EKSPRESI VIMENTIN SEBAGAI PETANDA
PADA ADENOKARSINOMA ENDOMETRIUM
TESIS
OLEH :
JESURUN BANGUN DAUD HUTABARAT
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG.K
PENYANGGAH :
Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K
dr. Syamsul A. Nasution, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K
Diajukan Untuk Melengkapi Tugas Dan Memenuhi
Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Keahlian
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yesus,
Tuhan Yang Maha Kuasa, sebab bukan karena kuat dan gagah
manusia, tetapi berkat kasih dan karunia -Nya semata penulisan
tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan
memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam
bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya
menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan masih
jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiran ya
tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan pustaka, dengan judul :
“ EKSPRESI VIMENTIN SEBAGAI PETANDA PADA ADENOKARSINOMA ENDOMETRIUM”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah
saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi
– tingginya kepada yang terhormat :
Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, S pPD
untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas
Kedokteran USU Medan.
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU Medan.
Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi
Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza
Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan.
Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K), Prof. Dr.
dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi,
SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K), Prof. dr. M. Fauzie
Sahil, SpOG(K), dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K), yang secara
bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti
pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas kebaikan budi guru-guru saya
tersebut.
Ke pada d r. R i sman F . Ka ban , M.Ke d(O G ), Sp OG selaku
o ran g t ua a n gk at s a ya se lama men ja lan i mas a pendidikan,
yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan
Kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K) dan dr. Roy Yustin
Simanjuntak, SpOG(K), selaku pembimbing tesis ini, serta Dr. dr. Henry
Salim Siregar, SpOG(K), dr. Syamsul A. Nasution, M.Ked(OG), SpOG(K),
dan dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku penyanggah. Terima
kasih kepada para guru saya di Tim 5, atas segala koreksi, kritik yang
membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan
pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka
melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat
terselesaikan dengan baik.
Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah meluangkan waktu
dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis
ini.
Kepada Divisi Onkologi yang telah mengizinkan saya untuk
melakukan penelitian ini.
Kepada dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG selaku
pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul : “Perbandingan
MRI & USG Pada Pemeriksaan Sistem Saraf Pusat Janin”, kepada Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Referat
Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul : “Physiologic
Intracytoplasmic Sperm Injection (PICSI)”, dan kepada Prof. dr. M.
Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi
saya yang berjudul : “Terapi Komplementer Pada Kanker”.
Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen
yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam
Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU Sundari, RS Haji Mina
dan RS KESDAM II Putri Hijau, Medan, yang telah banyak membimbing
dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan.
Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan Ketua Departemen
Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis,
paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan
kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama
mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.
Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wakil Direktur Pelayanan
RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr Rushakim Lubis, Mked(OG), SpOG beserta
Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi
Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, Mked(OG), SpOG(K); sekretaris SMF
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan;
Koordinator Pendidikan dokter spesialis SMF Kebidanan dan Penyakit
Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Sanusi Piliang, SpOG;
Koordinator penelitian SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD
Dr.Pirngadi Medan, dr. Fadjrir, Mked(OG), SpOG, Koordinator pelayanan
SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr.
Jenius L. Tobing, Mked(OG), SpOG; Ketua divisi Fetomaternal SMF
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr.
Christoffel Tobing, Mked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Fertilisasi
Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan
divisi Onkoginekologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD
Dr.Pirngadi Medan, dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K) dan dr. John S.
Khoman, SpOG(K) beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh
paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan
kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Spesialis
Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
Direktur RS Haji Mina Medan dan kepala SMF Ilmu Kebidanan
dan Penyakit Kandungan dr. H. Muslich Perangin-angin, SpOG, direktur
RS Tembakau Deli dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit
Kandungan dr. H. Sofian Abdul Ilah, SpOG, direktur RSU Sundari dan
kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, dr. H. M. Haidir,
MHA, SpOG, Kepala Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan dan
kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, dr. M Rizky
Pratama Yudha Lubis, Mked(OG), SpOG, dr. M. Yazim Yakub, SpOG
serta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang
telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk
bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di
instansi tersebut.
Kepada Kadis Kesehatan/ Direktur RSUD dr. Hadrianus Sinaga
Pangururan, Samosir beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non
medis-paramedis. Terima kasih atas segala kesempatan, sarana serta
bantuan yang diberikan selama saya bertugas di RSUD Samosir.
Kepada Laboratorium Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik
Hospital, dr. Sufida, SpPA, dan dr. P.Poida BG, SpPA beserta staf yang
telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini.
Kepada Almarhumah Ibu Hj. Asnawati Hasibuan; beserta Ibu Hj.
Sosmalahayati; Ibu Zubaedah; Ibu Sudarmawan; Ibu Bani; Rahmi, Amd;
Vina, Amd; Anggi, Amd; kak Asih, kak Dewi, Kak Yus, Kak Tuti dan
seluruh pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP
H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas
bantuan dan dukungannya.
Kepada senior-senior saya, teman seangkatan saya dan
rekan-rekan PPDS, saya berterimakasih atas segala bimbingan dan dukungan
selama ini.
Kepada seluruh residen yang pernah menjadi tim jaga saya dan
dengan kebersamaan yang indah, saling mendukung dan memberikan
semangat dan berkomitmen untuk seia sekata dengan penuh loyalitas
dalam bertugas selama menempuh pendidikan ini, saya ucapkan terima
kasih.
Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan
seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri dan
Ginekologi RSHAM dan RSPM, terima kasih atas bantuannya selama ini.
Kepada seluruh pasien, rekan dokter muda, staf medis, paramedis
maupun non medis-paramedis pada seluruh instansi di tempat saya
pernah mengikuti pendidikan maupun bertugas. Terima kasih banyak atas
segala kerjasama, bantuan, bimbingan, serta kebaikan yang diberikan
Terima kasih dari lubuk hati sanubari yang terdalam saya haturkan
kepada kedua orang tua yang sangat saya hormati, cintai dan sayangi,
Papa Tambok Hutabarat, SE dan Mama Bidan Herlina Hutagalung. Tiada kata yang dapat melukiskan terima kasih tersebut kepada kedua orang tua saya, melainkan rasa syukur
yang tak terhingga kepada Tuhan Yang Maha Esa karena telah
menitipkan saya kepada orang tua yang telah membesarkan,
membimb ing, mendoakan, mendidik dan mendukung saya
dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak kecil hingga
saat ini. Hanya Tuhan Yang Maha Esa yang dapat membalas kebaikan
yang telah mereka berikan selama ini, dan semoga saya dapat menjadi
kebanggaan bagi kedua orang tua saya.
Kepada keempat saudara kandung saya : Dr. N.D.M. Romauli Hutabarat, STP, M.Eng, Oloan E. Hutabarat, SH, MHum, Anggina T. Hutabarat, SE, Gratia Hutabarat, terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama
menjalani pendidikan.
Kepada kekasih tersayang, Christy Sitorus, SKed, terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama
penyelesaian tesis ini.
Kepada seluruh pihak yang saya sebutkan maupun tidak
tersebut sebelumnya, saya memohon maaf atas segala kekhilafan
yang saya lakukan selama ini, baik yang disadari maupun tidak.
ikhlas, bersyukur, serta selalu dalam ampunan, kemudahan, dan
kasih sayang dari Tuhan Yang Maha Esa. Tuhan Memberkati.
Sem o ga T uha n Ya n g Mah a E sa sen antiasa
membe ri kan be rk ah - N ya kepad a ki ta semua.
