9. Potensi untuk membahayakan kesehatan manusia
9.2 Efek kesehatan
9.2.1 Toxicokinetics dari DINP
Beberapa studi telah meneliti kinetika DINP pada tikus. Jumlah radioaktivitas dalam kotoran, urine, darah, dan beberapa jaringan tikus diukur dalam studi di mana laki-laki dan tikus betina diberikan [14C] DINP oral (50, atau 500 mg / kg bb / hari selama 1 hari atau 50, 150 atau 500 mg / kg bb / hari selama 5 hari berturut-turut). Dalam jaringan, radioaktivitas terutama pulih dalam saluran pencernaan, hati, dan ginjal. Berikut dosis tunggal, tercatat bahwa penyerapan menurun sebagai dosis meningkat (49% dari dosis rendah 50 mg / kg bb / hari dan 39% dari dosis tinggi 500 mg / kg bb / hari tersingkir dalam urin selama 72 jam , sedangkan proporsi dalam kotoran sedikit meningkat (50% vs 52% dari dosis rendah dan tinggi, masing-masing) (McKee et al. 2002). Clewell et al. (2013) juga mengamati bahwa vs 52% dari dosis rendah dan tinggi, masing-masing) (McKee et al. 2002). Clewell et al. (2013) juga mengamati bahwa vs 52% dari dosis rendah dan tinggi, masing-masing) (McKee et al. 2002). Clewell et al. (2013) juga mengamati bahwa persentase dosis yang diserap dari DINP menurun pada dosis yang lebih tinggi dari 750 mg / kg bb / hari
dibandingkan dengan 250 mg / kg bb / hari pada tikus diberikan DINP melalui gavage dari GD 12 ke 19. McKee et al. (2002) dibandingkan dengan 250 mg / kg bb / hari pada tikus diberikan DINP melalui gavage dari GD 12 ke 19. McKee et al. (2002) dibandingkan dengan 250 mg / kg bb / hari pada tikus diberikan DINP melalui gavage dari GD 12 ke 19. McKee et al. (2002) telah menyarankan bahwa DINP terutama terhidrolisis di saluran pencernaan setelah pemberian oral. metabolit
oksidatif dan asam ftalat adalah metabolit kemih utama terdeteksi dan penulis menetapkan bahwa dari ~ 40 - 50% dari dosis diekskresikan dalam urin pada tikus, 78-85% pulih sebagai produk oksidasi, dan 9 - 21% sebagai ftalat AC id. Sisanya ~ 40 - 50% pulih dalam tinja (46-67% dari yang sebagai DINP, 19 - 21% sebagai MINP) tergantung di ulangi atau dosis tunggal dan waktu pemulihan sampel antara 1h dan 72 jam (McKee et al. 2002). Dalam sebuah penelitian di mana salah satu relawan manusia diberikan satu dosis 1,27 mg DINP-2 / kg-bb, tercatat bahwa mirip dengan tikus, DINP cepat didistribusikan dan dihilangkan pada manusia (Koch dan Angerer 2007). Sekitar 44% dari dosis yang diberikan itu pulih dalam urin lebih dari 48 jam dalam bentuk metabolit berikut: 20,2% sebagai OH-MINP (MHINP; berdasarkan standar diukur dari 7OH-MMeOP), 10,7% sebagai karboksi-MINP (MCIOP; berdasarkan standar diukur dari 7-karboksi-MMeHP), 10,6% sebagai okso-MINP (MOINP; berdasarkan standar diukur dari 7oxo -MMeOP) dan hanya 2,2% sebagai MINP (Koch dan Angerer 2007). (Lihat Gambar 9-1 di bawah ini untuk jalur metabolisme didalilkan).
Gambar 9-1. metabolisme DINP disarankan pada manusia didalilkan oleh Koch dan Angerer (2007). Angka ini menunjukkan metabolisme DINP berlabel empat kali dengan deuterium dalam posisi cincin benzena sebagai oral tertutup dalam penelitian ini.
Anderson et al. (2011) juga mempelajari kinetika DINP (CAS tidak diidentifikasi; berlabel dengan deuterium) di 10 laki-laki dan 10 perempuan relawan dewasa Kaukasia setelah paparan oral. Dua tingkat dosis yang digunakan: 0.78 mg (0,010 mg / kg-bw untuk laki-laki dan 0.011 mg / kg-bw untuk betina) dan 7,3 mg (0,090 mg / kg-bw untuk laki-laki dan 0,107 mg / kg-bw untuk wanita). Sebuah pemulihan 33 +/- 6,4% dari DINP berlabel dihitung dalam pengukuran urin empat metabolit lebih dari 48 jam (metabolit sama seperti di Koch dan Angerer). Metabolit paruh diperkirakan menjadi 4 - 8 jam dengan lebih dari 90% diekskresikan dalam 24 jam pertama pengumpulan urin (Anderson et al 2011;. ECHA 2013a).
