PERAN INHIBITOR HMG-CoA REDUKTASE DALAM PENURUNAN INTERLEUKIN-6
TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI
TESIS PENELITI: SABRI
077102007
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH SARAF
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : PERAN INHIBITOR HMG-CoA REDUKTASE DALAM PENURUNAN INTERLEUKIN-6 TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI
Nama : SABRI
NIM : 077102007
Program Studi : ILMU BEDAH SARAF
Menyetujui
Pembimbing I
NIP. 197302202005012001 Dr.dr. Suzy Indharty, M.Kes, Sp.BS_
Pembimbing II
NIP. 194903311977111001 Prof.Dr.dr.Iskandar Japardi,Sp.BS(K)
Mengetahui / Mengesahkan :
Ketua Departemen Ketua Program Studi
SURAT KETERANGAN
SUDAH DIPERIKSA HASIL PENELITIAN
JUDUL:PERAN INHIBITOR HMG-CoA REDUKTASE DALAM PENURUNAN INTERLEUKIN-6
TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI
PENELITI: SABRI
DEPARTEMEN:ILMU BEDAH SARAF INSTITUSI:UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Medan , Mei 2013 Konsultan Metodelogi Penelitian Fakultas Kedokteran USU Medan
ABSTRAK Nama:Sabri
Program studi : Magister Kedokteran Klinik
Judul : Peran inhibitor HMG-CoA reduktase dalam penurunan interleukin-6 terhadap hasil akhir klinis penderita kontusio serebri
Tujuan:Menilai hasil akhir klinis pengobatan penderita kontusio serebri dengan terapi inhibitor HMG-CoA reduktase dengan parameter interleukin-6 serum
Tempat penelitian:Departemen Bedah Saraf FK USU-RS.HAM, Depatemen Patologi Klinik FK USU-RS.HAM
Subjek penelitian:50 orang penderita cedera kepala sedang dengan gambaran CT scan kontusio serebri
Hasil: Pada penelitian ini didapat nilai GOS saat pulang untuk terapi standar 4,08±1,00 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 4,13±1,09, terlihat kenaikan nilai kelompok standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase sangat kecil, secara statistik tidak bermakna (p=0,822). Nilai Barthel saat pulang untuk terapi standar 78,18±15,85 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 82,38±11,79, terlihat ada kecendrungan kenaikan nilai Barthel pada kelompok inhibitor HMG-CoA reduktase namun tidak signifikan (p=0,429). Nilai MMSE saat pulang untuk standar 15,27±12,07 dan standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 13,24±14,29 , disini terlihat nilai lebih rendah pada kelompok standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase, namum masih dalam katagori yang sama gangguan kognitif , secara statistik tidak bermakna (p=0,808). Nilai GOS 1 bulan terapi standar 4,81 ±0,39 dan standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 4,90±0,30, sedikit kecendrungan lebih tinggi pada inhibitor HMG-CoA reduktase namun secara tidak bermakna (p=0,418). Nilai Barthel’s 1 bulan untuk terapi standar dijumpai 95,00±7,56 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 96,67±5,55, hanya sedikit meningkat pada kelompok inhibitor HMG-CoA reduktase namun tidak bermakna (p=0,616). Nilai MMSE pada 1bulan dijumpai untuk terapi standar; kognitif normal 18(81,80%), gangguan kognitif ringan 3(13,60%), gangguan kognitigf berat 1(4,5%) sedangkan pada terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase; kognitif normal 17(81,00%), gangguan kognitif ringan 4(19,00%) dan tidak gangguan kognitif berat, tidak dijumpai perbedaan signifikans (p=0,563). Pada penelitian ini, nilai interleukin -6 hari pertama 9,74±15,77 dan hari kelima 3,20 ±1,98 sedangkan pada kelompok standar tambah inhibitor HMG CoA reduktase dijumpai nilai interleukin-6 hari pertama 11,96±12,78 dan hari kelima 1,25±3,33, dijumpai nilai p=0,295 untuk interleukin-6 hari pertama dan p=0,834 untuk interlaeukin-6 hari ke -5 ,dengan demikian tidak ada perbedaan signifikan kadar interleukin hari pertama dan hari kelima setelah terapi inhibitor HMG-CoA reduktase walaupun terlihat kecendrungan penurunan nilai setelah terapi inhibitor HMG-CoA reduktase
Simpulan:,Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara perlakuan inhibitor HMG-CoA reduktase dengan hasil akhir klinis (GOS, Barthel Indeks dan MMSE). Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara kadar interleukin-6 serum dengan hasil akhir klinis (GOS,Barthel Indeks dan MMSE), pada hari pertama dan hari kelima.
