41. Sanitasi dan higiene tingkat tinggi hendaklah dipraktikkan pada tiap aspek pembuatan produk darah. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan dan fasilitas, peralatan dan perkakas, kegiatan produksi dan wadah serta segala hal yang mungkin menjadi sumber pencemaran terhadap produk. Sumber yang berpotensi menyebabkan pencemaran hendaklah dieliminasi dengan menerapkan program santasi dan higiene yang luas dan lengkap serta terpadu.
Higiene Perorangan
42. Kontak langsung antara tangan operator dan produk darah hendaklah dihindarkan.
43. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 5 Sanitasi dan Higiene dan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril.
Sanitasi Bangunan dan Fasilitas
44. Limbah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Limbah hendaklah dikumpulkan dalam wadah penampung yang sesuai untuk disingkirkan ke lokasi pengumpulan di luar bangunan dan dimusnahkan dengan metode yang aman dan saniter secara teratur dalam interval waktu pendek.
45. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 5 Sanitasi dan Higiene dan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril.
Pembersihan dan Sanitasi Peralatan
46. Metode pembersihan dengan vakum dan basah lebih diutamakan. Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan cermat dan sedapat mungkin dihindarkan, karena metode ini meningkatkan risiko pencemaran produk.
a) Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindahkan dan penyimpanan bahan pembersih hendaklah dilakukan di ruangan yang terpisah dari area pengolahan.
b) Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan dan wadah yang digunakan dalam pembuatan produk darah hendaklah dibuat dan dipatuhi. Prosedur ini hendaklah didesain sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran peralatan disebabkan bahan pembersih atau bahan sanitasi, dan minimal mencakup penanggung jawab untuk pembersihan, jadwal pembersihan, metode, alat dan bahan yang digunakan untuk kegiatan pembersihan, serta metode masing-masing
untuk pembongkaran dan pemasangan kembali peralatan demi memastikan pembersihan yang benar dan, apabila perlu, metode sterilisasi, penyingkiran identifikasi bets terdahulu serta pemberian perlindungan peralatan yang telah dibersihkan terhadap pencemaran sebelum digunakan.
c) Catatan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan pemeriksaan sebelum digunakan hendaklah disimpan.
Validasi Prosedur Pembersihan dan Sanitasi
47. Dalam segala hal, prosedur pembersihan dan prosedur sanitasi hendaklah divalidasi dan dinilai secara berkala untuk memastikan bahwa efektifitas kegiatan memenuhi persyaratan.
48. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 5 Sanitasi dan Higiene dan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril .
PRODUKSI
Penyediaan Komponen
49. Bahan sumber atau bahan awal untuk penyediaan komponen darah adalah donasi darah yang diambil dari donor yang sesuai. Mutu komponen ini dipastikan dengan pengendalian seluruh tahap produksi, termasuk identifikasi, pelabelan, kondisi penyimpanan, pengemasan dan pengirimannya.
50. Prosedur hendaklah merinci spesifikasi bahan yang akan memengaruhi mutu produk akhir. Terutama hendaklah tersedia spesifikasi untuk masing-masing darah, komponen darah (produk antara dan produk akhir), bahan awal, larutan tambahan, bahan pengemas primer (kantong) dan peralatan.
Pengolahan
51. Seluruh persyaratan yang relevan dalam Pedoman ini berlaku.
Pelabelan
52. Darah yang dikumpulkan, produk antara dan komponen darah akhir hendaklah diberi label yang mencantumkan informasi mengenai identitas dan status pelulusan. Baik tipe label yang harus digunakan maupun metodologi pemberian label hendaklah diuraikan dalam prosedur tertulis.
53. Label pada produk darah yang telah diluluskan untuk dipasokkan hendaklah meliputi informasi berikut:
a) nama produk dan, di mana berlaku, kode produk;
b) nomor lot atau bets;
c) tanggal daluwarsa dan, di mana berlaku, tanggal pembuatan;
d) label peringatan, bahwa produk dapat menyebarkan agens infeksi (kecuali bagi plasma untuk fraksinasi lanjut). Apabila produk dilengkapi brosur informasi, peringatan ini dapat dicakup dalam informasi produk;
dan
e) untuk produk darah otolog, label hendaklah juga mencantumkan nama dan identifikasi unik bagi pasien serta pernyataan “Donasi Otolog”.