tabel 9- 1 4. Ringkasan dari lisan b persentase serapan untuk DINP tabel 9- 1 4. Ringkasan dari lisan b persentase serapan untuk DINP tabel 9- 1 4. Ringkasan dari lisan b persentase serapan untuk DINP tabel 9- 1 4. Ringkasan dari lisan b persentase serapan untuk DINP tabel 9- 1 4. Ringkasan dari lisan b persentase serapan untuk DINP
Dosis spesies Sebuah
Dosis spesies Sebuah Dasar Penyerapan (% dari
dosis)
Referensi
Manusia 1,28 mg / kg Air seni Setidaknya 44% lebih dari 48 jam
Koch dan Angerer 2007)
Manusia 0.78 dan 7.3 mg Air seni 33 +/- 6,4% pada 48 jam Anderson et al.
2011 Tikus 50 mg / kg 500 mg / kg 50-500 mg / kg Harian 50, 150 atau 500 mg / kg Urine Urine Perkiraan urine + empedu urin Perkiraan
49% lebih dari 72 jam 39% lebih dari 72 jam 75% lebih dari 72 jam 56-62% lebih dari 24 jam, 62-64% lebih dari 72 jam 90% lebih dari 72 jam
McKee et al. 2002
Sebuah Untuk manusia, dosis yang disediakan dikonversi dalam mg / kg untuk memungkinkan perbandingan dengan spesies lain. Berat badan digunakan (tidak disediakan dalam Sebuah Untuk manusia, dosis yang disediakan dikonversi dalam mg / kg untuk memungkinkan perbandingan dengan spesies lain. Berat badan digunakan (tidak disediakan dalam
studi) itu arbitarily ditetapkan untuk 50 kg.
Silva et al. (2006) ditandai metabolit oksidatif yang berbeda ditemukan dalam air seni setelah pemberian dosis tunggal 300 mg DINP / kg-bw ke tikus yang tidak hamil. Mirip dengan DEHP, metabolisme oksidatif tampaknya terutama produk dari oksidasi ω- dan ω-1- pada ester rantai samping. MCIOP adalah metabolit utama pulih sementara MINP dan DINP tidak ditemukan dalam jumlah yang signifikan dalam urin (Silva et al. 2006). Clewell et al. (2013) menetapkan bahwa MCIOP juga metabolit yang paling melimpah (76
- 81% dari metabolit urin) pada tikus terpapar melalui gavage untuk hingga 750 mg DINP / kg-bw per hari selama GD 12-19 sementara MINP dan bentuk glucuronidated nya (MINP-gluc) hampir diabaikan. Karena semua metabolit hadir dalam plasma ibu dan MINP hadir pada konsentrasi yang sama seperti MCIOP, ia menyarankan bahwa izin urin baik MINP dan MINP-gluc terbatas dan bahwa metabolit urin ini adalah prediktor yang buruk dari plasma dan disposisi jaringan untuk DINP (Clewell et al. 2013). Clewell et al. (2013) juga ditandai disposisi metabolit dari DINP pada janin dan terungkap bahwa MINP dan metabolit oksidatif bersama dengan bentuk glucuronidated yang semua hadir dalam plasma janin, testis dan cairan ketuban. MINP-gluc hadir pada konsentrasi yang lebih tinggi dalam plasma janin dari plasma ibu (bertentangan dengan apa yang diamati dengan metabolit lain), menunjukkan transfer plasenta potensi formulir ini atau, lebih mungkin, bahwa konjugasi dapat terjadi pada janin (Clewell et al. 2013).
Lihat Tabel 9-15 untuk ringkasan dari metabolit yang berbeda ditemukan pada tikus dan manusia urin terkena secara lisan kepada DINP.
Tabel 9-15. Metabolit ditemukan pada tikus dan manusia urin setelah pemberian oral DINP
Metabolisme Singkatan Referensi (spesies)
Monoisobutyl phthalate MINP Anderson et al. 2011
(manusia) Suzuki et al. 2012 (manusia) Sebuah
(manusia) Sebuah
Koch dan Angerer (2007) (manusia) Calafat et al. 2006 (tikus)
bentuk Glucuronidated MINP-gluc Clewell et al. 2013 (tikus)
[Mono (4-metil-7- carboxyheptyl) phthalate] mewakili: Mono (carboxyisooctyl) phthalate [D4-7carboxy- MMeHP] CO 2- MINP; MMeHP] CO 2- MINP; MMeHP] CO 2- MINP; MCIOP Anderson et al. 2011 (manusia) Koch dan Angerer (2007) (manusia) [D4-mono (4-metil-7- hydroxyoctyl) phthalate] [7OH-MMeOP] untuk OH-MINP; MHINP Anderson et al. 2011 (manusia) Schulz et al. 2012
phthalate Koch dan Angerer (2007) (manusia) Silva et al. 2006 (tikus)
[D4-mono (4-metil-7- oxooctyl) phthalate] mewakili:
Mono (oxoisononyl) phthalate
[7oxo-MMeOP] Untuk Oxo-MINP; MOINP
Anderson et al. 2011 (manusia) Schulz et al. 2012 (manusia) Koch dan Angerer (2007) (manusia) Silva et al. 2006 (tikus) monocarboxylisononyl phthalate cx-MINP Schulz et al. 2012 (manusia) Mono-karboksi-isooctyl phthalate
MCiOP Silva et al. 2006 (tikus) Mono (karboksi-isoheptyl)
phthalate
MCiHpP Silva et al. 2006 (tikus)
Mono (3-carboxypropyl) phthalate
MCPP Calafat et al. 2006 (tikus)
Mono-n-oktil ftalat MnOP Calafat et al. 2006 (tikus)
Asam ftalat PA McKee et al. 2002 (tikus)
Sebuah Pengukuran metabolit pada manusia berasal dari studi epidemiologi mengukur metabolit phthalate dalam urin, bukan
Sebuah Pengukuran metabolit pada manusia berasal dari studi epidemiologi mengukur metabolit phthalate dalam urin, bukan
setelah pemberian tertentu, tetapi menunjukkan bahwa metabolit ini ditemukan pada manusia juga.
