Stadium Klinik

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Karsinoma Nasofaring

2.1.11. Stadium Klinik

A B

Gambar 2.14. Pewarnaan imunohistokimia pada nonkeratinizing carcinoma undifferentiated subtype. A. In-situ hybridization for EBER menunjukkan reaksi positif pada semua inti sel tumor (nuclear labeling). B. Imunohistokimia dengan pan sitokeratin menunjukkan reaksi positif pada epitel permukaan dan pada kelompokan ireguler sel-sel

tumor di dalam stroma.¹

2.1.11. Stadium Klinik

Penentuan stadium dilakukan berdasarkan atas kesepakatan antara UICC (Union Internationale Centre Cancer ) dan AJCC (Americant Joint Committe on Cancer). Untuk karsinoma nasofaring pembagian TNM adalah sebagai berikut : T menggambarkan keadaan tumor primer, besar dan perluasannya

T1 : Tumor terbatas pada nasofaring

T2 : Tumor meluas ke orofaring dan/atau fossa nasal T2a : Tanpa perluasan ke parafaring

T2b : Dengan perluasan ke parafaring

T3 : Invasi ke struktur tulang dan atau sinus paranasal

T4 : Tumor meluas ke intrakranial dan atau mengenai saraf otak, fossa infratemporal, hipofaring atau orbita

N menggambarkan keadaaan kelenjar limfe regional N0 : Tidak ada pembesaran kelenjar

N1 : Terdapat pembesaran kelenjar ipsilateral < 6 cm N2 : Terdapat pembesaran kelenjar bilateral < 6 cm

N3 : Terdapat pembesaran kelenjar > 6 cm atau ekstensi ke supraklavikula

M menggambarkan metastasis jauh M0 : Tidak ada metastasis jauh M1 : Terdapat metastasis jauh

Berdasarkan TNM tersebut di atas, stadium penyakit dapat ditentukan : Satdium 0 : Tis, N0, M0

Stadium I : T1, N0, M0 Stadium IIA : T2a, N0, M0

Stadium IIB : T1, N1, M0; atau T2a, N1, M0; atau T2B, N0,N1, M0

Stadium III : T1, N2, M0; atau T2a, T2b, N2 M0; atau T3, N0, N1, N2, M0 Stadium IVA : T4, N0, N1, N2, M0

Stadium IVB : Tiap T, N3, M0

StadiumIVC : Tiap T, Tiap N, M1.1,2,6,10,37,39

2.1.12. Penatalaksanaan

Terapi baku dengan menggunakan radioterapi, dengan angka ketahan hidup sekitar 50-70%, tetapi beberapa penulis menganjurkan untuk mengkombinasikan dengan kemoterapi.³⁴ Undifferentiated Cacinoma lebih radiosensitif sedangkan keratinizing squamous cell carcinoma merupakan yang paling tidak radiosensitif.¹⁰

KNF mempunyai sensitivitas yang tinggi terhadap radiasi dibanding kanker pada kepala dan leher lain. Radioterapi pada KNF stadium dini (I dan II) merupakan terapi pilihan, sedangkan pada stadium lanjut (III dan IV) dikombinasikan dengan kemoterapi.^6,13

Kemoterapi diberikan pada KNF dengan indikasi metastasis ke KGB leher, metastasis jauh dan kasus residif. Pemberian kemoterapi dikombinasikan dengan radioterapi. Kemoterapi dapat diberikan sebelum radioterapi (neoadjuvant), selama radioterapi (concurrent/concomitant) atau setelah radioterapi (adjuvant).⁶

Terapi bedah kurang dipakai dalam penalaksanaan KNF, terbatas pada diseksi leher untuk mengontrol KGB yang radioresisten dan metastasis leher setelah radioterapi. Terapi bedah juga dilakukan pada kasus relaps di nasofaring atau di KGB tanpa metastasis jauh.⁶

2.1.13. Prognosis

Angka ketahanan hidup dipengaruhi oleh usia (lebih baik pada pasien usia muda), staging klinik dan lokasi dari metatasis regional (lebih baik pada yang homolateral dibandingkan pada metastasis kontralateral dan metastasis yang terbatas pada leher atas dibandingkan pada leher bawah).¹⁰ Studi terakhir dengan menggunakan TNM Staging System menunjukkan 5 years survival rate untuk

stadium I 98%, stadium II A-B 95%, stadium III 86%, dan stadium IV A-B 73%.^10,34 Berdasarkan tipe histologik, prognosis lebih buruk pada keratinizing squamous cell carcinoma dibandingkan dengan yang lainnya.^10,35

Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir langit-langit dan terletak di bawah dasar tengkorak serta berhubungan dengan banyak daerah penting di dalam tengkorak maupun leher. Diagnosis dini yaitu menemukan kasus KNF pada stadium I dan IIA, dimana belum terjadi metastasis regional. Keadaan ini sangat sulit dicapai baik di Indonesia maupun di luar negeri.¹³

2.2. LMP1

EBV-Encoded Latent Membrane Proteins 1 (LMP1) merupakan protein membran integral dengan potensi onkogenik, dikode oleh gen BNLF-1 (juga dikenal sebagai gen LMP1) dari EBV, dapat mentransformasi sel hewan pengerat dan mengubah fenotipe baik sel limfoid maupun sel sepitel. LMP1 terekspresi dalam kebanyakan KNF, dan diduga kuat memiliki peranan penting dalam patogenesis dan perkembangan KNF dan ekspresinya berhubungan dengan prognosis yang buruk.9,17,21,28,40

Studi oleh Zheng et al menyatakan LMP1 merupakan protein membran integral yang mengandung cytoplasmic amino terminus, six transmembrane domains, dan long cytoplasmic carboxy terminal portion. LMP1 berfungsi sebagai pengganti tumor necrosis factor receptor (TNFR), mengaktivasi sejumlah jalur sinyal. Secara fungsional LMP1 mirip dengan CD40 yang merupakan anggota tumor necrosis factor receptor superfamily, menimbulkan sinyal pertumbuhan dan

diferensiasi sel B. Dua domain fungsional, yaitu C-terminal activation regions 1 (CTAR-1) dan CTAR-2, dalam cytoplasmic carboxy terminus dari LMP1, dapat mengaktivasi faktor transkripsi NF-kB, yang dapat menyebabkan upregulasi produk gen antiapoptotik. LMP1 berperan penting dalam imortalitas sel B manusia melalui aktivasi sejumlah jalur sinyal seluler, termasuk NF-kB, JNK, JAK/STAT, p38/MAP, dan Ras/MAPK. Dalam sel epitel manusia LMP1 mengubah beberapa materi fungsional yang terlibat dalam progresi dan invasi tumor. Temuan dalan studi ini menunjukkan bahwa LMP1 meningkatkan transkripsi dan ekspresi MMP-9 melalui NF-kB dan AP-1 yang menjadi salah satu mekanisme LMP1 dalam memediasi invasi dan metastasis sel-sel KNF. Selain itu LMP1 juga meningkatkan transkripsi dan ekspresi VEGF dalam lini sel-sel KNF melalui jalur JAK3/STAT3. LMP2 tidak terlibat dalam transformasi sel B secara in vitro, namun ekspresinya menunjukkan peranan penting dalam mempertahankan virus dalam tubuh. Pada studi ini dinyatakan bahwa LMP1 merupakan molekul utama dalam patogenesis KNF, sehingga mengganggu sinyal LMP1 menjadi strategi yang menjanjikan untuk terapi target pada KNF.²⁸

Gullo et al dalam studinya menyatakan secara in vitro ekspresi LMP1 dalam sel epitel dapat menyebabkan upregulasi ekspresi intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), CD40, dan sitokin-sitokin seperti interleukin 6 (IL-6) dan IL-8. LMP1 juga dapat menginduksi ekspresi CD70, anggota dari keluarga TNF pada sel epitel secara in vitro. LMP1 dapat menginduksi matrix metalloproteinase (MMP-9), melalui CTAR-1 dan CTAR-2. LMP1 mengaktifkan beberapa jalur sinyal dan faktor transkripsi, termasuk NF-kB.¹⁷

Tulalamba dan Janvilisri dalam artikelnya menguraikan peranan LMP1 dalam berbagai tahapan siklus sel dalam patogenesis KNF (gambar 2.15).²¹ Pada studi ini dijelaskan peranan LMP1 pada jalur MAPK seperti JNK dan ERK yang menyebabkan aktivasi faktor-faktor transkripsi NF-kB dan AP-1, menghasilkan output di hilir berupa proliferasi dan pertumbuhan sel. LMP1 juga berperanan dalam upregulasi survivin yang merupakan anggota dari inhibitor apoptosis.