Pelulusan Produk
54. Seluruh persyaratan yang relevan berlaku.
55. Apabila terjadi produk akhir tidak dapat diluluskan, pemeriksaan hendaklah dilakukan untuk memastikan bahwa komponen lain yang berasal dari donasi yang sama dan komponen yang disiapkan dari donasi sebelumnya yang diberi donor itu telah diidentifikasi. Bila hal ini terjadi, hendaklah segera dilakukan pembaharuan catatan donor untuk memastikan bahwa donor tersebut tidak dapat memberi donasi lebih lanjut.
Penyimpanan dan Pengiriman
56. Bahan hendaklah disimpan sesuai instruksi pembuat.
57. Pengangkutan bahan antara tempat yang berlainan hendaklah dengan cara yang memastikan penjagaan keutuhan dan status bahan.
58. Suhu penyimpanan yang ditentukan untuk darah, plasma dan produk antara, bila disimpan dan selama pengangkutan dari unit/lembaga pengumpul darah ke lokasi pembuatan, atau antar tempat pembuatan yang berbeda hendaklah diperiksa dan divalidasi. Hal ini juga berlaku untuk pengiriman produk.
59. Prosedur tertulis hendaklah tersedia untuk memastikan pengendalian atas penyimpanan produk selama masa edar/simpan, termasuk transport yang mungkin diperlukan.
60. Kegiatan penyimpanan dan pengiriman hendaklah dilakukan dengan cara yang aman dan terkendali untuk memastikan mutu produk sepanjang waktu penyimpanan dan menghindarkan terjadi kecampurbauran produk darah.
61. Prosedur hendaklah merinci cara penerimaan, penanganan dan penyimpanan bahan dan komponen darah.
62. Hendaklah tersedia suatu sistem untuk menjaga dan mengendalikan penyimpanan komponen darah selama masa edar/simpan, termasuk segala pengangkutan bila diperlukan.
63. Darah otolog dan komponen darah hendaklah disimpan terpisah.
64. Sebelum dikirim hendaklah produk diperiksa secara visual.
65. Pengiriman produk hendaklah dilakukan oleh personil yang diberi wewenang.
Hendaklah dibuat catatan tentang identifikasi personil yang mengirim dan personil yang menerima komponen.
66. Hendaklah tersedia prosedur untuk memastikan bahwa pada saat pengiriman semua produk yang dikeluarkan telah diluluskan secara formal.
67. Kemasan hendaklah memiliki konstruksi yang cukup kuat agar dapat memberi perlindungan terhadap kerusakan dan dapat mempertahankan kondisi penyimpanan yang dapat diterima bagi produk selama pengangkutan.
68. Produk yang telah terkirim hendaklah tidak dikembalikan dengan pengiriman berikut, kecuali langkah sebagai berikut telah dilakukan:
a) prosedur untuk pengembalian diatur dalam kontrak; dan
b) tiap produk yang dikembalikan disertai pernyataan yang ditandatangani dan diberi tanggal bahwa kondisi penyimpanan yang disetujui telah dipenuhi.
69. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 6 Produksi.
PENGAWASAN MUTU
Pengawasan Mutu Darah dan Plasma
70. Darah atau plasma yang digunakan sebagai bahan awal untuk membuat produk darah hendaklah diambil oleh unit/lembaga pengambilan darah dan diuji di laboratorium yang disetujui oleh Badan POM.
71. Prosedur untuk menentukan kesesuaian orang untuk mendonasi darah dan plasma, yang akan digunakan sebagai sumber untuk membuat produk darah, serta hasil pengujian donasi hendaklah didokumentasikan oleh unit/lembaga pengambilan darah dan hendaklah tersedia bagi industri produk darah.
72. Pemantauan mutu produk darah hendaklah dilakukan sedemikian rupa sehingga segala penyimpangan dari spesifikasi mutu dapat dideteksi.
73. Hendaklah tersedia metode untuk membedakan secara jelas produk atau produk antara yang sudah melalui proses penghilangan atau inaktivasi virus dari yang belum diproses.
74. Metode validasi yang digunakan untuk menghilangkan atau menginaktivasi virus hendaklah tidak dilaksanakan dalam fasilitas produksi, agar tidak menimbulkan risiko pencemaran oleh virus yang digunakan untuk kegiatan validasi pada pembuatan rutin.
