BAB II. TINJAUAN PUSTAKA15
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Konsep Osteoartritis
2.1.3. Petanda biokimia kerusakan rawan sendi pada osteoartritis
OA dihubungkan dengan hilangnya keseimbangan normal antara sintesa dan degradasi makromolekul yang diperlukan untuk membentuk kartilago sendi beserta biomekanis dan fungsionalnya. Kerusakan rawan sendi pada OA menyebabkan degradasi molekul matriks menjadi fragmen-fragmen yang kemudian lepas ke cairan sendi, darah dan urin, sehingga dapat dideteksi (Ross, 2006).
Gambar 2.1. Komponen utama matriks kartilago dan proses pergantian sel.Sintesis dan degradasi petanda biokimia kolagen dan aggrecan yang dilepaskan ke dalam cairan tubuh sehingga dapat terdeteksi (dikutip dari Garnero P, 2007)
Petanda biokimia yang sering dihubungkan dengan progresifitas radiografik OA antara lain COMP serum, asam hialuronat serum, YKL-40 serum dan CTX-II urin (Ross, 2006).
Asam hialuronat (HA) disintesis oleh banyak sel-sel skeletal, sel sinovial pada permukaan sendi serta merupakan komponen penting pada matriks ekstraselular. Asam hialuronat serum berguna sebagai pelumas untuk mengurangi adhesi dan memberi pergerakan tanpa gesekan dari sendi. Pada sinovitis, sintesis asam hialuronat serum terstimulasi oleh sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan TGF-β. Oleh karena itu peningkatan asam hialuronat pada pasien arthritis adalah indikasi sinovitis pada orang dengan fungsi hati yang baik, karena asam hialuronat serum dibersihkan dari sirkulasi oleh hati. Studi mendapatkan bahwa asam hialuronat serum mempunyai nilai prediksi untuk penyempitan celah sendi pada radiologi (Sharif et al, 2006, Sharif et al, 2007).
Penelitian oleh Pavelka dkk mendapatkan adanya korelasi pasien-pasien dengan osteoartritis yang mempunyai kadar asam hialuronat serum yang tinggi dengan gambaran radiologis yang progresif ( r=0,30, p<0,005) (Pavelka et al, 2007). Asam hialuronat serum juga dapat memprediksi kerusakan global pada pasien dengan osteoartritis yang bukan hanya kehilangan tulang rawan (Bruyere et al, 2006).
Asam hialuronat serum merupakan petanda biokimia yang unik. Kadarnya tujuh kali lebih tinggi dibandingkan dengan normal pada pasien Artritis Reumatoid dan dua kali lebih tinggi pada pada pasien osteoartritis (Goldberg et al, 1991). Asam hialuronat serum mencerminkan keterlibatan sinovial dan inflamasi yang terjadi pada sendi. Dari penelitian yang dilakukan oleh Elliott dkk, menunjukkan bahwa asam hialuronat serum sudah dapat dipakai sebagai petanda biokimia untuk osteoartritis. Asam hialuronat serum berkorelasi dengan gambaran radiologis pada pasien osteoartritis (p < 0,0001), lebih tinggi pada ras Kaukasian (p < 0,0094) dan pria (p < 0,0038) (Elliot et al, 2005).
