BAB V. PENUTUP
B. SARAN
Perlunya studi lebih lanjut tentang mekanisme reaktivasi p53 termutasi oleh PRIMA-1 secara lebih detail dengan menggunakan teknik simulasi mekanika kuantum, sehinga dapat diketahui interaksi lain yang terjadi dalam bagaimana PRIMA-1 dapat mengembalikan fungsi p53 sehingga secara struktural menyerupai p53 wildtype. Selain itu masih perlu dilakukan penelitian yang sama terhadap jenis mutasi pada bagian hot spots selain G245S dan R273H, sehingga dapat diketahui apakah perbedaan energi docking benar-benar dapat menunjukkan probabilitas PRIMA-1 dalam merestorasi p53 yang termutasi pada semua hot spots.
51
Arjunan, S. N. V., Deris, S., and Illias, R. M. D. 2001. Prediction of Protein Secondary Structure. JurnalTeknologi, 35, page : 81–90.
Bai, L., and Zhu, W., 2006. p53: Structure, Function and Therapeutic Applications. Journal of Cancer Molecules 2(4): pp. 141-153.
Becker, O. M., Mackerell, A. J., Roux, Jr. B., and Watanabe, M., 2001. Computational Biochemistry and Biophysics. Chapter 3: pp. 5-134, Marcel Dekker, Inc., New York.
Bykov, V. J. N., Issaeva, N., Selivanova, G., and Wiman, K. G., 2002. Mutant p53-Dependent Growth Suppression Distinguishes PRIMA-1 From Known Anticancer Drugs: A Statistical Analysis of Information In The National Cancer Institute Database. Carcinogenesis. Vol. 23. No. 12. Hal. 2011–2018.
Bykov, V. J. N., Issaeva, N., Shilov, A., Hultcrantz, M., Pugacheva, E., et al., 2002. Restoration of the Tumor Suppresor Function to Mutant p53 by A Low-Molecular Weight Compound. Nat. Med. Vol. 8. No. 3. Hal. 282 – 288.
Case, D. A., Cheatham, T. E., Darden, T., Gohlke, H., Luo, R., et al., 2005. The Amber Biomolecular Simulation Programs. Wiley Interscience. Pp 1668– 1687.
Derbyshire, D., Basu, B., Serpel, L., Joo, W., date,T., Iwabuchi, K., and Doherty, A., 2002. Crystal Structure of Human 53BP1 BRCT Domains Bound to p53 Tumour Suppressor. Embo J., 21: pp. 3868.
Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. B., Scuseria G. E., Robb M. A., et al., 1995. Gaussian98 (Revision A.1). Gaussian, Inc., Pittsburgh PA.
Hainaut, P. and Hollstein, M., 2000. p53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res, 77: pp. 81–137.
52
Hockney, R. W., and Eastwood, J. W., 1981. Computer Simulation Using Particles. McGraw-Hill, New York.
http://ambermd.org. Diakses 09 Juni 2010 pukul 15.34 WIB.
Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K., 1996. VMD—Visual Molecular Dynamics, J. Mol. Graphics 14, 33–38 (1996).
Ismono, D. & Anggono, T. 2009. Biomol & Genetic of MST. Department of Orthopaedic Surgery and Traumatology, Hasan Sadikin General Hospital Medical School of Padjajaran University, Bandung.
Jemal A., Murray T., Ward E., Samuels A., Tiwari RC., et al., 2005. Cancer statistics, 2005.CA Cancer J Clin 55:10-30. American Cancer Society, Inc., Atlanta.
Joerger, A. C., Ang, H. C., Veprintsev, D. B., Blair, C. M., and Fersht, A. R., 2005. Structure of p53 Cancer Mutants and Mechanism or Rescue by Second-site Suppressor Mutations. J Biol Chem, 280(3): pp. 16030.
Jorgensen, W. L., Chandrasekhar, J., Madura, J. D., Impey R. W., Klein M. L.,1983. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. J. Chem. Phys. 79:926-35
Karjiban, R. A., Rahman, M. B. A., Basri, B., Salleh, A. B. Jacobs, D. et al. 2009. Molecular Dynamics Study of the Structure, Flexibility and Dynamics of Thermostable L1 Lipase at High Temperatures. Protein J. 28:14–23.
Karsono, B., 2007. Aspek Selular dan Molekular Kanker. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Jakarta.
Kawata, M. and Nagashima, U. 2001. Particle Mesh Ewald Method For Three-Dimensional Systems With Two-Three-Dimensional Periodicity. Chemical Physics Letters. Volume 340, Issues 1-2.Pages: 165-172.
Kemp, C. J., Sun, S., and Gurley, K. E., 2001. p53 Induction and Apoptosis in Response to Radio- and Chemotherapy in Vivo Is Tumor-Type-dependent. Cancer Res, 61: pp. 327 – 332.
Kresno, S. B., 2002. Disregulasi Apoptosis pada Keganasan : Telaah kusus pada Astrocytoma. Ilmu Dasar Onkologi.
Kumar, A. and Krishnaswamy, S. 2009. Structural Analysis of Outer Membrane Beta-Stranded Porins Using B-factor. School of Biotechnology, Madurai Kamaraj University, Madurai, Tamilnadu India.
Lambert, J. M. R., Gorzov, P., Veprintsev, D. B., Soderqvist, M., Sagerback, D., et al., 2009. PRIMA-1 Reactivates Mutant p53 by Covalent Binding to the Core Domain. CancerCell, 15:376–388.