75. Produk darah yang dikembalikan karena tidak digunakan hendaklah tidak digunakan kembali; (lihat juga Bab 6 Produksi, Butir 6.171).
76. Sebelum donasi darah dan plasma atau produk yang berasal dari keduanya diluluskan untuk penyerahan dan/atau untuk fraksinasi, bahan ini hendaklah diuji dengan menggunakan metode yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitasnya terhadap penanda dari agens penyebar penyakit spesifik berikut:
Ø HBsAg;
Ø Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV 2; dan
Ø Antibodi terhadap HCV.
Bila hasil reaktif-berulang (repeat-reactive) ditemukan dalam pengujian ini, donasi tidak dapat diterima.
(Pengujian tambahan boleh menjadi bagian persyaratan nasional).
77. Suhu penyimpanan yang ditentukan bagi darah, plasma dan produk antara, apabila disimpan dan selama transportasi dari unit/lembaga pengambil darah/plasma ke fasilitas pembuatan atau antar lokasi pembuatan yang berbeda, hendaklah diperiksa dan divalidasi. Hal ini berlaku juga pada pengiriman produk.
78. Kumpulan plasma homogen pertama (misalnya setelah pemisahan cryoprecipitate) hendaklah diuji dengan menggunakan metode pengujian yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitasnya, dan ditemukan non-reaktif terhadap penanda agens penyebar penyakit spesifik berikut:
Ø HBsAg;
Ø Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV 2;dan
Ø Antibodi terhadap HCV.
Kumpulan darah/plasma yang ditegaskan positif harus ditolak.
79. Hanya bets yang berasal dari kumpulan plasma, yang diuji dan ditemukan non-reaktif terhadap Hepatitis C Virus Ribonucleic acid (HCV RNA) dengan nucleic acid amplification technology (NAT) yang menggunakan metode pengujian yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitas, dapat diluluskan.
80. Persyaratan pengujian virus atau agens infeksi lain hendaklah mempertimbangkan perkembangan pengetahuan yang muncul seperti agens infeksi dan ketersediaan metode pengujian yang sesuai.
81. Label pada masing-masing unit plasma yang disimpan untuk pengumpulan (pooling) dan fraksinasi hendaklah memenuhi persyaratan monografi farmakope untuk ”Plasma Manusia untuk Fraksinasi” (”Human Plasma for Fractionation”) dan minimal mencantumkan nomor identifikasi donasi, nama dan alamat unit/lembaga pengambilan darah/plasma atau referensi unit pelayanan transfusi darah yang bertanggung jawab untuk penyediaan, nomor bets wadah, suhu penyimpanan, volume atau bobot total plasma, tipe antikoagulan yang digunakan serta tanggal pengambilan dan/atau pemisahan.
82. Untuk mengurangi pencemaran mikroba dalam plasma untuk fraksinasi atau penyusupan bahan asing, proses pencairan dan pengumpulan hendaklah dilakukan minimal dalam area kelas C (atau kelas yang lebih tinggi), dengan mengenakan pakaian yang sesuai, dan - di samping itu - hendaklah dipakai masker serta sarung tangan. Metode yang digunakan untuk membuka kantong, pengumpulan, dan pencairan hendaklah dipantau secara teratur, misalnya dengan pengujian bioburden. Persyaratan ruang bersih untuk semua penanganan terbuka lain hendaklah memenuhi persyaratan CPOB.
Praktik Pengawasan Mutu
83. Di mana berlaku, hendaklah tersedia prosedur tertulis pengawasan mutu, termasuk penggunaan pola pengambilan sampel, untuk memastikan bahwa semua tahap pembuatan yang kritis mulai pengambilan darah atau plasma hingga produk jadi memenuhi kriteria penerimaan yang ditetapkan. Hal berikut ini hendaklah dicakup:
a) jumlah sampel yang diperlukan hendaklah dinilai menurut kriteria tertulis yang ditentukan sebelumnya;
b) pengambilan sampel hendaklah meliputi semua lokasi kegiatan dan relevan terhadap tahap(-tahap) pembuatan yang dilakukan di tiap lokasi;
c) apabila pengumpulan sampel dilakukan, prosedur dan catatan hendaklah merinci bila pengumpulan dilakukan sebelum pengujian dan hendaklah ditunjang dengan data validasi yang memverifikasi bahwa prosedur pengumpulan dapat diterima; dan
d) catatan hendaklah mengidentifikasi dengan jelas berapa sampel donasi yang diseleksi.
