRs (NKp46, NKp44 dan NKp30) pada sel pfNK, dan sitokin produksi oleh sel pfNK [tumor necrosis factor (TNF) -α, IFN-ɤ, IL-4, IL-10 , GM-CSF dan transforming growth factor (TGF)-b1] diukur dengan menggunakan flow cytometry multicolor, dengan hasil penelitian bahwa

persentase CD56^dim / NKp46⁺ sel dalam kelompok endometriosis parah secara signifikan lebih rendah dibandingkan kontrol. TNF-α dan produksi IFN-ɤ oleh sel pfNK dalam kelompok endometriosis parah secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.³¹

Ekspresi diferensial dari NKp46, TNF-α, dan IFN-ɤ pada sel pfNK pada wanita dengan endometriosis parah memungkinkan proliferasi dan angiogenesis sel endometriosis.³¹

Penelitian Funamizu et al. sebelumnya telah melaporkan tentang peran reseptor sitotoksisitas natural (NCRs: NKp46, NKp44, dan NKp30), yang telah dikenal sebagai salah satu reseptor yang mengaktifkan sel NK, pada wanita. Selain itu, sejumlah sitokin memainkan peran penting dalam pengembangan endometriosis. Beberapa penelitian melaporkan bahwa peningkatan dalam berbagai jenis sitokin inflamasi disebabkan peradangan kronis pada rongga perut wanita dengan endometriosis. Selain itu, telah dilaporkan bahwa sitokin dapat bertindak langsung pada endometrium ektopik dan merangsang implantasi dan proliferasi sel-sel endometriosis.³¹

Untuk mengungkapkan partisipasi NCRs, Funamizu et al. meneliti hubungan antara ekspresi NCRs dalam sel pfNK dengan endometriosis dengan tujuan untuk mengetahui perbedaan produksi sitokin oleh sel pfNK pada wanita dengan / tanpa endometriosis dan hubungan antara ekspresi NCRs dan produksi sitokin oleh sel pfNK.³¹

Funamizu et al. menyimpulkan penelitiannya bahwa ekspresi NKp46 pada sel pfNK lebih rendah, dan TNF-α dan produksi IFN-ɤ oleh sel pfNK

lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis parah. Ekspresi yang lebih rendah dari NKp46 pada sel pfNK kemungkinan akan terlibat dalam penurunan sitotoksisitas sel NK dan produksi lebih tinggi TNF-α dan IFN-ɤ oleh sel pfNK. Sebagai hasil dari kadar yang lebih tinggi TNF-α dan lingkungan IFN-ɤ dalam rongga perut, maka proliferasi dan angiogenesis sel endometriosis dapat terjadi.³¹

Ahn et al. melaporkan adanya imunosupresan di kedua media dikondisikan dari sel-sel stroma endometrium normal dan sel stroma endometriosis. Ini berarti bahwa kemampuan imunosupresif yang dimiliki endometrium normal terhadap aktivitas sitotoksik sel NK, memungkinkan untuk implantasi embrio. Pada wanita dengan endometriosis, efek imunosupresif pada sel NK ini lebih besar, dimana yang terdapat di lingkungan peritoneal memungkinkan fragmen endometrial ektopik berkembang menjadi lesi.⁵⁰

Penurunan tersebut dalam sitotoksisitas NK tampaknya bukan berasal dari penurunan kuantitas (jumlah) tetapi karena kelainan kualitas (fungsional), sebagaimana jumlah sel NK tampaknya tidak berbeda antara pasien dan kontrol.⁵⁰

Baru-baru ini, IL-6 dalam cairan peritoneal perempuan dengan endometriosis telah diidentifikasi sebagai imunosupresan yang memungkinkan bagi sitotoksisitas sel NK terhadap fragmen endometrium autolog. Hal tersebut di atas menunjukkan kemungkinan hubungan sel NK dengan disfungsi imun tubuh pada endometriosis.⁵⁰

Matsuoka et al. menyatakan penghambatan dan aktivasi ekspresi motif killer immunoglobulin-like receptor (KIR) oleh sel NK sendiri, yang mungkin secara patogenesis terlibat dalam endometriosis. Ekspresi ITIM-KIR oleh sel NK PB lebih besar secara signifikan daripada ekspresi ITAM-KIR pada wanita dengan dan tanpa endometriosis. Persentase CD56⁺ sel NK dalam PB dan PF tidak berbeda secara signifikan antara perempuan dengan dan tanpa endometriosis; Namun, persentase sel CD158a⁺ antara CD56⁺ sel NK dalam PB dan PF secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis daripada tanpa endometriosis. ITIM-KIR yang diekspresikan sel NK mungkin memberi toleransi terhadap implan endometriosis peritoneal.⁵¹