ABSTRACT Name: Sabri
Study program: Magister of Clinical Medicine
Title: The role of HMG-CoA reductase inhibitor in decreased of interleukin-6 to end result of clinical cerebral contusion
Purpose: Evaluate treatment result of contusion cerebral patients with HMG-CoA reductase inhibitor with interleukin-6 serum as a parameter
Place: Neurosurgery department FK USU-RS HAM, Clinical Pathology Department FK USU-RS HAM Subject: 50 patients of moderate head injury with head ct-scan show cerebral contusion
Result: This research result GOS score when discharged for standard therapy is 4,08±1,00 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor is 4,13±1,09. This show a little elevation with standard therapy
with HMG-CoA reductase inhibitor, statistic show not significant with p= 0,822. Barthel score when
patient discharged for therapy standard is 78,18±15,85 and standard therapy with HMG-CoA reductase
inhibitor is 82,38±11,79. There is a trend of Barthel score escalation on standard therapy with HMG-CoA
reductase inhibitor but statistically not significant with p value= 0,429. MMSE score when discharged for
therapy standard 15,27±12,07 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor 13,24±14,29, this
show lower result result on the standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor, but still in the same
category. Statistically, cognitive disturbance was not significant p= 0,808. One month GOS of standard
therapy is 4,81±0,39 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor is 4,90±0,30, this show a
little escalation on the grup that statistically not significant p value=0,418. One month Barthel index for
therapy standard 95,00±7,56 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor 96,67±5,55, this
show a little escalation on the standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor but not statistically not
significant p=0,616. MMSE score after one month show on standard therapy: normal cognitive 18(81,8%),
mild cognitive disturbance 3(13,6%) and severe cognitive disturbance 1 (4,5%). On standard therapy with
HMG-CoA reductase inhibitor, normal cognitive is 17 (81%), mild cognitive disturbance 4(19%) and no
severe cognitive disturbance, with p value p= 0,563 so there is no significant statistic difference. This
research show interleukin-6 value on day one is 9,74±15,77 and day five is 20 ±1,98, while on standard
therapy with HMG-CoA reductase inhibitor show interleukin-6 value on day one is 11,96±12,78 and day
five is 1,25±3,33, with p=0,295for interleukin-6 day one and p=0,834 for interleukin-6 day . So there is no
significant diffrence of interleukin-6 value on day one and five after HMG-CoA reductase inhibitor
although there is a decline value trend after HMG-CoA reductase inhibitor treatment.
Conclusion: There is no significant correlation between treatment HMG CoA reductase inhibitor with clinical result (GOS, Barthel index and MMSE). There is no significant correlation between interleukin-6
serum value with clinical result (GOS, Barthel index and MMSE) on day one dan five
LEMBAR PENGESAHAN...i
SURAT KETERANGAN TELAH DIPERIKSA METODELOGI PENELITIAN...ii
UCAPAN TERIMA KASIH...iii
ABSTRAK...v
ABSTRACT...vi
DAFTAR ISI...vii
DAFTAR SINGKATAN...ix
DAFTAR TABEL, GAMBAR, BAGAN...x
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penelitian...1
1.2 Rumusan Masalah...4
1.3 Tujuan Penelitian...5
1.4 Mamfaat penelitian...5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Cedera kepala...6
2.2 Klasifikasi Cedera Kepala...6
2.3 Patofisiologi Cedera Kepala...6
2.4 Penilaian Tingkat Kesadaran pada Cedera Otak...9