Pemantauan Mutu
84. Pengawasan mutu darah dan komponen darah hendaklah dilaksanakan sesuai pola pengambilan sampel. Di mana berlaku, cara melakukan pengumpulan sampel sebelum pengujian hendaklah dinyatakan dengan jelas dan donasi yang digunakan dalam sampel yang dikumpulkan dicatat.
85. Pengumpulan sampel, seperti untuk mengukur Faktor VIII dalam plasma, hanya dapat diterima apabila data komparatif dari sampel yang dikumpulkan dan sampel individual telah membuktikan kepastian akan ekuivalensi.
86. Pola pengambilan sampel untuk pengujian darah dan komponen darah hendaklah mempertimbangkan bahwa komponen terbanyak berasal dari donor tunggal individual dan dinyatakan sebagai satu ”bets” tunggal.
87. Satu unit darah atau komponen darah hendaklah tidak diluluskan untuk digunakan bila diuji dengan suatu metode yang integritas produknya dikompromikan.
88. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 7 Pengawasan Mutu.
Pemantauan Pencemaran Mikroba
89. Darah dan komponen darah hendaklah dipantau terhadap pecemaran mikroba menurut spesifikasi yang telah ditetapkan untuk memastikan keyakinan yang konsisten baik terhadap proses yang ditentukan maupun terhadap keamanan produk jadi. Pola pengambilan sampel untuk tiap produk hendaklah mempertimbangkan tipe sistem (“terbuka“ versus
“tertutup“ ) yang digunakan dalam menyiapkan komponen darah tersebut.
90. Bila dibuktikan terjadi pencemaran, catatan hendaklah memperlihatkan tindakan yang diambil untuk mengidentifikasi cemaran dan kemungkinan sumber penyebabnya.
Pengendalian Bahan
91. Spesifikasi untuk darah, bahan awal, larutan tambahan dan bahan pengemas primer atau kantong pengambilan hendaklah tersedia.
92. Semua bahan yang dapat memberikan dampak langsung terhadap mutu produk hendaklah memiliki spesifikasi yang meliputi informasi sebagai berikut:
a) Nama standar dan referen kode yang unik (kode produk) yang digunakan dalam catatan;
b) Sifat utama fisik, kimiawi dan biologis;
c) Kriteria pengujian dan batasnya, penampilan fisik, karakteristik dan kondisi penyimpanan;
d) Pola pengambilan sampel atau instruksi pengambilan sampel dan tindakan pengamanan; dan
e) Persyaratan yang menyatakan bahwa yang boleh digunakan hanya bahan kritis yang diluluskan.
93. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 7 Pengawasan Mutu.
Pemasok dan Subkontraktor
94. Dokumen yang menyatakan bahwa pemasok bahan kritis telah disetujui secara formal hendaklah tersedia.
95. Spesifikasi yang ditetapkan untuk bahan kritis dan disetujui antara pemasok (termasuk laboratorium pengujian) dan industri hendaklah disiapkan.
Pengkajian spesifikasi yang teratur hendaklah dilakukan untuk memastikan tetap memenuhi persyaratan terakhir.
96. Bahan kritis hendaklah tidak digunakan sampai selesai diverifikasi terhadap kesesuaian dengan spesifikasinya. Persetujuan dengan pemasok mengenai batas penolakan hendaklah ditetapkan sebelum melakukan pemasokan.
97. Pemasok bahan kritis hendaklah dievaluasi untuk menilai kesang- gupannya memasok bahan yang memenuhi persyaratan. Hal ini dapat dilakukan dengan mengevaluasi pemenuhan sistem mutu oleh pemasok, audit langsung atau dengan cara melakukan akreditasi terhadap standar mutu yang sesuai.
98. Dokumentasi pembelian hendaklah berisi deskripsi jelas mengenai bahan atau layanan yang dipenuhi.
Bahan Dalam-Proses
99. Darah dari sesi donor hendaklah diangkut ke tempat pengolahan dalam kondisi suhu yang sesuai untuk komponen yang akan disiapkan.
