TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Pneumonia
2.10 Resistensi Antibiotik
Resistensi merupakan kemampuan bakteri untuk menetralisir dan melemahkan daya kerja antibiotik. Hal ini dapat terjadi dengan beberapa cara, yaitu:
a. merusak antibiotik dengan enzim yang diproduksi.
b. mengubah reseptor titik tangkap antibiotik.
c. mengubah fisiko-kimiawi target sasaran antibiotik pada sel bakteri.
d. antibiotik tidak dapat menembus dinding sel, akibat perubahan sifat dinding sel bakteri.
e. antibiotik masuk ke dalam sel bakteri, namun segera dikeluarkan dari dalam sel melalui mekanisme transport aktif sel (Permenkes RI, 2011).
Secara umum resistensi terhadap golongan β-laktam terjadi karena perubahan atau mutasi gen penyandi protein Penicillin Binding Protein (PBP).
Ikatan obat golongan beta-laktam pada PBP akan menghambat sintesis dinding sel
Universitas Sumatera Utara
23
bakteri sehingga sel mengalami lisis. Menurut Katzung dan Travor’s, tahun 2015, resistensi antibiotik β-laktam yaitu dengan cara destruksi atau penghancuran antibotik oleh enzim β-lactamase, antibiotik gagal menembus membrane luar.
Porin yang bersifat hidrophil akan menembus β-laktam secara permiabel.
Peptidoglikan merupakan cross linked transpedtidase terdapat di dalam cytoplasma dan terjadi asosiasi dengan PBPs. Sehingga menghambat tranpeptidase dalam mensintesis dinding sel dan terjadinya kerusakan pada dinding sel. Enzim β-laktamase akan menginaktifkan antibiotik β-laktam di periplasmik atau permukaan luar membran sitoplasma. Dapat dilihat pada Gambar 2.2 (Katzung and Travor’s, 2015).
Gambar 2.2 Mekanisme resistensi β-Lactamase ( Katzung dan Travor’s, 2015).
Pada tahun 2009 Indonesia menduduki urutan ke 8 dari 27 negara dengan persentase tingkat resistensi antibiotik yang tinggi. Pengunaan antibiotik yang tidak sesuai diagnosis dan lamanya pemberian antibiotik tanpa pertimbangan klinis. Hal ini merupakan faktor penyebab tingginya persentase resistensi di
Universitas Sumatera Utara
24
Indonesia. Pencegahan peningkatan resistensi antibotik dapat diatasi melalui penggunaan antibiotik secara bijak dan untuk penyebaran bakteri resisten melalui plasmid dapat diatasi dengan meningkatkan kepatuhan pengunaan antibiotik yang berpedoman pada pola pengunaan antibiotik yang rasional (Permenkes RI, 2011).
2.11 Klasifikasi ESBL .
Extended-spectrum beta laktamase (ESBL) adalah kelompok enzim beta-laktamase yang terdapat di dalam plasmid bakteri yang mampu menghidrolisis antibiotik golongan penicillin, sefalosporin generasi ketiga yaitu sefotaxim, seftriaxon dan seftazidim dan golongan monobaktam seperti aztreonam sehingga menyebabkan resistensi antibiotik terhadap bakteri penghasil ESBL. Enzim yang merusak antibiotik khususnya terhadap golongan β-laktam, pada tahun 1945 enzim penisilinase ditemukan pada kuman Staphylococcus aureus dari pasien yang mendapat terapi penisilin. Masalah serupa juga ditemukan pada pasien terinfeksi Escherichia coli yang mendapat terapi ampisilin. Enzim penghasil ESBL yaitu TEM, SHV, CTX-M, dan OXA. Bakteri penghasil ESBL dapat dihambat oleh β-lactamase inhibitor yaitu asam klavulanat (Branger et al., 2018).
Antibiotika golongan sefalosporin generasi III secara luas digunakan untuk pengobatan infeksi di rumah sakit yang di sebabkan bakteri penghasil ESBL.
Selain resisten terhadap antibiotika golongan sefalosporin, bakteri penghasil ESBL juga sering menunjukkan resistensi pada penggunaan fluoroquinolone misalnya ciprofloxacin umumnya disebabkan oleh mutasi kromosom pada gen gyrA dan parC dan adanya gen plasmid seperti qnr, oqxA, dan oqxB.
Selain penggunaan antibiotika secara berlebihan, pasien dengan penyakit berat, Length of Stay (LOS) yang lama dan dirawat dengan alat-alat medis yang
Universitas Sumatera Utara
25
sifatnya invasif (kateter urin, kateter vena dan endotracheal tube) untuk waktu yang lama juga merupakan faktor risiko tinggi terinfeksi bakteri penghasil ESBL (Sah Kumar and Helmalatha, 2015).
Pada tahun 2015 di Rumah Sakit Umum Sanglah Denpasar Bali, ESBL yang paling tinggi dihasilkan oleh Enterobacteriaceae adalah Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae. Gen pengkode ESBL pada bakteri paling banyak terdapat di plasmid seperti TEM dan SVH, VEB, dan PER (Sah Kumar and Helmalatha 2015).