2.5 Terapi Standar pada Cedera Kepala Sedang...11
2.6 Skala Prognosis Glasgow(Glasgow Outcome Scale=GOS)...12
2.7 Skala Fungsional “Barthel’s Index”& MMSE...15
2.8 Mediator-mediator dan mekanisme nya pada cedera otak sekunder...16
2.8.1 Nekrosis/apoptosis………..………..16
2.8.2 Reperfusion injury/cytokine………..………....17
2.8.3 Excitotoxicity/Glutamat………..………..19
2.8.4 Kalsium……….…………..………..21
2.8.5 Radikal Bebas………...………..………..22
2.9 Strategi Farmakologi Pemilihan Neuroproteksi…...24
2.9.1 Apoptosis inhibitor……….……...24
2.9.2 Alpha adrenoceptor antagonis………..………..24
2.9.3 Cholinergic agents………..…25
2.9.4 Kinin antagonis………...25
2.9.5 Cyclo-Oxygenase 2 inhibitors(COX-2 Inhibitor)………....27
2.9.6 Intracellular Adhesion Molecule Antagonists...27
2.9.7 N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists...27
2.9.8 AMPA Receptor Antagonists...28
2.9.9 Magnesium Sulfate...28
2.9.10 Dexanabinol...29
2.9.11 Stratrienes...29
2.9.12 Calcium Antagonists...30
2.9.13 LOE 908...30
2.9.14 MS 153...30
2.9.15 Cyclosporin...30
2.9.16 Antioxidants………....31
2.9.17 Nitric Oxide Inhibitors……… …..31
2.9.18 Growth Factors………...… …..32
2.10 Stati(HMG-CoA) Sebagai Neuroproteksi………...34
2.11 Interleukin………...……...42
2.12 Kerangka teori...46
BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL 3.1 Definisi Konsepsional Variable Penelitian...47
3.2 Definisi Operasional Varable Penelitian ...47
BAB IV METODE PENELITIAN
4.1 Tempat dan Waktu Penelitian……….………...49
4.2 Populasi dan Subjek penelitian……….……….………....49
4.3 Kriteria Inklusi…...…49
4.4 Kriteria Eksklusi………...………..….…50
4.5 Kriteria Drop Out……..………...……50
4.6 Metode Penelitian...………...50
4.7 Alur penelitian/ Kerangka Operasionl...52
4.8 Kerangka Konseptual………...53
4.9 Pengolahan Data...54
4.10 Pelaksanaan Penelitian...54
4.11 Prosedur Pemeriksaan Interleukin-6(IL-6)...54
4.12 Informed Consent atau Ethical Clearance ………...57
BAB V. HASIL PENELITIAN 5.1 Distribusi Menurut Umur………….………58
5.2 Distribusi Menurut Jenis Kelamin……….………..…58
5.3 Distribusi Menurut Hari Rawatan………...59
5.4 Distribusi GCS Masuk……….59
5.5 GOS Saat Pulang………..60
5.6 Barthel’s dan MMSE Saat Pulang………...……60
5.7 GOS dan Barthel’s Saat Satu Bulan………..…...61
5.8 MMSE Saat Satu Bulan………...…62
5.9 Kadar Interleukin-6 Serum Hari Pertama dan Kelima……….…62
BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Karateristik Subjek yang Diteliti………..…...65
6.2 GOS Saat Pulang ………66
6.3 Barthel’s Saat Pulang………...66
6.4 MMSE Saat Pulang……….66
6.5 GOS Saat Satu Bulan………..67
6.6 Barthel’s Saat Satu Bulan………...67
6.7 MMSE Saat Satu Bulan………..67
6.8 Hubungan Kadar IL-6 dengan Terapi Inhibitor HMG-CoA Reduktase…...68
6.9 Hubungan IL-6 dengan GOS,Barthel, MMSE………68
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 6.1 Simpulan………..70
6.2 Saran………70
DAFTAR PUSTAKA...71
DAFTAR SINGKATAN
AMPA:
Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate
BFGF: Basic fibroblast growth factor
BBB: Blood brain barrier
BDNF: Brain- Derivate Neurotrophic Factor
COX-2: Cyclo-oxygenase-2
CRF: Corticotrophine –realising factor
DNA: Deoxiribo nucleic acid
Enos: Endothelial isoform of nitric oxide synthase
GDNF:Glial Derived Neurotrophic Factor
GMP:Cyclic guadinosine monophosphate
GOS:Glasgow outcome scale
GCS:Glasgow Coma Scale
GDNF:Glial Derived Neurotrophic Factor
HMG-CoA:3-hydroxy-3-methyglutaryl
coenzyme A
HSP:Head shock protein
HNE:Hydroxynonenanl
IL-6: Interleukin-6
ICAM-1: Intercellular adhesion molecule 1
PPI :Proton Pump Inhibitrt
PIP2:Phosphatidile inositol biphosphate
PTNE:Phosphate and tension homolog
TNF alpha:Tumor necrosis factor
LKT: Leukotrienes
LIF: Leukemia inhibitory factor
MMPs:Matrix metalloproteinase