Medan, Maret 2015
i
1.3 Tujuan penelitian ... 4
1.3.1 Tujuan umum ... 4
1.3.2 Tujuan Khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Adenokarsinoma ... 6
2.2 Adenokarsinoma endometrium ... 6
2.2.1 Defenisi ... 6
2.2.2 Insidensi ... 8
2.2.3 Etiologi dan patogenesis ... 9
2.2.4 Faktor risiko... 12
2.2.5 Patologi adenokarsinoma endometrium ... 14
2.2.6 Stadium dan derajat kanker endometrium ... 16
2.2.7 Tipe adenokarsinoma endometrium ... 17
2.3 Adenokarsinoma serviks ... 19
2.3.1 Defenisi dan epidemiologi ... 19
2.3.2 Etiologi ... 19
ii
2.3.4 Skrining kanker serviks ... 22
2.3.5 Stadium kanker serviks ... 23
2.3.6 Prognosis adenokarsinoma serviks ... 24
2.4 Vimentin ... 24
2.5 Imunohistokimia Vimentin ... 28
2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia Vimentin Pada Adenokarsinoma Endometrium dan Serviks ... 30
2.7 Hipotesis penelitian ... 33
2.8 Kerangka teori ... 34
2.9 Kerangka konsep ... 35
BABIII METODOLOGI PENELITIAN ... 36
3.1 Rancangan penelitian ... 36
3.2 Tempat dan waktu penelitian ... 36
3.3 Subjek penelitian ... 36
3.4 Sampel penelitian ... 37
3.5 Variabel penelitian. ... 39
3.6 Kriteria inklusi dan eksklusi ... 39
3.7 Cara kerja dan teknik pengumpulan data ... 39
3.8 Prosedur pemeriksaan imunohistokimia ... 40
3.8.1 Alat dan bahan penelitian ... 40
3.8.2 Cara kerja ... 41
3.8.3 Instrumen penilaian ... 42
3.9 Defenisi operasional ... 44
3.10 Analisis data ... 47
3.11 Alur penelitian ... 48
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 49
4.1 Karakteristik subjek penelitian ... 49
iii
4.3 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan
diferensiasi pada adenokarsinoma endometrium ... 56
4.4 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan indeks massa tubuh pada adenokarsinoma endometrium ... 58
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 60
5.1 Kesimpulan ... 60
5.2 Saran ... 61
DAFTAR PUSTAKA ... 62
iv
DAFTAR TABEL
Halaman
2.1 Klasifikasi stadium kanker endometrium berdasarkan FIGO 2009 .... 16
2.2 Klasifikasi stadium kanker serviks berdasarkan FIGO 2009 ... 23
2.3 Perbedaan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma
serviks ... 31
4.1 Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik subjek penelitian ... 50
4.2 Pemeriksaan vimentin pada sediaan adenokarsinoma endometrium
dan adenokarsinoma serviks ... 54
4.3 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi
pada adenokarsinoma endometrium ... 56
4.4 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan indeks massa
v
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Kanker endometrium ... 7
Gambar 2.2 Adenokarsinoma endometrium ... 15
Gambar 2.3 Adenokarsinoma serviks ... 21
vi
DAFTAR SINGKATAN
CEA Carcinoembrionic antigen
ER Estrogen reseptor
PTEN Phosphatase and tensin homolog
PI3KCA Phosphatidylinositol 3-kinase
MAPK Mitogen activated protein kinase
HPV Human Papilloma Virus
ACIS Adenocarcinoma Insitu
IVA Inspeksi Visual Asetat
LDL Low density lipoprotein
CNS Central Nervous System
IHC Immunohistochemistry
vii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Ethical Clearance
Lampiran 2. Surat Keterangan Penelitian dari RSUP H. Adam Malik
Lampiran 3. Surat Keterangan Penelitan dari RS Murni Teguh
Lampiran 4. Tabel Induk Penelitian
Lampiran 5. Hasil Pemeriksaan Vimentin
viii Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium
Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H Adam Malik Medan
ABSTRAK
LATAR BELAKANG : Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal dari endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit, terutama pada biopsi kecil atau spesimen kuretase. Darimana pertumbuhan tumor berasal, apakah dari endometrium atau endoserviks, sering menjadi permasalahan, sementara dalam aspek terapi dan prognostik terdapat perbedaan antara kedua asal kanker tersebut. Pemeriksaan yang memungkinkan mengidentifikasi asal jaringan tersebut adalah imunohistokimia dimana pemeriksaan imunohistokimia ini lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan hematoksilin-eosin saja.
TUJUAN: Mengetahui ekspresi vimentin pada adenokarsinoma endometrium dan serviks di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.
METODE : Penelitian uji diagnostik dengan luaran sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan vimentin terhadap blok parafin jaringan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks pasca pembedahan (histerektomi total ataupun radikal histerektomi), kuretase dan biopsi di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan.
HASIL : Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium memiliki nilai sensitivitas 96,3% dan spesifisitas 81,8%. Dari perhitungan data tersebut juga didapati nilai duga positif pemeriksaan vimentin sebesar 81,2% dan nilai duga negatif sebesar 96,4%. Terdapat korelasi terbalik dengan kekuatan yang lemah antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi adenokarsinoma endometrium dengan nilai r= -0,394.
KESIMPULAN : Pemeriksaan ekspresi vimentin spesifik terhadap adenokarsinoma endometrium. Semakin tinggi nilai pewarnaan vimentin, maka semakin baik diferensiasi adenokarsinoma endometrium (p<0,05).
ix
Vimentin expression as a marker in endometrial adenocarcinoma
Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto
Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara
RSUP H Adam Malik Medan
ABSTRACT
BACKGROUND: The histologically distinction between adenocarcinoma derived from the endometrium from the cervix may be difficult, especially on small biopsy or curettage specimens. Where the growth of tumors derived, whether from endometrial or endocervical, often become a problem, while in the therapeutic and prognostic aspects there is a difference between the origin of the cancer. Examination that allows to identify the origin of tissue is immunohistochemistry which immunohistochemical examination is more accurate compared with hematoxylin-eosin examination alone.
OBJECTIVE: To determine the expression of vimentin in endometrial and cervical adenocarcinoma in the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine USU.
METHODS: The study of diagnostic test with examination of vimentin sensitivity and specificity outcome on paraffin tissue blocks endometrial adenocarcinoma and adenocarcinoma of the cervix after surgery (total hysterectomy or radical hysterectomy), curettage and biopsy in the Department of Obstetrics and Gynecology RSUP H. Adam Malik and RSUD dr. Pirngadi Medan.
RESULTS: The expression of vimentin as a marker in endometrial adenocarcinoma has a value of 96.3% sensitivity and 81.8% specificity. From these data calculations were also found positive predictive value of 81.2% and negative predictive value of 96.4%. There is an inverse correlation with the weak force between assessment vimentin staining with endometrial adenocarcinoma differentiation with r = -0.394.
CONCLUSION: Examination of vimentin expression specific to endometrial adenocarcinoma. The higher the value of vimentin staining, the better differentiated endometrial adenocarcinoma (p <0.05).
viii Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium
Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H Adam Malik Medan
ABSTRAK
LATAR BELAKANG : Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal dari endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit, terutama pada biopsi kecil atau spesimen kuretase. Darimana pertumbuhan tumor berasal, apakah dari endometrium atau endoserviks, sering menjadi permasalahan, sementara dalam aspek terapi dan prognostik terdapat perbedaan antara kedua asal kanker tersebut. Pemeriksaan yang memungkinkan mengidentifikasi asal jaringan tersebut adalah imunohistokimia dimana pemeriksaan imunohistokimia ini lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan hematoksilin-eosin saja.
TUJUAN: Mengetahui ekspresi vimentin pada adenokarsinoma endometrium dan serviks di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.
METODE : Penelitian uji diagnostik dengan luaran sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan vimentin terhadap blok parafin jaringan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks pasca pembedahan (histerektomi total ataupun radikal histerektomi), kuretase dan biopsi di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan.
HASIL : Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium memiliki nilai sensitivitas 96,3% dan spesifisitas 81,8%. Dari perhitungan data tersebut juga didapati nilai duga positif pemeriksaan vimentin sebesar 81,2% dan nilai duga negatif sebesar 96,4%. Terdapat korelasi terbalik dengan kekuatan yang lemah antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi adenokarsinoma endometrium dengan nilai r= -0,394.