Gambar 2.2. Illustrasi skematik molekul matriks ekstraseluler kartilago. Dua kompartemen, territorial (dekat dengan sel) dan intraterritorial (jauh dari sel) dengan komposisi berbeda yaitu CS, Chondoitin Sulfate ; HA, Asam hialuronat ; KS Keratan Sulfate. ( dikutip dari
Bronner F 2007)
Perkembangan pemeriksaan spesifik terhadap pemecahan kolagen tipe II hadir sebagai suatu terobosan dalam bidang petanda biokimia untuk osteoartritis bahwa degradasi jaringan ikat kolagen telah dihubungkan dengan degradasi tulang rawan yang irreversibel. Antibodi yang mengenali fragmen kolagen tipe II yang berbeda telah dikembangkan. Salah satu dari proses primer penyakit osteoartritis adalah degradasi kolagen tipe II yang sangat spesifik serta dijumpai secara belebihan pada jaringan tulang rawan. Selain itu kolagen tipe II terlihat pada nucleus pulposus dan annulus fibrosus pada diskus spinalis. Pengukuran degradasi fragmen kolagen tipe II dapat menjadi marker yang spesifik terhadap adanya degradasi tulang rawan yang terjadi baik pada sinovial persendian maupun pada diskus spinalis dan lebih sensitif dibandingkan dengan gambaran radiologik.(Bronner F et al, 2007)
Gambar 2.3. Fragmen kolagen tipe II (CTX-II) urin sebagai petanda biokimia spesifik degradasi kartilago (dikutip dari Garnero ,2007)
Petanda biokimia CTX-II pertama kali ditemukan oleh Eyre. Studi yang dilakukan oleh De Ceuninck dkk menunjukkan bahwa CTX-II berespon terhadap inhibisi kolagenase. Sebagai tambahan Jung dkk menunjukkan peningkatan CTX-II pada pasien OA dibanding kontrol. Pada studi ini, pasien OA memiliki kadar CTX-II yang lebih tinggi hingga tiga kali lipat (572 ng/mmol), dibanding kontrol (190 ng/mmol, p<0,001) yang membuktikan kegunaan CTX-II sebagai suatu petanda biokimia diagnostik untuk OA (Poole, 2003). CTX-II menunjukkan adanya hubungan dengan tingkat destruksi sendi. Reijman dkk menunjukkan peningkatan kadar CTX-II berhubungan dengan risiko progresifitas penyakit berdasarkan studi kohort terhadap 237 lutut dan 123 panggul dengan OA selama lebih dari 6 tahun (Reijman et al, 2004). Pada penelitian Bruyere dkk, peningkatan CTX-II setelah 3 bulan secara signifikan memprediksi kehilangan ketebalan dari tulang rawan medial tibia (p=0,03) dan lateral tibia (p=0,001). Hal ini menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara CTX-II dengan kehilangan dari ketebalan rawan sendi (Bruyere et al, 2006).
CTX-II secara langsung berhubungan dengan progresifitas pada OA lutut dan panggul (Reijman et al, 2004).
Pada penelitian yang dilakukan oleh Young Min dkk, menunjukkan bahwa Matrix Metalloproteinase-3 (MMP-3) dan CTX-II merupakan prediktor yang paling baik untuk menilai progresifitas penyakit artritis. Petanda biokimia tersebut lebih baik dibandingkan dengan marker tradisional termasuk radiologis (Young-Min et al, 2007).
2.2. Diacerein
Diacerein ((4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid) adalah bentuk asetilasi dari rhein dan merupakan obat oral yang telah dikembangkan untuk pengobatan osteoartritis. Diacerein bekerja dengan menginhibisi IL-1 (Pelletier et al, 2000, bone). Rhein merupakan produk pemecahan diacerein yang aktif adalah anthraquinon yang dijumpai pada tanaman cassia. Diacerein berperan sebagai antiinflamasi, analgetik dan laxative lemah (Bronner F et al 2007).
Gambar 2.4. Rumus bangun diacerein (dikutip dari Charbit et al, 2000)
Diacerein menginhibisi IL-1 yang diproduksi oleh kondrosit manusia dan berperan dalam menurunkan mediator inflamasi termasuk MMPs dan protease lain. Diacerein juga menstimulasi metabolism kondrosit untuk meningkatkan produksi proteoglikan dan kolagen. Diacerein menginhibisi produksi IL-1 dengan lipopolisakarida (LPS) yang menstimulasi makrofag dan sel synovial dan mengurangi kerusakan kartilago pada beberapa percobaan dengan hewan.
Diacerein menurunkan mediator-mediator yang berperan dalam eksaserbasi inflamasi menyebabkan penurunan inflamasi pada pasien osteoartritis. Studi menunjukkan diacerein tidak mempunyai efek negatif terhadap mukosa lambung bahkan mempunyai efek protektif terhadap lambung. Diacerein dapat digunakan bersama dengan OAINS (Legendre et al, 2003). Diacerein juga mempunyai efek anabolik yang menstimulasi produksi dari TGF-β yang merupakan stimulator poten dari proliferasi kondrosit yang meningkatkan kolagen serta sintesis proteoglikan (Arthrodar Monograph 2006). Diacerein mempunyai efektifitas sama dengan
diclofenac serta piroxicam dalam mengurangi nyeri dan profil keamanan yang lebih baik dibandingkan diclofenac serta piroxicam (Nguyen et al, 2001, Rintelen et al, 2006).