MPTP:Metil phenil tetra hidro piridin(suatu
neurotoxin dopaminergik)
NMDA: N-methyl-D-aspartate
NO: Nitrix oxide
NSAID:Non steroid anti immflamatory drug
NGF:Nerve growth factor
NGF-1Insuline Like Growth Factor-1
NF-Kb:Nuclear factor kappa B
PKB: Protein kinase B
PI3K: Phosphoinositide-3-kinase
ROS: Reactive oxigen spesies
SOD: Superoxida dismustase
VEGF: Vascular endothelial growth factor VEGFR2: Vascular endothelial growth factor receptor 2
DAFTAR TABEL
1. Tabel 1. Nilai GCS………..………...11
2. Tabel 2. Nilai GOS dan GOS Extended...16
3. Tabel 5. Efek Neuroprotektive Statin...46
DAFTAR GAMBAR 4. Gambar 1. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Prognosis Setelah Cedera Otak.8 5. Gambar 2. Beberapa Gambaran Cedera Apoptosis pada Neuron ...19
6. Gambar 3. Mekanisme dan Mediator-Mediator Sekunder pada Cedera Saraf….20 DAFTAR BAGAN 7. Bagan 1. Penatalaksanaan Cedera Kepala Sedang Non Operatif...11
8. Bagan 2. Induksi Glutamate pada Cedera saraf Akut...22
9. Bagan 3. Ringkasan Jalur Sinyal Neuroprotektive yang Dipengaruhi oleh Fibrine Growth Factor(FGF....35
10.Bagan 4. Jalur Metabolisme Mevalonat...37
11.Bagan 5. Mekanisme Statin pada Metabolisme Lemak dan Sinyal Sel pada Neuroprotektive...39
12.Bagan 6. Efek Statin pada Cedera Kepala...45
13.Bagan 7. Kerangka Teori...48
14.Bagan 8. Alur Penelitian...55
ABSTRAK Nama:Sabri
Program studi : Magister Kedokteran Klinik
Judul : Peran inhibitor HMG-CoA reduktase dalam penurunan interleukin-6 terhadap hasil akhir klinis penderita kontusio serebri
Tujuan:Menilai hasil akhir klinis pengobatan penderita kontusio serebri dengan terapi inhibitor HMG-CoA reduktase dengan parameter interleukin-6 serum
Tempat penelitian:Departemen Bedah Saraf FK USU-RS.HAM, Depatemen Patologi Klinik FK USU-RS.HAM
Subjek penelitian:50 orang penderita cedera kepala sedang dengan gambaran CT scan kontusio serebri
Hasil: Pada penelitian ini didapat nilai GOS saat pulang untuk terapi standar 4,08±1,00 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 4,13±1,09, terlihat kenaikan nilai kelompok standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase sangat kecil, secara statistik tidak bermakna (p=0,822). Nilai Barthel saat pulang untuk terapi standar 78,18±15,85 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 82,38±11,79, terlihat ada kecendrungan kenaikan nilai Barthel pada kelompok inhibitor HMG-CoA reduktase namun tidak signifikan (p=0,429). Nilai MMSE saat pulang untuk standar 15,27±12,07 dan standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 13,24±14,29 , disini terlihat nilai lebih rendah pada kelompok standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase, namum masih dalam katagori yang sama gangguan kognitif , secara statistik tidak bermakna (p=0,808). Nilai GOS 1 bulan terapi standar 4,81 ±0,39 dan standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 4,90±0,30, sedikit kecendrungan lebih tinggi pada inhibitor HMG-CoA reduktase namun secara tidak bermakna (p=0,418). Nilai Barthel’s 1 bulan untuk terapi standar dijumpai 95,00±7,56 dan terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase 96,67±5,55, hanya sedikit meningkat pada kelompok inhibitor HMG-CoA reduktase namun tidak bermakna (p=0,616). Nilai MMSE pada 1bulan dijumpai untuk terapi standar; kognitif normal 18(81,80%), gangguan kognitif ringan 3(13,60%), gangguan kognitigf berat 1(4,5%) sedangkan pada terapi standar tambah inhibitor HMG-CoA reduktase; kognitif normal 17(81,00%), gangguan kognitif ringan 4(19,00%) dan tidak gangguan kognitif berat, tidak dijumpai perbedaan signifikans (p=0,563). Pada penelitian ini, nilai interleukin -6 hari pertama 9,74±15,77 dan hari kelima 3,20 ±1,98 sedangkan pada kelompok standar tambah inhibitor HMG CoA reduktase dijumpai nilai interleukin-6 hari pertama 11,96±12,78 dan hari kelima 1,25±3,33, dijumpai nilai p=0,295 untuk interleukin-6 hari pertama dan p=0,834 untuk interlaeukin-6 hari ke -5 ,dengan demikian tidak ada perbedaan signifikan kadar interleukin hari pertama dan hari kelima setelah terapi inhibitor HMG-CoA reduktase walaupun terlihat kecendrungan penurunan nilai setelah terapi inhibitor HMG-CoA reduktase