KESIMPULAN : Pemeriksaan ekspresi vimentin spesifik terhadap adenokarsinoma endometrium. Semakin tinggi nilai pewarnaan vimentin, maka semakin baik diferensiasi adenokarsinoma endometrium (p<0,05).
ix
Vimentin expression as a marker in endometrial adenocarcinoma
Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto
Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara
RSUP H Adam Malik Medan
ABSTRACT
BACKGROUND: The histologically distinction between adenocarcinoma derived from the endometrium from the cervix may be difficult, especially on small biopsy or curettage specimens. Where the growth of tumors derived, whether from endometrial or endocervical, often become a problem, while in the therapeutic and prognostic aspects there is a difference between the origin of the cancer. Examination that allows to identify the origin of tissue is immunohistochemistry which immunohistochemical examination is more accurate compared with hematoxylin-eosin examination alone.
OBJECTIVE: To determine the expression of vimentin in endometrial and cervical adenocarcinoma in the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine USU.
METHODS: The study of diagnostic test with examination of vimentin sensitivity and specificity outcome on paraffin tissue blocks endometrial adenocarcinoma and adenocarcinoma of the cervix after surgery (total hysterectomy or radical hysterectomy), curettage and biopsy in the Department of Obstetrics and Gynecology RSUP H. Adam Malik and RSUD dr. Pirngadi Medan.
RESULTS: The expression of vimentin as a marker in endometrial adenocarcinoma has a value of 96.3% sensitivity and 81.8% specificity. From these data calculations were also found positive predictive value of 81.2% and negative predictive value of 96.4%. There is an inverse correlation with the weak force between assessment vimentin staining with endometrial adenocarcinoma differentiation with r = -0.394.
CONCLUSION: Examination of vimentin expression specific to endometrial adenocarcinoma. The higher the value of vimentin staining, the better differentiated endometrial adenocarcinoma (p <0.05).
1
BAB I PENDAHULUAN 1.1 LATAR BELAKANG
Kanker endometrium adalah tumor ganas epitel primer di
endometrium, umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi
mengenai miometrium dan menyebar jauh. Insidensi kanker endometrium
mencapai 8% pada kasus kanker perempuan di dunia.1 Prevalensi kanker
endometrium selama 5 tahun mencapai 31% pada kasus kanker
ginekologi di dunia dengan prevalensi kanker serviks 48,1%.2 Kanker
endometrium merupakan kanker ginekologi yang paling sering terjadi di
dunia barat, menempati urutan keempat kanker pada wanita setelah
kanker payudara, kolon, dan paru. Angka kematian di Amerika Serikat
meningkat dua kali antara tahun 1988 dan 1998.1 Berdasarkan penelitian
Martin pada tahun 2002 didapatkan angka kejadian kanker endometrium
2,06% dari 194 kasus kanker ginekologi yang dirawat di RSUP H. Adam
Malik dan RSU dr. Pirngadi Medan.3,4
Umumnya (75-80% kasus) tipe histologik kanker endometrium
adalah endometrioid adenokarsinoma, yaitu karsinoma yang berasal dari
jaringan kelenjar atau karsinoma yang sel-sel tumornya membentuk
struktur seperti kelenjar.1 Adenokarsinoma merupakan tipe kanker yang
terbentuk pada kelenjar yang mensekresikan mucus di seluruh tubuh.
Selain pada endometrium, adenokarsinoma juga terdapat pada organ
2
subtipe kedua terbanyak pada kanker serviks, meliputi hingga 15 sampai
20 persen dari seluruh kasus kanker serviks. Adenokarsinoma
endometrioid serviks menyerupai kasus tipe adenokarsinoma
endometrium, namun karsinoma ini berada di serviks.5,6
Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal
dari endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit,
terutama pada biopsi kecil atau spesimen kuretase. Oleh karena kuretase
bertingkat (memisahkan spesimen kuretase endometrium dan
endoserviks) seringnya tidak dipisahkan jaringan endometrium dan
endoserviks secara adekuat, dan karena adenokarsinoma ini dapat
melibatkan kedua spesimen, identifikasi asal tumor menjadi semakin sulit.7
Darimana pertumbuhan tumor berasal, apakah dari endometrium
atau endoserviks, sering menjadi permasalahan, sementara dalam aspek
terapi dan prognostik terdapat perbedaan antara kedua asal kanker
tersebut. Terapi operatif pada adenokarsinoma endometrium berupa total
abdominal histerektomi dan bilateral salpingo-ooforektomi pada kasus
kanker endometrium stadium awal, sedangkan adenokarsinoma yang
berasal dari serviks diterapi dengan histerektomi radikal dan
limfadenektomi pelvis.8,9
Dengan mortalitas sekitar 3,4 per 100.000 wanita diketahui bahwa
sebenarnya prognosis kanker endometrium ini cukup baik apabila
diketahui dini dan ditangani dengan tepat. Sementara ini, angka
3
Sedangkan prognosis kanker serviks sangat bergantung pada seberapa
dini kasus kanker serviks ini terdiagnosis dan dilakukan terapi yang
adekuat. Hingga saat ini kanker serviks merupakan penyebab kematian
terbanyak akibat penyakit kanker di negara berkembang. Diperkirakan
setiap tahun dijumpai sekitar 500.000 penderita baru di seluruh dunia, dan
sekitar 250.000 wanita meninggal oleh karena penyakit tersebut.1,6 Oleh
karena itu, diperlukan pemeriksaan diagnostik dalam menentukan asal
jaringan kanker tersebut.
Pemeriksaan yang memungkinkan mengidentifikasi asal jaringan
tersebut adalah imunohistokimia dimana pemeriksaan imunohistokimia ini
lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan hematoksilin-eosin saja.
Pemeriksaan imunohistokimia yang dapat membedakan adenokarsinoma
endometrium dan adenokarsinoma serviks adalah vimentin, ProExC,
carcinoembrionic antigen (CEA), reseptor estrogen (ER), dan p16.
Sensitivitas pewarnaan imunohistokimia vimentin sangat tinggi untuk
mengenal jaringan endometrium. Banyak penelitian yang mencoba
menilai keakuratan pemeriksaan imunohistokimia dalam mengenali
jaringan endometrium.8,9,11
Berdasarkan hal di atas dapat dilihat bahwa pemeriksaan vimentin
memungkinkan untuk membedakan asal jaringan adenokarsinoma
sehingga dapat mendiagnosis apakah asal kanker tersebut berasal dari
endometrium atau dari serviks, dan belum ada penelitian yang meneliti hal
ini sebelumnya di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, oleh
4
adenokarsinoma endometrium dan serviks di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU. Diharapkan hasil ini dapat dipakai sebagai prosedur
diagnostik awal dalam menentukan asal jaringan adenokarsinoma
endometrium.
1.2. RUMUSAN MASALAH
Pentingnya mengetahui asal adenokarsinoma apakah berasal dari
endometrium atau dari serviks turut mempengaruhi penatalaksanaan dan
prognosis dari kanker tersebut, maka diperlukan pemeriksan diagnostik
untuk membedakannya. Berdasarkan uraian tersebut, maka rumusan
masalah pada penelitian ini adalah: Bagaimana ekspresi vimentin pada
adenokarsinoma endometrium dan serviks di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU?
1.3. TUJUAN PENELITIAN 1.3.1. Tujuan Umum
Mengetahui ekspresi vimentin pada adenokarsinoma endometrium
dan serviks di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi frekuensi penderita kanker
endometrium berdasarkan karakteristik (usia, paritas, indeks massa
5
2. Untuk mengetahui distribusi frekuensi ekspresi vimentin pada
adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks.
3. Untuk mengetahui nilai sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan
vimentin dalam mengenali asal jaringan adenokarsinoma
endometrium.