100. Hendaklah tersedia data validasi yang membuktikan bahwa metode transportasi dapat menjaga darah dalam batas suhu yang ditetapkan selama waktu pengangkutan.
101. Darah dan komponen darah hendaklah ditempatkan dalam kondisi penyimpanan yang divalidasi dan dikendalikan sesegera mungkin setelah venepuncture. Saat dan metode pemisahan tergantung pada persyaratan komponen darah yang akan dibuat.
102. Pengujian yang krusial bagi pengawasan mutu tapi tidak dapat dilakukan pada produk jadi hendaklah dilakukan pada suatu tahap pembuatan yang sesuai.
Sampel Pertinggal
103. Apabila mungkin sampel dari donasi individual hendaklah disimpan untuk memungkinkan pelaksanaan segala prosedur penelusuran yang diperlukan.
Hal ini umumnya menjadi tanggung jawab unit/lembaga pengambilan.
Sampel dari tiap kumpulan plasma hendaklah disimpan dalam kondisi yang sesuai minimal selama satu tahun sejak tanggal daluwarsa produk jadi dengan masa edar/simpan terpanjang.
Bahan Nonkonform
104. Segala kerusakan atau masalah yang berkaitan dengan produk jadi atau dengan segala bahan kritis yang digunakan pada pengambilan, penanganan, pengolahan dan pengujian produk yang dapat membahayakan pengguna atau donor hendaklah diinformasikan segera kepada Badan POM dan, di mana berlaku, kepada sponsor yang relevan.
Pemusnahan Darah, Plasma atau Produk Antara yang Ditolak
105. Hendaklah tersedia prosedur tetap yang aman dan efektif untuk pemusnahan darah, plasma atau produk antara.
Bahan/ Alat Bantu dan Pereaksi
106. Tiap wadah penampung darah dan wadah pendampingnya (satellite container), bila ada, hendaklah diperiksa secara visual terhadap kerusakan atau pecemaran sebelum digunakan (sebelum pengambilan darah) dan sebelum produk didistribusikan. Apabila ditemukan kerusakan, pelabelan yang tidak benar atau penampilan yang tidak normal, wadah hendaklah tidak digunakan, atau, apabila ditemukan setelah diisi, komponen hendaklah disingkirkan dengan benar.
107. Sampel representatif dari tiap lot pereaksi atau larutan hendaklah diperiksa dan/atau diuji untuk tiap hari penggunaan sesuai dengan Protap yang menentukan kesesuaiannya untuk digunakan.
108. Semua pereaksi yang digunakan dalam pengambilan, pengolahan, uji kompatibilitas, penyimpanan dan distribusi darah dan komponen darah hendaklah disimpan dengan cara yang aman, saniter dan rapi.
109. Semua pereaksi yang tidak mempunyai tanggal daluwarsa hendaklah disimpan sedemikian rupa sehingga yang terlama digunakan lebih dahulu.
110. Pereaksi hendaklah digunakan sesuai instruksi yang disediakan pembuatnya.
111. Sampel representatif dari tiap lot pereaksi atau pelarut yang disebut berikut hendaklah diuji secara teratur untuk menentukan kapasitasnya berkinerja sesuai dengan yang dipersyaratkan:
Pereaksi atau Larutan Frekuensi Pengujian Anti Human Serum Tiap hari penggunaan Screening Antibodi dan Tiap hari penggunaan Reverse Grouping Cell
Blood Grouping Serum Tiap hari penggunaan
Enzim Tiap hari penggunaan
Lektin Tiap hari penggunaan
Pereaksi Serologi sifilis Tiap hari penggunaan
HIV Tiap kali digunakan
Pereaksi Uji Hepatitis Tiap kali digunakan
112. Hendaklah tersedia dokumentasi yang membuktikan bahwa pereaksi memenuhi persyaratan dan pengawasan mutu yang sesuai.
113. Larutan yang digunakan dalam pembuatan produk ex-vivo hendaklah diberi label sebagai “steril” dan “untuk penggunaan terapetik”. Apabila larutan tidak diberi label yang sesuai, hendaklah ada catatan yang membuktikan bahwa larutan yang digunakan telah disterilisasi oleh laboratorium yang diakreditasi.
Spesifikasi Produk
114. Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 10 Dokumentasi.