Simpulan:,Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara perlakuan inhibitor HMG-CoA reduktase dengan hasil akhir klinis (GOS, Barthel Indeks dan MMSE). Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara kadar interleukin-6 serum dengan hasil akhir klinis (GOS,Barthel Indeks dan MMSE), pada hari pertama dan hari kelima.
ABSTRACT Name: Sabri
Study program: Magister of Clinical Medicine
Title: The role of HMG-CoA reductase inhibitor in decreased of interleukin-6 to end result of clinical cerebral contusion
Purpose: Evaluate treatment result of contusion cerebral patients with HMG-CoA reductase inhibitor with interleukin-6 serum as a parameter
Place: Neurosurgery department FK USU-RS HAM, Clinical Pathology Department FK USU-RS HAM Subject: 50 patients of moderate head injury with head ct-scan show cerebral contusion
Result: This research result GOS score when discharged for standard therapy is 4,08±1,00 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor is 4,13±1,09. This show a little elevation with standard therapy
with HMG-CoA reductase inhibitor, statistic show not significant with p= 0,822. Barthel score when
patient discharged for therapy standard is 78,18±15,85 and standard therapy with HMG-CoA reductase
inhibitor is 82,38±11,79. There is a trend of Barthel score escalation on standard therapy with HMG-CoA
reductase inhibitor but statistically not significant with p value= 0,429. MMSE score when discharged for
therapy standard 15,27±12,07 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor 13,24±14,29, this
show lower result result on the standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor, but still in the same
category. Statistically, cognitive disturbance was not significant p= 0,808. One month GOS of standard
therapy is 4,81±0,39 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor is 4,90±0,30, this show a
little escalation on the grup that statistically not significant p value=0,418. One month Barthel index for
therapy standard 95,00±7,56 and standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor 96,67±5,55, this
show a little escalation on the standard therapy with HMG-CoA reductase inhibitor but not statistically not
significant p=0,616. MMSE score after one month show on standard therapy: normal cognitive 18(81,8%),
mild cognitive disturbance 3(13,6%) and severe cognitive disturbance 1 (4,5%). On standard therapy with
HMG-CoA reductase inhibitor, normal cognitive is 17 (81%), mild cognitive disturbance 4(19%) and no
severe cognitive disturbance, with p value p= 0,563 so there is no significant statistic difference. This
research show interleukin-6 value on day one is 9,74±15,77 and day five is 20 ±1,98, while on standard
therapy with HMG-CoA reductase inhibitor show interleukin-6 value on day one is 11,96±12,78 and day
five is 1,25±3,33, with p=0,295for interleukin-6 day one and p=0,834 for interleukin-6 day . So there is no
significant diffrence of interleukin-6 value on day one and five after HMG-CoA reductase inhibitor
although there is a decline value trend after HMG-CoA reductase inhibitor treatment.