4. Untuk mengetahui korelasi penilaian pewarnaan vimentin
dengan diferensiasi adenokarsinoma endometrium.
1.4. MANFAAT PENELITIAN 1.4.1. Manfaat Untuk Institusi
Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai data dasar untuk
pengembangan penelitian selanjutnya khususnya di bidang
Onkologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU- RSUP
H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan
1.4.2. Manfaat Untuk Pelayanan/Klinisi
Dari hasil penelitian ini dapat diketahui nilai sensitivitas dan
spesifisitas pemeriksaan vimentin sebagai petanda kanker
endometrium sehingga pemeriksaan vimentin dapat menjadi
prosedur pemeriksaan diagnostik dalam membedakan asal jaringan
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Adenokarsinoma
Istilah adenokarsinoma ini berasal dari makna ‘adeno’ yang berarti
mengenai kelenjar dan ‘karsinoma’ yang menggambarkan suatu kanker
yang berkembang dalam sel epitel. Maka adenokarsinoma dapat diartikan
sebagai suatu kanker yang berasal dari jaringan kelenjar.
Adenokarsinoma dapat terjadi pada beberapa mamalia yang lebih tinggi,
termasuk manusia. Kanker ini mungkin muncul sebagai kelenjar dan
memiliki sifat sekresi.12
Karena epitel dan kelenjar jaringan terdapat secara luas dalam
tubuh, adenokarsinoma ini dapat mempengaruhi beberapa organ.
Adenokarsinoma yang sering ditemukan adalah adenokarsinoma usus
besar dan adenokarsinoma pada paru. Adenokarsinoma juga dapat
mempengaruhi organ-organ lain, antara lain: rahim, pankreas, prostat,
tiroid, dan payudara.12 Pada organ-organ ginekologi, adenokarsinoma
dapat ditemukan pada endometrium, serviks, ovarium, vulva dan vagina.1
2.2. Adenokarsinoma Endometrium 2.2.1 Defenisi
Kanker endometrium adalah tumor ganas epitel primer di
endometrium, umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi
7
merupakan kanker ginekologi yang paling sering terjadi di dunia barat,
menempati urutan keempat kanker pada wanita setelah kanker payudara,
kolon, dan paru. Dengan mortalitas sekitar 3,4 per 100.000 wanita
diketahui bahwa sebenarnya prognosis kanker ini cukup baik apabila
diketahui dini dan ditangani dengan tepat. Sementara ini, angka
ketahanan hidup 5 tahunnya mencapai 84%.1 Hal ini disebabkan oleh
karena sebagian besar kanker endometrium berada dalam stadium awal
sehingga dapat disembuhkan secara sempurna.4
Sebagian besar kanker endometrium adalah adenokarsinoma
(75%), yang berasal dari lapisan tunggal dari sel-sel epitel yang melapisi
endometrium dan membentuk kelenjar endometrium. Terdapat beberapa
subtipe kanker endometrium yaitu jenis endometrioid, dimana sel kanker
menyerupai gambaran endometrium normal, papillary serous carcinoma
yang agresif dan clear cell carcinoma.1
8
2.2.2. Insidensi
Umumnya karsinoma endometrium dijumpai pada wanita yang
berusia 50-65 tahun dengan usia rata-rata 61 tahun. Kira-kira 5% dapat
dijumpai pada usia sebelum 40 tahun dan sebesar 20-25% pada usia
sebelum menopause. Di Amerika diperkirakan 34.000 kasus baru dengan
angka kematian sebesar 6000. Frekuensi adenokarsinoma korpus uteri
lebih tinggi dari adenokarsinoma serviks, tetapi lebih kurang dari
epidermoid karsinoma serviks uteri. Jika karsinoma serviks banyak
ditemukan pada golongan masyarakat menengah ke bawah, karsinoma
korpus uteri justru sering ditemukan pada golongan masyarakat
menengah ke atas. Lebih sering terjadi pada wanita yang tidak kawin dan
nullipara. Faktor-faktor lain yang agaknya berpengaruh ialah geografi,
status rasial atau etnik. Juga dengan meningginya life expectancy
kemungkinan mendapat karsinoma korpus uteri makin besar. Umur
rata-rata untuk mendapat karsinoma korpus ialah 57 tahun, lebih panjang dari
pada karsinoma serviks uteri.13
Di AS insidensinya10:
Tumor ganas tersering pada traktus genital wanita
Ke 4 tersering setelah keganasan mammae, colon, paru
pada wanita
Perkiraan tahun 2000: 36.100 kasus baru, 6500 kematian
9
2-5% <40 tahun, pernah dilaporkan terjadi pada usia 20-30
tahun
75% kasus terbatas pd korpus uteri
2.2.3. Etiologi dan patogenesis
Penyebab pasti kanker endometrium tidak diketahui. Kebanyakan
kasus kanker endometrium dihubungkan dengan endometrium terpapar
stimulasi estrogen secara kronis. Salah satu fungsi estrogen yang normal
adalah merangsang pembentukan lapisan epitel pada rahim. Sejumlah
besar estrogen yang disuntikkan pada hewan percobaan di laboratorium
menyebabkan hiperplasia endometrium dan kanker.1,14
Adanya hubungan antara pajanan estrogen dengan kanker
endometrium telah diketahui selama lebih dari 50 tahun. Satu faktor resiko
yang paling sering dan paling terbukti untuk adenokarsinoma uterus
adalah obesitas. Jaringan adiposa memiliki enzim aromatase yang aktif.
Androgen adrenal dengan cepat dikonversi menjadi estrogen di dalam
jaringan adipose pada individu yang obesitas. Estrogen yang baru
disintesis ini juga memiliki bioavaibilitas yang sangat baik karena
perubahan metabolik yang berhubungan dengan obesitas menghambat
produksi globulin pengikat hormon seks oleh hati. Individu yang obesitas
mungkin mengalami peningkatan drastis pada estrogen bioavailable yang
bersirkulasi dan pajanan ini dapat menyebabkan penumbuhan hiperplastik
10
Mutasi phosphatase and tensin homolog (PTEN) selalu terjadi pada
kasus hiperplasia endometrium atipikal kompleks, yang menandakan
bahwa hal tersebut merupakan kejadian awal pada karsinogenesis
endometrium. Berdasarkan tipe histologis, mutasi PTEN terutama terjadi
pada karsinoma endometrium tipe endometrioid. PTEN, yang terletak di
kromosom 10q23, mengkodekan protein dengan fungsi tyrosine kinase
dan berperilaku sebagai gen penekan tumor. Inaktivasi PTEN disebabkan
oleh mutasi yang mengarah ke kehilangan ekspresi dan, yang lebih
rendah, dengan hilangnya heterozigositas. Protein ini memiliki kedua
aktivitas fosfatase lipid dan protein, dengan masing-masing melayani
fungsi yang berbeda. Aktivitas fosfatase lipid dari PTEN menyebabkan
siklus sel terperangkap di titik G1/S. Kehilangan PTEN merupakan
kemungkinan suatu peristiwa awal tumorigenesis endometrium, terbukti
dengan kehadirannya di prakanker, lesi dan kemungkinan dimulai dalam
menanggapi faktor risiko hormonal yang diketahui.15,16
PTEN menindak lebih lanjut bertentangan dengan
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3KCA) untuk mengontrol tingkat
terfosforilasi AKT. Mutasi PTEN meningkatkan aktivasi PI3KCA,
mengakibatkan fosforilasi AKT. Mutasi PI3KCA terlihat pada 36% dari
kanker endometrium endometrioid dan paling sering terjadi pada tumor
yang juga mengalami mutasi PTEN. Kegiatan fosfatase protein dari PTEN
terlibat dalam penghambatan pembentukan adhesi fokal, penyebaran sel,
dan migrasi, serta penghambatan pertumbuhan faktor-dirangsang sinyal
11
ekson 20, merupakan penanda dari invasi myometrium dan derajat yang
lebih tinggi pada karsinoma endometrium.16
Β-catenin, komponen dari protein unit E-chaderin, berguna pada
diferensiasi sel dan dalam mempertahankan arsitektur jaringan normal,
dan memainkan peran penting dalam transduksi sinyal. Ekpresi Β-catenin
telah ditemukan pada hiperplasia atipik, yang menunjukkan sebagai
kejadian awal pada tumorigenesis endometrium. Mutasi pada Β-catenin
menghasilkan stabilisasi protein yang melawan degradasi, yang
menyebabkan akumulasi inti dan sitoplasmik dan aktivitas gen target
konstitutif. Ada data yang beranggapan bahwa akumulasi inti ini dapat
berkontribusi pada abnormalitas protein Wnt lainnya, namun fungsi pasti
dari Β-catenin pada tumorigenesis endometrium masih belum diketahui
sepenuhnya.15,17
Mutasi lainnya yang ditemukan pada kanker endometrium adalah
mutasi K-ras. Mutasi K-ras diidentifikasi pada 10% sampai 30% dari
kanker endometrium tipe I. K-ras merupakan onkogen yang berlokasi
pada 12p12.1 yang mengkode anggota protein dari superfamily GTPase.