Overekspresi survivin berhubungan dengan prognosis yang buruk, sedangkan inhibisinya akan mengurangi viabilitas sel-sel KNF dan meningkatkan sensitifitas terhadap radioterapi.²¹

Gambar 2.15. Sekilas jalur sinyal dalam patogenesis karsinoma nasofaring yang diperankan oleh LMP1. Inisiasi sinyal protein di hulu (upstream) dimulai dengan LMP1.

Kegiatan selanjutnya menginduksi protein di hilir (downstream) dalam beberapa jalur seperti β-catenin, NF-kB, dan AP-1 menyebabkan gangguan regulasi proliferasi sel (CDK/cyclin protein), transformasi sel (TERT), peningkatan angiogenesis (IL-8) dan

metastasis (E-cadherin, MMPs), dan penghambatan apoptosis (Bcl-2, p53).²¹

Hariwiyanto et al dalam studinya menyatakan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan pada tampilan LMP1 dan LMP2 dalam kaitannya dengan hasil terapi, telah membuktikan bahwa LMP1 dan LMP2 memainkan peran utama dalam hasil terapi, hal ini sesuai dengan teori yang menduga LMP1 sebagai agen antiapoptotik dan mempengaruhi resistensi tumor terhadap obat antitumor, sedangkan LMP2a mungkin berperan dalam gangguan transduksi sinyal sel B, memungkinkan infeksi laten EBV, dan menghambat apoptosis yang mengurangi hasil terapi.⁴¹

Studi oleh Shao et al dengan melakukan evaluasi hasil immunostainning antibodi terhadap LMP1, Bcl-2, Bax, Fas (CD95), Fas-Ligand, CD3, CD4, CD8, CD25, CD68, MMP-9, Caspase-3, p53, dan Ki-67, menunjukkan tingginya akumulasi p53 pada kebanyakan biopsi KNF bersama dengan Ki-67 yang berkorelasi dengan ekspresi LMP1 dan pengurangan apoptosis. Protein Bcl-2 dan Bax ternyata ditemukan pada sel-sel KNF (masing-masing 69% dan 65%) maupun pada sel-sel limfosit dan folikel limfoid. memodulasi jalur yang dipicu sitokrom C. Pemeriksaan biopsi dengan derajat proliferasi lebih tinggi (Ki-67) pada kenyataannya juga dengan Bcl-2 yang lebih kuat. Upregulasi MMP-9 telah terbukti berkorelasi dengan peningkatan invasi dan metastasis sel tumor. LMP1 menginduksi ekspresi MMP-9 oleh aktivasi NF-kB dan AP-1 dan LMP1 kemudian dapat mempromosikan invasi.⁴²

A B

Gambar 2.16. Pewarnaan imunohistokimia pada jaringan karsinoma nasofaring.

A. dengan EBER; B. dengan LMP1⁴²

Studi oleh Thompson dan Kurzrock menyatakan setidaknya terdapat empat jalur sinyaling dalam siklus sel, yaitu NF-kB, JNK, p38/MAPK, dan JAK/STAT yang dipengaruhi oleh LMP1. Kaskade aktivasi yang berhubungan dengan LMP1 meyebabkan peningkatan ekspresi molekul adhesi sel B (LFA-1, CD54, dan CD58), ekspresi marker aktivitas sel B (CD23, CD39, CD40, CD44, dan HLA kelas II), dan perubahan morfologi sel seperti penggumpalan seluler. Interaksi LMP1 juga menyebabkan overekspresi protein BCL-2 dan A20, yang melindungi sel terinfeksi dari apoptosis yang dimediasi p53.⁴³

Hampir semua studi ini menyatakan bahwa ekspresi LMP1 mempunyai nilai yang signifikan dalam menentukan perilaku sel-sel tumor yang lebih invasif, lebih cenderung bermetastasis dini, lebih resisten terhadap obat-obat anti tumor sehingga menyebabkan prognosis yang lebih buruk dibanding sel-sel tumor yang tidak mengekspresikan LMP1. 9,17,21,28,40-43