Conclusion: There is no significant correlation between treatment HMG CoA reductase inhibitor with clinical result (GOS, Barthel index and MMSE). There is no significant correlation between interleukin-6
serum value with clinical result (GOS, Barthel index and MMSE) on day one dan five
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Cedera otak merupakan persoalan besar bagi kesehatan dan tantangan
sosioekonomi di seluruh dunia. Di Amerika Serikat saja hampir 1,5 juta pasien
menderita cedera otak setiap tahun, dan angka kematian pada cedera otak berat masih
sangat tinggi yaitu 35-40%. Statistik ini menekankan keperluan yang urgent terhadap modalitas terapi efisien untuk memperbaiki morbiditas dan mortalitas post trauma.
Walaupun penelitian dasar dan klinis membaik dalam beberapa tahun terakhir, belum
ada terapi farmakologi spesifik untuk cedera otak yang dapat diperoleh untuk
memperbaiki hasil akhir pada pasien ini. Pengatahuan mengenai seluler dan molekuler,
mekanisme patophisiologi yang mendasari peristiwa pasca cedera otak telah
menghasilkan potensial baru untuk target terapi. Akan tetapi, eksplorasi dari data
penelitian dasar untuk aplikasi klinis pada pasien cedera otak masih gagal dan hasil dari
penelitian klinis prospektif masih mengecewakan (Beauchamp et al, 2008 ).
Cedera kepala paling sering terjadi akibat terjatuh (40%), kekerasan (20%), dan
kecelakaan lalulintas (13%), cedera ini lebih sering terjadi pada laki-laki dan tidak jarang
berkaitan dengan konsumsi alcohol. Di Amerika Serikat kira-kira satu juta orang dengan
cedera kepala tiap tahun datang ke unit gawat darat (UGD).Hampir separuh dari mereka
berumur kurang dari 16 tahun. Cedera kepala ringan (90%) dapat dipulangkan dari UGD
dengan aman, tetapi 100.000 dari mereka harus diopname dan 1% dari mereka perlu
dirujuk ke ahli bedah saraf. 5000 orang tiap tahun di Amerika meninggal karena cedera
kepala (Greaves et al, 2008 ).
Cedera kepala merupakan penyebab kematian tertinggi akibat trauma. Hal ini
terjadi akibat bertambahnya kendaraan dan industry, serta lalulintas yang masih belum
Cedera kepala merupakan salah satu penyebab kematian utama di kalangan usia
produktif khususnya di negara berkembang. Hal ini diakibatkan mobilitas yang tinggi di
kalangan usia produktif, sedangkan kesadaran untuk menjaga keselamatan di jalan masih
rendah disamping penanganan pertama yang belum benar dan rujukan yang terlambat.
Pada salah satu studi prospektif cedera kepala berat dengan pemeriksaan CT Scan
diperoleh hasil 30% normal dan 70% abnormal (Japardi. I., 2004).
Di Rumah Sakit Haji Adamalik Medan tahun 2011 jumlah penderita cedera
kepala adalah 1462 orang/tahun, antara lain cedera kepala ringan 937 orang(64,1%),
cedera kepala sedang 402 orang(27,5%),cedera kepala berat 123 orang(8,4%). Di
Indonesia data secara pasti mengenai kasus cedera kepala tidaklah mudah didapat, akibat
pengumpulan data diberbagai sentra kesehatan tidak akurat.Selain itu ada perbedaan
definisi dan kriteria diagnosis dalam membuat data epidemiologi. Faktor lain adalah tidak
dilaporkannya pasien yang berobat ke RS swasta atau kepraktek pribadi
(Wahjoepramono.E.K., 2005)
Terapi pada cedera kepala sebagian besar masih merupakan suportif, langsung
mengarah kepada edema otak dan tekanan tinggi intrakranial melalui tindakan sementara,
seperti pemberian obat osmotik, hiperventilasi, dan drainase ventrikel.Tidak satu pun
intervensi ini secara definitif memperlihatkan perbaikan jangka panjang hasil akhir terapi
secara fungsional. Mungkin ini disebabkan oleh heterogennya patologi cedera kepala
yang meliputi: Cedera otak diffuse, perdarahan intracerebral, perdarahan subarachnoid,
dan lain-lain. Cedera otak primer diperburuk oleh cascade neuroinflamsi sekunder dari hipoperfusi, iskemik, stress oxidatif, edema otak dan peningkatan tekanan dalam otak. Salah satu faktor yang merupakan pusat perhatian terhadap cedera kepala adalah
faktor-faktor neuroprotektif yang berfungsi secara primer ataupun secara sekunder terutama
yang memengaruhi cedera kepala sekunder dan berperan dalam ketidakpastian hasil akhir
pengobatan penderita cedera kepala (Teasdale et al, 1998).Oleh karena itu, untuk membatasi kerusakan jaringan otak sekunder diperlukan pemahaman yang lebih
Dengan semakin majunya bidang kedokteran, kita dapat menegakkan diagnosis
yang lebih tepat seperti, adanya CT Scan ataupun MRI di samping perlunya gejala klinis
dan penentuan GCS. Dengan kemajuan pada bidang biomolekuler diharapkan kita dapat
menentukan prognosis. Lebih penting lagi kita dapat mencegah memburuknya kondisi
penderita ataupun kematian sel-sel otak dan pengetahuan tentang proses patologis
neurokimia yang terjadi dan berapa banyak kerusakan dan kematian sel otak. Karena itu,
kita dapat memperkirakan prognosis sedini mungkin yang membantu para dokter dalam
mengambil keputusan terapi dengan cepat, tepat, dan benar (Smith et al, 1996).