Proses ini mengakibatkan translokasi MAP kinase ke nucleus dimana hal
ini mempromosikan transkripsi gen yang terlibat pada proliferasi sel.
Insidensi mutasi K-ras pada karsinoma endometrium sebesar 14 sampai
36%. Mutasi K-ras terjadi dini pada karsinogenesis endometrium, sebagai
mutasi yang teridentifikasi pada fokal hiperplasia atipikal kompleks yang
12
2.2.4. Faktor risiko
Menstruasi
Usia menars dini (< 12 tahun) berhubungan dengan meningkatkan
risiko kanker endometrium walaupun tidak selalu konsisten.
Kebanyakan penelitian menunjukkan usia saat menopause
mempunyai hubungan langsung terhadap risiko meningkatnya
kanker ini. Sekitar 70% dari semua wanita yang didiagnosis kanker
endometrium adalah pascamenopause. Wanita yang menopause
sesudah umur 52 tahun akan terjadi peningkatan risiko sebesar 2,4
kali untuk terjadinya karsinoma endometrium.1
Di samping itu karsinoma endometrium dapat terjadi pada wanita
premenopause dengan siklus haid yang tidak teratur. Pada
beberapa observasi ternyata bahwa adenokarsinoma sering terjadi
pada wanita yang mengalami menopause yang terlambat. Seperti
diketahui siklus pada masa menopause biasanya anovulatoar di
mana lebih banyak pengaruh estrogen.1,18
Obesitas
Obesitas berhubungan dengan terjadinya peningkatan risiko
karsinoma endometrium sebesar 20-80%. Wanita yang mempunyai
kelebihan berat badan 11-25 kg mempunyai peningkatan risiko 3
kali dan 10 kali pada wanita yang mempunyai kelebihan berat
13
Diabetes mellitus
Didapati peningkatan risiko sebesar 2,8 kali pada wanita penderita
diabetes mellitus untuk terjadinya karsinoma endometrium.18
Hipertensi
Sebesar 25-75% penderita karsinoma endometrium mengidap
hipertensi.18
Nuliparitas
Kebanyakan penelitian menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai
risiko tiga kali lebih besar menderita kanker endometrium dibanding
multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi faktor risiko untuk
kanker endometrium didukung oleh penelitian-peneltian yang
menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk nulipara dibanding
wanita yang tidak pernah menikah. Pada wanita nuliparitas
dijumpai peningkatan risiko sebesar 2-3 kali.1
Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan
infertilitas dihubungkan dengan risiko kanker endometrium adalah
siklus anovulasi (terekspos estrogen yang lama tanpa progesteron
yang cukup), kadar androstenedion serum yang tinggi (kelebihan
androstenedion dikonversi menjadi estrone), tidak mengelupasnya
lapisan endometrium setiap bulan (sisa jaringan menjadi
hiperplastik) dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang
14
Faktor genetik
Wanita dengan riwayat kanker kolon dan kanker payudara
meningkatkan risiko terjadinya kanker endometrium 2-3 kali lipat.
Begitu juga dengan wanita yang memiliki riwayat keluarga terkena
kanker endometrium.1,18
Pemakaian estrogen eksogen
Pada wanita menopause yang mengkonsumsi estrogen akan
terjadi peningkatan risiko karsinoma sebesar 4,5-13,9 kali. Telah
banyak ditemukan kasus-kasus adenocarcinoma yang terjadi pada
wanita-wanita yang diberi terapi estrogen untuk jangka waktu yang
lama. Walaupun belum ada bukti yang nyata, banyak ahli yang
tidak menyukai pemberian yang terlalu lama.1,18
2.2.5. Patologi adenokarsinoma endometrium
Sebagian besar karsinoma endometrium timbul sebagai massa
polipoid yang menjalar seperti fungus di dalam rongga endometrium.
Uterus seringkali membesar secara tidak simetris. Invasi ke dalam
miometrium terjadi secara dini.12
Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma endometrium yang
berupa adenokarsinoma berdiferensiasi baik dengan kelenjar-kelenjar tak
beraturan yang dilapisi oleh sel-sel silindris ganas.12 Adenokarsinoma
endometrioid berdiferensiasi baik digambarkan dengan kelenjar ‘b
15
yang atipia ( nukleolus menonjol). Sarang kelenjar dengan cribriforming
ekstensif adalah pola umum lainnya yang terlihat pada adenokarsinoma
endometrioid.19
Gambar 2.2 Adenokarsinoma endometrium
Kanker endometrium ditentukan derajatnya berdasarkan derajat
diferensiasi histologiknya. Suatu varian histologik adalah adenokarsinoma
serosa papiler. Jenis ini menyerupai karsinoma serosa ovarium dan
memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan dengan adenokarsinoma
16
2.2.6. Stadium dan Derajat Kanker endometrium
Tabel 2.1. Klasifikasi stadium kanker endometrium berdasarkan FIGO 200919
Stadium Keterangan
I Tumor terbatas pada korpus uteri
IA Tidak atau kurang dari setengah invasi myometrium
IB Invasi mencapai sama atau lebih dari setengah myometrium
II
Tumor menginvasi stroma serviks, tetapi tidak meluas ke luar
uterus
III Tumor menyebar secara lokal dan/atau regional
IIIA Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa
IIIB Keterlibatan vagina dan/atau parametrium
IIIC
Metastasis ke pelvis dan/atau kelenjar getah bening para
aorta
IIIC1 Kelenjar getah bening pelvis positif
IIIC2
Kelenjar getah bening para aorta positif dengan/tanpa
kelenjar getah bening pelvis positif
IV
Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus, dan/atau
metastasis jauh
IVA Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus
IVB
Metastasis jauh, termasuk metastasis intra abdomen
17
Derajat adenokarsinoma :19
G1 : derajat diferensiasi adenokarsinoma baik dengan ≤ 5%
nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat
G2 : derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50% non
skuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat
G3 : lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular
padat (undiferensiasi)
2.2.7. Tipe adenokarsinoma endometrium
Sembilan puluh persen kanker endometrium adalah
adenokarsinoma, sisanya adalah karsinoma epidermoid, adenoakantoma,
sarcoma, dan karsinosarkoma. Tipe histologi kanker endometrium yang
paling sering ditemui adalah endometrioid adenokarsinoma (75% dari total
kasus). Karakteristik tumor ini adalah terdapat kelenjar yang mirip dengan
endometrium normal. Dalam tumor ini, kelenjar ganas dilapisi oleh epitel
endometrium jinak yang bertingkat, sering memanjang.19 Adenokarsinoma
mempunyai dua tipe dengan patogenesis berbeda pada masing-masing
tipenya. Tipe pertama adalah estrogen dependen dan tipe kedua estrogen
independen. Perubahan genetik molekuler yang terdapat pada karsinoma
endometrium tipe I dan tipe II juga berbeda.1,20,21
Tipe I estrogen dependen22
Tipe I berhubungan dengan meningkatnya kadar estrogen dalam
18
Karsinoma endometrium tipe I ini cenderung terjadi pada usia
antara 40 sampai 60 tahun (meskipun karsinoma ini dapat terjadi
pada wanita yang lebih muda, bahkan pada kasus yang jarang,
pada usia 20 tahun) Pada anamnesis didapatkan riwayat terpapar
estrogen dan berasal dari hiperplasia endometrial atipikal. Tipe ini
berdiferensiasi baik, minimal invasif, sehingga memiliki prognosis
yang baik. Pada beberapa kasus mungkin didapatkan diabetes,
penyakit hati, hipertensi, obesitas, infertilitas, dan gangguan
menstruasi.