9.2.1.2 Inhalasi rute
Tidak ada data yang diidentifikasi dalam literatur untuk DINP. 9.2.1.3 Dermal rute
Data yang diperoleh dari in vivo dan in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa penyerapan phthalates melalui tikus
Data yang diperoleh dari in vivo dan in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa penyerapan phthalates melalui tikus
Data yang diperoleh dari in vivo dan in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa penyerapan phthalates melalui tikus
Data yang diperoleh dari in vivo dan in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa penyerapan phthalates melalui tikus
Data yang diperoleh dari in vivo dan in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa penyerapan phthalates melalui tikus
dan kulit manusia berkurang sebagai panjang rantai alkil meningkat (Scott et al 1987;. Elsisi et al 1989;. Mint dan Hotchkiss 1993; Mint et al 1994.). DINP tidak diserap dengan baik melalui kulit. Dalam McKee et al. (2002), tikus
yang terkena di kulit untuk DINP (pemberian topikal dari 14 C-DINP; 1,2 ml / kg; kulit tidak dicuci setelah terpapar)
yang terkena di kulit untuk DINP (pemberian topikal dari 14 C-DINP; 1,2 ml / kg; kulit tidak dicuci setelah terpapar)
yang terkena di kulit untuk DINP (pemberian topikal dari 14 C-DINP; 1,2 ml / kg; kulit tidak dicuci setelah terpapar)
dan radioaktivitas pulih dari aplikasi situs adalah ≥92%. penyerapan kulit diperkirakan 2 - 4% lebih dari 7 hari berdasarkan jumlah diterapkan dosis pulih dalam urin, feses dan jaringan. Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa radioaktivitas meningkat dengan waktu di kulit (0,12%, 0,26% dan 0,27% dari diterapkan dosis 1, 3, dan 7 hari setelah paparan, masing-masing). Tingkat pulih di jaringan lain, 7 hari setelah paparan, adalah sebagai berikut: saluran pencernaan (0,1%)> lemak (0,05%)> otot (0,024%)> organ lain. Fraksi diterapkan dosis pulih dalam jaringan lebih tinggi pada dosis rendah (0,6 ml / kg; kulit (0,78%)> saluran pencernaan (0,13%)> otot (0,09%)> lemak (0,015%)> organ lain (McKee et al. 2002). Namun, total persen diserap pada dosis rendah (3%) tidak berbeda secara signifikan dari dosis tinggi (4%), menunjukkan tidak adanya efek overloading pada “Mismeasure penyerapan dermal” seperti yang dijelaskan oleh Kissel (2011).
Berdasarkan penelitian ini, diharapkan tidak lebih besar dari 4% adalah di kulit diserap pada tikus. Sementara tidak ada data tentang penyerapan dermal dari DINP pada manusia, hal itu diakui oleh berbagai lembaga (Denmark EPA, ECHA, NICNAS) yang penyerapan phthalates lebih rendah di kulit manusia dibandingkan melalui kulit tikus. Ini secara khusus berdasarkan data dari in vitro Studi migrasi dilakukan dengan DEHP dan phthalates lainnya (Scott et al 1987;. Barber et berdasarkan data dari in vitro Studi migrasi dilakukan dengan DEHP dan phthalates lainnya (Scott et al 1987;. Barber et berdasarkan data dari in vitro Studi migrasi dilakukan dengan DEHP dan phthalates lainnya (Scott et al 1987;. Barber et al 1992;. Mint dan Hotchkiss 1993). Oleh karena itu, hal ini juga dianggap tepat untuk mempertimbangkan penyerapan dermal dari 4% bagi manusia. nilai yang sama dipilih oleh NICNAS dan ECHA dalam laporan penilaian mereka pada DINP (NICNAS 2008a; ECHA 2013a).