Sel NK dapat mengekspresikan killer immunoglobulin (Ig) -like reseptor (KIR), yang menekankan pentingnya MHC kelas 1 (HLA) pada sel target. Seperti peningkatan ekspresi KIR oleh sel NK dalam rongga peritoneum baru-baru ini telah diamati pada wanita dengan endometriosis, KIR dianggap memberi penurunan aktivitas sel NK, memungkinkan inisiasi dan progresi.⁵¹

KIR terdiri dari ekstraseluler seperti-Ig domain dan ada dua jenis immunoreceptor motif intraseluler berbasis tirosin (IT); motif inhibitor (ITIM) dan motif aktivasi (ITAM). Sitotoksisitas sel NK ke sel target melalui KIR dan MHC kelas 1 (HLA) diatur oleh keseimbangan ekspresi ITIM dan ITAM.⁵¹

Peningkatan KIR2DL1⁺ sel NK pada PB dapat bermigrasi ke dalam rongga peritoneum di mana mereka akan cenderung untuk mendorong

toleransi imun sel-sel endometriosis, mungkin mendukung inisiasi dan perkembangan endometriosis. Penyelidikan lebih lanjut dari ekspresi ITIM dan ITAM pada PF NK dapat berkontribusi untuk pemahaman yang lebih baik dari PF NK sitotoksisitas terhadap sel endometrium.⁵¹

Studi ini melaporkan bahwa peningkatan KIR2DL1, jenis modifikasi dari killer cell inhibitory receptor (Kirs), langsung menekan fungsi sel NK dan mengurangi aktivitas sel NK. Penelitian ini mengungkapkan penurunan aktivitas sel NK pada pasien dengan endometriosis, dengan tingkat disfungsi sel NK yang langsung berhubungan dengan stadium penyakit. Data ini konsisten dengan peran sel NK sebagaimana pembersih sel endometrium di luar rahim, dan sebagai pengatur perkembangan penyakit.⁴⁷

Pengamatan epidemiologi yang sering terjadi familial pada endometriosis menunjukkan bahwa faktor genetik mungkin terlibat pada patogenesis nya. Gen KIR, terletak pada kromosom 19, mengatur aktivitas sel NK. Analisis molekuler lebih lanjut ekspresi KIR yang terdiri dari ITIM dan ITAM dalam sel NK dapat mengarah pada pengembangan pengobatan baru untuk endometriosis.⁵¹

Peningkatan kadar IL-12p40 dalam cairan peritoneal pasien endometriosis telah terbukti menghambat aktivitas IL-12 di sel NK, yang mengarah ke penurunan yang signifikan dalam fungsi NK-sel.⁴⁷

Endometriosis juga akan muncul serupa dengan penyakit neoplastik dalam perilaku klinis dan fisiopatologikal. Lebih lanjut dilaporkan bahwa beberapa gen diekspresikan secara berbeda dalam endoemtrium eutopik

pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki penyakit ini. Ekspresi telomerase secara spesifik berkaitan dengan proliferasi sel dan telomer-telomer secara repetitif menunjukkan keberulangan ikatan DNA (5-TTAGGG03) yang sangat penting untuk mempertahankan integritas kromosomal dan stabilitas sel. Telomerase adalah sebuah komplek ribonukleoprotein dan memerankan sebuah pola penting dalam memelihara telomer dan imortilitas sel. Sel-sel endometrial ektopik resisten terhadap apoptosis ditemukan dalam endometrium ektopik wanita dengan endometriosis dan transfeksi beberapa sel-sel endometrial dengan vektor-vektor yang mengekspresikan telomerase adalah cukup untuk imortalisasi mereka. Akhir-akhir ini beberapa peneliti menghipotesiskan bahwa selama menstruasi retrograd endometrial dikeluarkan ke dalam kavitas pelvis dan mungkin meningkatkan kapasitas replikasi yang mendorong terjadinya implantasi ektopik. Karena itu endometriosis mungkin merupakan akibat yang berhubungan dengan sebuah ekspresi abnormal dari telomerase dan pemanjangan telomer atau stabilisasi dalam fase luteal endometrium. ^42-4