Tipe II estrogen independen22
Tipe II ini biasanya didapatkan pada wanita pasca menopause,
kurus, atau wanita dengan siklus hormonal yang normal.
Karsinoma endometrium tipe II ini cenderung terjadi pada usia yang
lebih tua dan tidak memiliki riwayat hiperestrogenisme. Tipe II ini
lebih agresif dan mempunyai prognosis lebih buruk daripada tipe I.
Tipe II ini paling sering didapati pada wanita Afro-Amerika. Yang
termasuk kanker endometrium tipe II adalah:
o High grade endometrioid cancer
o Uterine papillary serous carcinoma
19
2.3. Adenokarsinoma Serviks 2.3.1. Defenisi dan Epidemiologi
Kanker serviks adalah kanker primer dari serviks (kanalis servikalis
dan atau porsio). Dimana serviks adalah bagian dari uterus yang
bentuknya silindris, diproyeksikan ke dinding vagina anterior bagian atas
dan berhubungan dengan vagina melalui sebuah saluran yang dibatasi
ostium eksternum dan internum.23
Infeksi virus HPV merupakan faktor risiko masuknya karsinogen E6
dan E7, kedua protein tersebut merupakan karsinogen kanker serviks.
Kanker serviks merupakan kanker yang menduduki urutan pertama dari
kejadian kanker secara keseluruhan ataupun dari kejadian kanker pada
wanita. Karena HPV yang merupakan faktor etiologi maka kanker serviks
mempunyai beberapa faktor risiko yang umumnya terkait dengan suatu
penyakit akibat hubungan seksual. Penyimpangan pola kehidupan seksual
merupakan faktor risiko yang sangat berperan. Faktor lain yang dianggap
merupakan faktor risiko antara lain faktor hubungan seksual pertama kali
pada usia muda, dan faktor kebiasaan merokok.5
2.3.2. Etiologi
Infeksi HPV ( Human Papilloma Virus) terdeteksi pada 99,7%
kanker serviks. Pada penelitian kasus-kontrol, prevalensi infeksi HPV
pada kanker serviks jenis karsinoma sel skuamosa dijumpai sejumlah
20
serviks jenis adenokarsinoma dijumpai sejumlah 85,7-100% (metaanalisis
9 negara).5
Sel kanker serviks pada awalnya berasal dari sel epitel yang
mengalami mutasi genetik sehingga merubah perilakunya. Sel yang
bermutasi ini melakukan pembelahan sel yang tidak terkendali, immortal,
dan menginvasi jaringan stroma dibawahnya. Keadaan yang
menyebabkan mutasi genetik yang tidak dapat diperbaiki akan
menyebabkan terjadinya pertumbuhan kanker ini. Onkoprotein dari E6
akan mengikat dan menjadikan gen penekan tumor (p53) menjadi tidak
aktif, sedangkan onkoprotein E7 akan berikatan dan menjadikan produk
gen retinoblastoma (pRb) menjadi tidak aktif. Mutasi gen suppressor
tumor ini menyebabkan peningkatan aktivitas proliferasi dan apoptosis
menurun.1
Berbagai faktor dianggap sebagai kofaktor (faktor yang menyertai)
terjadinya kanker serviks antara lain multiparitas, merokok, kontrasepsi
hormonal, penyakit hubungan seksual, dan faktor nutrisi. Jumlah paritas
meningkatkan risiko menderita kanker serviks. Risiko menderita kanker
serviks meningkat dengan peningkatan jumlah batang rokok yang
dikonsumsi, tetapi tidak berhubungan dengan lamanya merokok.
Penggunaan kontrasepsi hormonal meningkatkan risiko menderita kanker
serviks, kesimpulan tersebut diperoleh berdasarkan penelitian metanalisis.
Lamanya penggunaan kontrasepsi hormonal akan meningkatkan risiko
21
sampai dua kali. Penelitian pada infeksi virus herpes, dan HIV
membuktikan adanya peningkatan risiko kanker serviks.5
2.3.3. Patologi adenokarsinoma serviks
Diagnosis histologis adenokarsinoma in situ (ACIS) membutuhkan
perubahan displastik tegas, yang biasanya digambarkan dengan
basophilia-daya rendah, inti sel hiperkromasia dengan butiran kromatin
baik halus atau kasar, apoptosis inti atau debris kariorrhektik, mitosis
apikal, dan hilangnya polaritas. Kelenjar yang terlibat menunjukkan
arsitektur lobular yang mungkin muncul lebih jelas daripada yang
berdekatan kelenjar endoserviks yang tidak terlibat, tapi infiltrasi ireguler
pada stroma tidak ditemukan. Keterlibatan kelenjar parsial sering
ditemukan. 12,19
22
2.3.4. Skrining Kanker Serviks
Sejak 2 dekade terakhir terdapat kemajuan dalam pemahaman
tentang riwayat alamiah dan terapi lanjutan dari kanker serviks. Infeksi
HPV sekarang telah dikenal sebagai penyebab utama kanker serviks,
selain itu sebuah laporan sitologi baru telah mengembangkan diagnosis,
penanganan lesi prekanker, dan protokol terapi spesifik peningkatan
ketahanan pasien dengan penyakit dini dan lanjut. Penelitian terbaru
sekarang ini terfokus pada penentuan infeksi menurut tipe HPV
onkogenik, penilaian profilaksis dan terapi vaksin serta pengembangan
strategi skrining yang berkesinambungan dengan tes HPV dan metode
lain berdasarkan sitologi. Hal ini merupakan batu loncatan untuk
mengimplementasikan deteksi dini kanker serviks dengan beberapa
macam pemeriksaan seperti tes Pap (Pap smear), Pap net, servikografi,
Inspeksi Visual Asetat (IVA), tes HPV, kolposkopi dan sitologi berbasis
cairan (Thin-Layer Pap Smear Preparation).24
Namun metode yang sekarang ini sering digunakan diantaranya
adalah Tes Pap dan IVA. Tes Pap memiliki sensitivitas 51% dan
spesifisitas 98%. Selain itu pemeriksaan Pap smear masih memerlukan
penunjang laboratorium sitologi dan dokter ahli patologi yang relative
memerlukan waktu dan biaya yang besar. Sedangkan IVA memiliki
sensitivitas sampai 96% dan spesifisitas 97% untuk program yang
dilaksanakan oleh tenaga medis yang terlatih. Hal ini menunjukkan bahwa
23
sehingga dapat menjadi metode skrining yang efektif pada negara
berkembang seperti di Indonesia.1,24
2.3.5. Stadium Kanker Serviks
International Federation of Gynecologists and Obstetricians Staging
System for Cervical Cancer (FIGO) pada tahun 2000 menetapkan suatu
sistem stadium kanker serviks sebagai berikut:5
Tabel 2.2. Klasifikasi stadium kanker serviks berdasarkan FIGO 20095
Stadium Karakteristik
0 Lesi belum menembus membrana basalis
1 Lesi tumor masih terbatas di serviks
1A1 Lesi telah menembus membrana basalis kurang dari 3 mm dengan
diameter permukaan tumor < 7 mm
1A2 Lesi telah menembus membrana basalis > 3 mm tetapi < 5 mm
dengan diameter permukaan tumor < 7 mm
1B1 Lesi terbatas di serviks dengan ukuran lesi primer < 4 cm
1B2 Lesi terbatas di serviks dengan ukuran lesi primer > 4 cm
II Lesi telah keluar dari serviks (meluas ke parametrium dan sepertiga
proksimal vagina)
IIA Lesi telah meluas ke sepertiga proksimal vagina