Leach, A., 2001. Molecular Modelling, Principels and Application. pp: 303, 353−362, 364−368. Prentice-Hall, USA.
Lipkowitz et al., 2006. Reviews In Computational Chemistry. Volume 22. JohnWiley&Sons,Inc., NewJersey.
Maliya, A. 2004. Perubahan Sel Menjadi Kanker dari Sudut Pandang biologi Molekuler. Infokes Vol. 8 No. 1. pp. : 22−26. Diakses 6 September 2008 dari http://eprints.ums.ac.id/journal/index.php?t=infokes.
MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA.
Molinelli, A., 2004. Molecularly Imprinted Polymers : Towards a Rational Understanding of Bio mimetic Materials. Georgia Institute of Technology, Georgia.
Murray et al., 1998. Harpers Biochemistry. Prentice-Hall International Inc. 62: 779-800.
Parkin, D. M., Bray, F., Ferlay J., and Pisani P., 2005. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 55; 74-108. American Cancer Society, Inc., Atlanta.
Peng, Y., Li, C., Chen, L., Sebti, S., and Chen, J., 2003. Rescue of Mutant p53 Transcription function by Ellipticine. Oncogene, 22: pp. 4478 – 4487. Pettersen, E. F., Goddard, T. D., Huang, C. C., Couch, G. S., Greenblatt, D. M., et
al., 2004. UCSF Chimera - A Visualization System for Exploratory Research and Analysis. J Comput Chem, 25: pp. 1605–12.
Price, Sylvia A. Wilson, Lorraine M. 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Volume 2 Edisi 6. EGC, Jakarta.
54
Salmon, S. E., and Sartorelli, A. C., 2001. Cancer chemotherapy. In: Katzung BG, ed. Basic & Clinical Pharmacology. 8th ed: 943. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York.
Sukardja, I.D.G.2000. Onkologi Klinik. Edisi 2. Airlangga University Press. Stokloza, T., and Golab, J., 2005. Prospect for p53 based cancer teraphy. Acta
Biochemica polonica. vol 52(2): pp. 321-328.
Wang,W., Rastinejad, F., and El-Deiry,W. S., 2003. Restoring p53-dependent tumor suppression. Cancer Biol Ther, 2(4 Suppl 1): pp. S55–S63.
Warsino, 2008. Interaksi Spesifik PRIMA-1 dengan p53 Untuk Kemoterapi Kanker Melalui Reaktivasi p53 Termutasi. Jurusan Kimia Universitas Sebelas Maret Surakarta, Surakarta.
Wibowo, F. R., 2005. Indirect Readout Mechanism is Conducted by DNA Hydration and DNA Backbone Conformations. Leopold-Franzens-University of Innsbruck, Austria.
Young D. C., 2001, Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems, pp. 60 – 66, John Wiley & Sons, Inc., New York.
Zhao, K., Chai, X., Johnston, K., Clements, A., and Marmorstein, R., 2001. Crystal Structure Of The Mouse P53 Core DNA-Binding Domain at 2.7Å Resolution. J Biol Chem, 276(15): pp. 12120–12127
55
Gambar 16. Gambar keadaan sistem secara umum pada saat penentuan koordinat awal, minimisasi, equilibrasi, dan simulasi. A, B, C, dan D berturut-turut adalah keadaan sistem pada saat awal, setelah disimulasi, setelah diequilibrasi, dan setelah simulasi berjalan. Warna hitam adalah sistem yaitu protein p53 dan warna biru adalah molekul air. A
B
56
Lampiran 2. Densitas, Energi Total, Volume, dan Temperatur Sistem.
A
B
C
D
Gambar 17. Densitas, volume, energi total, dan temperatur sistem selama proses 500 ps Equilibrasi (kiri) dan 5000 ps Simulasi (kanan). A, B, C, dan
D berturut-turut adalah densitas, energi total, volume, dan temperatur sistem. 1GZH (hitam), 2BIM (biru), comsitus1 (merah) dan comsitus2 (hijau).
Lampiran 3. Ikatan Hidrogen yang Terjadi antara PRIMA-1 dan 2BIM di Situs 1 Selama Simulasi. D A B C F E
58
Gambar 18. Ikatan hidrogen yang terbentuk antara PRIMA-1 dengan 2BIM pada situs 1. PRIMA-1 digambarkan sebagai bola dan stik sedangkan 2BIM sebagai stik. A, B, C, D, E, dan F berturut-turut menggambarkan ikatan hidrogen yang terbentuk pada saat 0 ns, 1 ns, 2 ns hingga 5 ns.
Lampiran 4. Ikatan Hidrogen yang Terjadi antara PRIMA-1 dan 2BIM di Situs 2 Selama Simulasi.
Gambar 19. Ikatan hidrogen yang terbentuk antara PRIMA-1 dengan 2BIM pada situs 2. PRIMA-1 digambarkan sebagai bola dan stik sedangkan 2BIM sebagai stik. A, dan B berturut-turut menggambarkan ikatan hidrogen yang terbentuk pada saat 0 ns, dan 1 ns.
Lampiran 5. Backbone protein.
Gambar 20. Sudut dihedral psi dan phi pada backbone protein (Arjunan, Deris, & Illias, 2001).
Lampiran 6. Alur Prosedur Penelitian PRIMA-1 teroptimasi (Warsino 2008) AMBER7 RESP (AnteChamber) prep fcrmod