Aktivitis telomerase endometrial telah dilaporkan sangat tinggi selama fase proliferatif, tetapi ditekan selama fase sekretori pada siklus menstruasi; aktivitas telomerase juga telah ditemukan secara bermakna lebih tinggi pada penderita endometriosis ketika dibandingkan dengan endometrium normal. Oleh karena itu kenyataan bahwa hanya informasi yang tersedia pada telomerase pada endometriosis yang berasal dari satu sumber tunggal dan pada pandangan yang kontroversi terkait dengan

peningkatan jumlah sel NK endometrial secara berlebihan pada endometrium normal.⁵²

Pada siklus menstruasi normal dikeluarkan sejumlah limfosit granular besar (LGL) yang mengekspresikan penanda tipe sel-sel natural killer (NK) yakni penanda CD56, CD16, dan CD3 dengan kadar CD56 seyogyanya lebih rendah dibandingkan kadar CD16 dan CD3. Kadar limfosit granular besar ini bervariasi selama siklus menstruasi dimana kadarnya akan rendah pada fase proliferatif, fasa awal sekresi endometrium kemudian jumlahnya akan meningkat, dan secara drastis meningkat pada pertengahan fase luteal dan mencapai kadar tertinggi saat fase menstruasi.^52,53

Berkurangnya aktivitas sel NK pada wanita dengan endometriosis diduga merupakan faktor yang membantu implantasi endometrium pada jaringan peritoneal. Cairan peritoneum dan darah perifer wanita dengan endometriosis mengandung faktor-faktor terlarut dan sitokin-sitokin yang menghambat sel NK dan mempengaruhi fungsi-fungsinya. Penyebab lain yang mungkin dari berkurangnya aktivitas sel NK adalah ketidakseimbangan antara sel Th1 dan Th2. Sel Th1 adalah penghasil sitokin pro-inflamasi, terutama IL-2 dan IFN-ɤ, sedangkan sel Th2 menghasilkan sitokin anti-inflamasi terutama IL-4 dan IL-10. Sekresi IL-2 dan IFn-ɤ mempengaruhi aktifasi sel NK, makrofag, limfosit sitotoksik dan sekresi sitokin lain seperti TNF, VEGF dan enzim seperti matriks metalo proteinase. Disisi lain, respon dari Th2 diikuti dengan aktifasi limfosit B, sebuah proses yang melibatkan imunitas humoral dan produksi antibodi.

Ketidakseimbangan Th1 dan Th2 didefinisikan sebagai berlebihnya kadar sitokin proinflamasi dan defisiensi relatif sitokin anti inflamasi, yang dipercaya menjadi salah satu penyebab endometriosis. Sitokin yang berperan penting dalam fungsi sel NK adalah IL-2, dan konsentrasinya tidak berbeda secara signifikan pada cairan peritoneum dan serum wanita dengan endometriosis.^43-6

Pada penelitian sebelumnya, dinyatakan bahwa kadar IL-2 pada kelompok kasus (endometriosis) lebih rendah secara signifikan daripada kelompok kontrol (non endometriosis). Dari hasil penelitian tersebut dapat diambil kesimpulan bahwa penurun kadar IL-2 pada kasus endometriosis mempengaruhi penurunan aktifitas sel NK, sehingga keadaan ini mengizinkan sel endometrium ektopik untuk tumbuh dan berkembang menjadi endometriosis.

Oosterlynck et al. menunjukkan berkurangnya aktivitas sel NK pada darah perifer wanita dengan endometriosis dapat dikoreksi dengan stimulasi menggunakan recombinan IL-2. Pada demonstrasi sitotoksisitas yang dimediasi terhadap 4 sel target tumor yang berbeda, tidak ditemukan adanya perbedaan pada sitotoksisitas terhadap sel target tumor tersebut antara wanita normal dan wanita dengan endometriosis yang diberikan rekombinan IL2. Hal ini menunjukkan tidak ada defek intrinsik pada ekspresi reseptor IL-2 di sel NK wanita-wanita tersebut. Terlebih lagi, peningkatan sitokin Th2 di cairan peritoneum wanita dengan endometriosis, seperti IL-4, IL-6, IL-10 dan IL-13, dapat menghambat sekresi IL-2 oleh limfosit Th1. Pada hewan percobaan dengan

endometriosis yang diberikan rekombinan IL-2, terdapat penurunan