IIB Lesi telah meluas ke parametrium tetapi tidak mencapai dinding
panggul
III Lesi telah keluar dari serviks (menyebar ke parametrium dan atau
sepertiga vagina distal)
24
IIIB Lesi menyebar ke parametrium sampai dinding panggul
IV Lesi menyebar keluar organ genitalia
IVA Lesi meluas ke rongga panggul, dan atau menyebar ke mukosa
vesika urinaria
IVB Lesi telah meluas ke mukosa rectum dan atau meluas ke organ jauh
2.3.6. Prognosis adenokarsinoma serviks
Prognosis kanker serviks sangat tergantung pada seberapa dini
kasus ini terdiagnosis dan dilakukan terapi yang adekuat. Ada beberapa
faktor prognostik yang utama bagi pasien kanker serviks stadium IB dan
IIA yang dilakukan histerektomi radikal dan limfadenektomi, yaitu:1,19
1. Status keterlibatan KGB
2. Ukuran tumor primer
3. Kedalaman invasi stroma
4. Ada tidaknya invasi ke pembuluh darah dan pembuluh limfe
5. Ada tidaknya keterlibatan parametrium
6. Tipe histologi sel
7. Status batas sayatan vagina
2.4. Vimentin
Vimentin adalah protein yang membentuk filament intermediate
25
(sitoskeleton), dan ditemukan dalam sel yang secara embrional berasal
dari mesenkim dan diekspresikan oleh sel epitel, termasuk sel epitel
endometrium.25 Vimentin diekspresikan oleh tumor yang berasal dari sel
mesenkim. Vimentin, protein 57kDa, merupakan salah satu dari protein
yang diekspresikan secara luas dan protein yang terpelihara dari famili
filament intermediate tipe III. Oleh karena vimentin merupakan komponen
sitoskeleton mayor dari sel mesenkimal, vimentin sering digunakan
sebagai penanda sel turunan mesenkimal ataupun sel yang mengalami
transisi dari epithelial menjadi mesenkimal selama perkembangan normal
maupun proses progresi metastatik.26
Monomer vimentin, seperti filament intermediate lainnya, memiliki
gugus pusat α-heliks, ditutup pada setiap ujungnya dengan amino
non-helikal (kepala) dan gugus karboksil (ekor). Dua monomer kemungkinan
mengekspresikan secara kotranslasi dalam memfasilitasi pembentukan
dimer melingkar, yang merupakan subunit dasar penyusunan
vimentin.27,28
Urutan α-heliks berisi pola asam amino hidrofobik yang
berkontribusi untuk membentuk "hydrophobic seal" pada permukaan
heliks. Selain itu, terdapat distribusi periodik asam amino asidik dan dasar
yang tampaknya memainkan peran penting dalam menstabilkan dimer
melingkar. Jarak dari residu optimal untuk jembatan garam ionik, yang
26
Vimentin memainkan peran penting dalam mendukung dan
mempertahankan posisi organel dalam sitosol. Vimentin melekat pada inti,
retikulum endoplasma, dan mitokondria, baik secara lateral maupun
terminal. Sifat dinamis vimentin penting dalam fungsi fleksibilitas untuk sel.
Para ilmuwan menemukan bahwa vimentin memberikan daya pegas dari
jaringan filamen mikrotubulus atau aktin, ketika berada di bawah tekanan
mekanik in vivo. Oleh karena itu, secara umum, diterima bahwa vimentin
merupakan komponen sitoskeletal yang bertanggung jawab untuk
menjaga integritas sel. (Ditemukan bahwa sel-sel tanpa vimentin sangat
rentan ketika terganggu dengan mikropunktur).29,30
Vimentin juga diketahui mengontrol transportasi low-density
lipoprotein (LDL), dari lisosom ke lokasi esterifikasi. Dengan pemblokiran
transportasi kolesterol turunan LDL dalam sel, sel-sel ditemukan
menyimpan persentase lipoprotein yang jauh lebih rendah daripada sel
normal dengan vimentin. Ketergantungan ini tampaknya menjadi proses
pertama dari fungsi biokimia dalam setiap sel yang tergantung pada
jaringan filament intermediate selular.30
Pengaturan unik dari filamen intermediate vimentin pada droplet
lipid dalam beberapa tipe sel tertentu menunjukkan kemungkinan bahwa
filamen intermediate tipe vimentin memiliki fungsi tertentu yang
berhubungan dengan pembentukan droplet lipid pada sel adipogenik.
Perubahan dalam pengaturan filamen vimentin yang menyertai konversi
adiposa merupakan perubahan yang signifikan dalam pengaturan
27
droplet lipid, ditutupi oleh endoplasma retikulum cisterna, pertama
dijelaskan oleh Franke et al. (1987), terjadi bersamaan dengan
peningkatan besar dalam kapasitas pembentukan lipid sel 3T3-L1.
Selama adipogenesis, penyusunan filamen sitoskeleton vimentin berubah
dari kesatuan fibriliar menjadi satu lapisan filamen intermediate yang
dikelilingi globul lipid.31,32 Sel 3T3-L1 dari morfologi sel adiposit dapat
meningkatkan sintesis dan akumulasi trigliserida. Hubungan signifikan
secara biologis belum diketahui jelas.32,33
Vimentin diketahui berperan dalam menjaga integritas seluler dan
menyediakan tahanan terhadap stres. Vimentin diekspresikan berlebihan
pada beberapa jenis kanker epithelial, termasuk kanker prostat, tumor
gastrointestinal, tumor CNS, kanker payudara, melanoma maligna, dan
kanker paru. Ekspresi berlebihan Vimentin pada kanker berhubungan
dengan percepatan pertumbuhan tumor, invasi, dan prognosis yang
buruk. Akan tetapi, kerja Vimentin dalam perkembangan kanker masih
tidak jelas.26,30
Ketika Vimentin diidentifikasi pada tumor epithelial, hal ini akan
menunjukkan ekspresi sel terhadap dediferensiasi sel menjadi fenotip
yang lebih primitif. Imunoreaktivitas vimentin berlokasi pada sitoplasma sel
tumor dan telah dilaporkan menjadi prediktor agresivitas pada karsinoma
payudara dan karsinoma ginjal. Imunohistokimia dari filamen intermediate,
yang termasuk sitokeratin, vimentin, desmin, glial fibrillary acidic protein,
28
neoplasma, karena neoplasma cenderung mengekspresikan filament
sama dengan jaringan inang.34
2.5. Imunohistokimia Vimentin
Imunohistokimia / Immunohistochemistry (IHC) adalah sebuah
metode pemeriksaan dengan menggunakan prinsip antibodi dengan
spesifikasi yang tinggi untuk menunjukkan lokasi dan keberadaan sebuah
protein dalam jaringan, yang biasanya dilakukan untuk penelitian, dan
tujuan diagnostik atau prognostik. Penilaian IHC diintrepretasikan
berdasarkan gabungan antara kualitas ikatan antigen dengan antibodi
yang terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel yang
terwarnai dalam lapang pandang.35 Diantara metode penilaian IHC
tersebut adalah:
1) H score, merupakan penjumlahan dari persentase sel yang terwarnai
lemah, persentase sel yang terwarnai sedang dikalikan dengan dua,
dan persentase sel yang terwarnai kuat dikalikan dengan tiga.