2.11.1 TEM
ESBL tipe TEM pertama kali ditemukan pada tahun 1966 dari Echerochia coli yang diisolasi dari seorang pasien bernama Temoneira di Yunani blaTEM β-laktamase adalah enzim yang bertanggung jawab atas resistensi terhadap ampisilin, penisilin dan sefalosporin generasi pertama dan dapat diinhibisi oleh asam klavulanat. ESBL menyebabkan sekitar 90%
resistensi Escherochia coli terhadap ampisilin dan juga resistensi Haemophilus influenza dan Neisseria gonorrhoeae terhadap penisilin. Mutasi spesifik yang terjadi pada blaTEM-1 yang dimediasi melalui proses seleksi antibiotik menyebabkan kemampuan enzim menghidrolisis sefalosporin berspektrum luas dan azteronam (Rupp et al., 2003). ESBL tipe TEM paling banyak ditemukan pada Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae (Bradford, 2001).
2.11.2 Tipe SHV (Sulfhydryl Variable)
ESBL tipe SHV lebih banyak ditemukan dibandingkan dengan tipe ESBL lainnya. SHV berasal dari kata sulfhidril variable. SHV tipe-1 beta-laktamase ditemukan pertama kali pada Klebsiella pneumoniae merupakan enzim yang dikode pada plasmid dapat menyebabkan resistensi terhadap penicillin dan
Universitas Sumatera Utara
26
sefalosporin generasi pertama. Mutasi blaSHV-1 meningkat sehingga dapat menghidrolisis sefalosporin berspektrum luas dan juga monobaktam. ESBL tipe SHV paling banyak ditemukan pada Klebsiella pneumoniae meskipun juga ditemukan pada Citrobacter diversus, Escherichia coli dan Pseudomonas aeruginosa. Saat ini telah ditemukan 36 ESBL tipe SHV (Rupp et al., 2003).
2.11.3 CTX-M β - Laktamase
Belakangan ini ESBL jenis CTX-M telah menggantikan jenis TEM dan SHV secara klinis dominan, tumbuh pada isolate Enterobacteriaceae. Hal ini diperkuat oleh penelitian di Lebanon pada tahun 2014 yaitu dari 68 isolat ESBL K. pneumonia ditemukan sebanyak 86,7% mengandung blaCTX-M. Penelitian di United States pada tahun 1990 menunjukkan tingginya prevalensi blaCTX-M masih langka namun terjadi peningkatan pada tahun 2000 sebesar 25% dan pada tahun 2005 menjadi 90%. Penelitian di New York juga menunjukkan bahwa prevalensi blaCTX-M K. pneumoniae terjadi peningkatan yang signifikan pada tahun 2005 hingga 2009 sebesar 1,7% dan pada tahun 2010 hingga 2012 meningkat menjadi 26,4% (Devinna dkk., 2017).
Plasmid konjugasi dianggap salah satu faktor utama penyebab suksesnya penyebaran ESBL jenis CTX-M pada K. pneumonia. Gen blaCTX-M sering dikaitkan dengan specific insertion sequence (ISs) (misalnya ISEcp1). Pada studi sebelumnya ditemukan blaCTX-M diduga bahwa blaCTX-M diperoleh dari kromosom Kluyvera spp. melalui ISEcp1. Elemen mobile lainnya juga terlibat dalam perpindahan dari ISEcp1 blaCTX-M dari antara plasmid ke dalam kromosom anggota Enterobacteriaceae lainnya (Devinna dkk., 2017).
Universitas Sumatera Utara
27
Analisis filogenetik menyatakan bahwa CTX-M tidak berasal dari plasmid sebelumnya yang dimediasi oleh enzim tetapi melalui gen β-lactam pada kromosom Kluyvera spp. Gen blaCTX-M yang memengaruhi resistensi terhadap golongan cefalosporin seperti sefotaksim, seftriaxon, seftasidim dan golongan yang lebih tinggi lagi seperti sefefim. Meskipun demikian, dari sudut pandang evolusi, CTX-M sebagai ESBL lain mengalami penyimpangan mutasi sebagai akibat dari tekanan selektif antibiotik terhadap Kluyvera spp (Girmenia et al., 2016).
Penamaan CTX-M β-laktamase didasarkan karena efisiensinya dalam menghidrolisis sefotaksim dibandingkan dengan seftasidim dan seftriaxon. Enzim ini pertama kali diisolasi pada tahun 1989 dari strain E. coli. Kemudian dinamakan dengan CTX-M. Gen CTX-M ini terdapat di plasmid. Sekitar 90 enzim dari jenis ini telah diketahui (Devinna dkk., 2017).
2.11.4 OXA Beta Laktamase
OXA merupakan golongan ESBL yang masuk dalam kelas D carbapenemase, dimana memiliki kemampuan menghidrolisis oxacillin. Sebagian besar enzim ini resiten terhadap ampisilin, klosacillin, dan sefalotin dengan aktivitas hidrolitik tinggi terhadap oksasilin dan cloxasilin, tetapi dihambat oleh asam klavulanat. Resitensi terhadap karbapenem telah meningkat secara global dalam dekade terakhir ini sebagian di sebabkan oleh penyebaran β-lactamase tipe OXA. Penelitian di Iran sebanyak 62% isolat yang resisten terhadap golongan karbapenem seluruhnya memiliki gen OXA (Handal et al., 2017).
Universitas Sumatera Utara
28