Penilaian ini memberikan skor dari 0-300.35
2) Allred score, merupakan penjumlahan dari skor persentase sel yang
terwarnai (0= tidak terwarnai, 1= terwarnai <1%, 2=1-10%, 3=10-33%,
4=33-67%, 5= 67-100%) dan skor dari intensitas sel yang terwarnai
(0= tidak terwarnai, 1= terwarnai lemah, 2=terwarnai sedang, 3=
29
3) Intensitas warna pada sel, merupakan derajat intensitas sel yang
terwarnai, dengan nilai: negative (-) jika tidak ada sel yang terwarnai,
(+) jika sel terwarnai lemah, (++) jika sel terwarnai sedang, dan (+++)
jika sel terwarnai kuat.35
Bila digunakan untuk tumor yang diduga berasal dari otot polos,
Vimentin dianggap sebagai penanda nonspesifik yang biasa disajikan
dalam tumor yang kurang terdiferensiasi dan biasanya berhubungan
dengan ekspresi marker lainnya. Hasil positif pewarnaan Vimentin
dicirikan dengan sitoplasma sel yang berwarna cokelat. Pada kasus ini
sel-sel tumor tersebut menunjukkan hasil negatif atau tidak imunoreaktif
terhadap pewarnaan imunohistokimia Vimentin. Hal ini menunjukkan
bahwa sel tumor tersebut bukan sel yang berasal dari sel mesenkim.38
Pewarnaan vimentin diharapkan dapat menjadi indikator prognostik
yang lebih baik. Pewarnaan ekspresi vimentin yang dilaporkan pada
karsinoma payudara dan karsinoma ginjal, didapati bahwa vimentin yang
positif berhubungan dengan prognosis yang buruk. Pada payudara, tumor
dengan vimentin positif juga merupakan reseptor estrogen negatif dan
memiliki fraksi pertumbuhan Ki67 yang tinggi. Berbeda dengan karsinoma
endometrium, tumor dengan vimentin positif berhubungan dengan tumor
stadium rendah dan prognosis yang lebih baik. Kurangnya pewarnaan
vimentin menandakan perubahan jauh dari fenotip normal endometrium.39
Berikut gambaran hasil pemeriksaan Vimentin pada
30
Gambar 2.4. Pewarnaan vimentin pada adenokarsinoma endometrium
2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia Vimentin Pada Adenokarsinoma Endometrium dan Serviks
Adenokarsinoma endometrioid serviks menyerupai kasus tipe
adenokarsinoma endometrium, namun karsinoma ini berada di serviks.
Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal dari
endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit, terutama
pada biopsi kecil atau spesimen kuretase.6,7
Pemeriksaan imunohistokimia dengan vimentin dapat membedakan
kanker endometrium dari kanker endoserviks, khususnya pada gambaran
PA yang tumpang tindih. Hal ini disebabkan protein filament intermediate
vimentin dapat mengendap dengan baik pada epitel kelenjar endometrium
31
endoserviks.8,38 Pengaturan vimentin juga diketahui berhubungan dengan
jaringan adiposa. Perubahan dalam pengaturan filamen vimentin yang
menyertai konversi adiposa merupakan perubahan yang signifikan dalam
pengaturan sitoplasma.31,32 Jaringan adiposa memiliki enzim aromatase
yang aktif. Androgen adrenal dengan cepat dikonversi menjadi estrogen di
dalam jaringan adiposa pada individu dengan berat badan berlebih.14
Tabel 2.3. Perbedaan Adenokarsinoma endometrium dan
adenokarsinoma serviks40
Ketika ditemukan pada tumor epithelial, hal ini menunjukkan
ekspresi dediferensiasi sel pada fenotipe yang lebih primitif.
Imunoreaktivitas Vimentin yang terbatas pada sitoplasma sel tumor
dilaporkan sebagai prediktor agresivitas pada kanker payudara dan ginjal.
32
filamen intermediate, diketahui bahwa vimentin diekspresikan secara luas
oleh kelenjar normal endometrium proliferatif, tetapi tidak pada kelenjar
endometrium sekretori. Pada endometrium proliferatif normal, ko-ekspresi
sitokeratin dan vimentin membentuk tatanan fenotipikal normal, dan
terdapatnya ekspresi vimentin pada kanker endometrium menunjukkan
fenotipe yang kurang maligna. Semakin sedikit vimentin yang
diekspresikan menunjukkan diferensiasi kanker endometrium yang lebih
buruk. 34
Pola pemeriksaan imunohistokimia memungkinkan identifikasi asal
jaringan yang lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan
hematoksilin-eosin saja. Pemeriksaan imunohistokimia yang dapat
membedakan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma
endoserviks adalah vimentin, ProExC, carcinoembrionic antigen (CEA),
reseptor estrogen (ER), dan p16. Terdapat beberapa penelitian yang
menilai kemampuan pemeriksaan imunohistokimia dengan vimentin dalam
membedakan adenokarsinoma endometrium dari adenokarsinoma
endoserviks dengan hasil nilai sensitivitas dan spesifisitas yang sangat
tinggi mencapai hingga 97%.8
Pada penelitian Amru Sofian, dkk pada tahun 2006 meneliti peran
pemeriksaan imunohistokimia Vimentin sebagai penanda asal jaringan
kanker endometrium. Dari hasil penelitian diperoleh hasil bahwa
pemeriksaan imunohistokimia vimentin mampu membedakan asal
jaringan kanker. Karsinoma endometrium dengan metode pemeriksaan ini
33
jaringan endometrium. Semakin rendah persentase area Vimentin,
semakin tinggi stadium surgikalnya (p= 0,194) dan semakin rendah
persentase area Vimentin, semakin buruk derajat diferensiasi sel kanker
(p=0,12).9
Penelitian Domenico Coppola, dkk didapatkan hasil imunoekspresi
Vimentin ditemukan pada 35% kanker endometrium. Hal ini terdapat pada
90% kanker stadium rendah tetapi hanya pada 17% kanker stadium tinggi.
Ekspresi ini tidak tampak pada pasien yang meninggal karena penyakit
dan diekspresikan pada pasien-pasien yang hidup tanpa bukti penyakit
(67%). Oleh karena itu, Vimentin positif secara keseluruhan berhubungan
dengan tumor stadium rendah (p<0,001) dan prognosis yang lebih baik
(p<0,05).39
Penelitian Kamoi membandingkan pewarnaan imunohistokimia
dalam membedakan adenokarsinoma primer pada endometrium dan
endoserviks. Pola pewarnaan imunohistokimia yang dapat
mengidentifikasi daerah asal yang lebih akurat daripada pewarnaan
hematoksilin eosin sendiri adalah kombinasi imunohistokimia Vimentin
dan skor ER pada karsinoma endometrioid, mendapatkan hasil akurasi
95% pada asal tumor dari endometrium.41
Castrillon dkk juga meneliti pewarnaan imunohistokimia dalam
membedakan adenokarsinoma endometrial dan endoserviks dengan
membandingkan imunohistokimia Vimentin (Vim), carcinoembryonic
34
20 (CK7 dan CK20). Disimpulkan bahwa Vim dan CEA merupakan marker
imunohistokimia yang berguna dalam membedakan adenokarsinoma
endometrium dan endoserviks, namun CK7, CK20, dan EMA tidak
berguna dalam membedakannya.42
2.7. Hipotesis Penelitian
Hipotesis pada penelitian ini adalah: Pemeriksaan ekspresi
Vimentin spesifik terhadap adenokarsinoma endometrium.
2.8. Kerangka Teori
Mutasi PI3KCA Mutasi β-catenin
35
2.9. Kerangka Konsep
Vimentin Adenokarsinoma
endometrium
Adenokarsinoma