Neuroproteksi bertujuan menyelamatkan sebanyak mungkin neuron atau jaringan
otak setelah terjadi cedera. Hasil-hasil penelitian tentang keberhasilan neuroproteksi
masih kontroversial dan banyak dibahas dalam berbagai artikel (Chen.G et al, 2004).
3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reduktase inhibitor, yang dikenal juga sebagai”statin” adalah calon ideal untuk terapi trauma otak akut dan trauma
neuronal sekunder. Statin memunyai sifat vasoactive dan endotelial, anti oksidan, anti inflamsi anti excitoxicity, dan efek antitrombotik (Wible et al, 2010).
Molekul spesifik yang telah diidentifikasi berperan dalam kematian sel saraf
setelah trauma medulla spinalis adalah akibat stimulasi yang berlebihan dari reseptor
glutamat, akibatnya ion kalsium banyak masuk kedalam sel. Aktifasi berbagai enzim
protease, caspase, phospholipase, dan endonuclease memudahkan kerusakan bahan dasar sel yang melibatkan membrane plasma. Inflamsi, cytokine dan matrix metalloproteinase (MMPs) dan juga jumlah jaringan yang rentan pada trauma medulla spinalis meningkat. Secara umum radikal bebas termasuk nitrix oxide (NO), juga berperan secara signifikan dalam memediasi kematian sel (Wells et al, 2003).
Penelitian terakhir telah mendokumentasikan peningkatan Interleukin-6 (IL-6), soluble Interleukin-6 (IL-6) reseptor dan TNF-α dalam CSF, plasma atau parenkim pasien cedera kepala sampai tujuh hari setelah trauma. Ekspresi kronis berlebihan dari TNF-α dan IL-6 dapat menyebabkan neurodegeneratif inflamasi encephalopathy dan IL-6 dapat mempromosikan demyelinasi, trombosis, infiltrasi leukosit dan rusaknya sawar darah
otak dan dapat mengganggu neurogenesis pada dewasa (Marklunda, 2005).
Respon neuroinflamsi setelah cedera kepala menyebabkan kematian sel neuron sekunder subakut melalui excitotoxic injury, lipid perosidasi, kerusakan sawar darah otak
dan edema cerebri.Pada percobaan preklinis cedera kepala menunjukkan upregulasi dari mediator inflamasi.Lebih-lebih lagi, tumor necrosis faktor (TNF-α), interleukinn-6 (IL-6), dan IL-1 β dapat meningkat dan berhubungan dengan hilangnya integritas sawar darah otak yang memberi kontribusi terhadap edema otak. Baik terapi pre injury maupun post
injury pada hewan percobaan, statin dapat menurunkan kadarIL-1 β, TNF α , IL- 6 and ICAM-1 pada akut dan subakut setelah cedera otak traumatik. Mikroglia marker (mediator inflamasi) meningkat setelah percobaan trauma otak mencapai puncak pada 24
jam pascatrauma, dan menetap untuk 7 hari (Wible, 2010)
1.2RUMUSAN MASALAH
1. Apakah pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase (Statin)dapatmemperbaiki hasil akhir klinis penderita kontusio serebri ?
2. Apakah kadar interleukin-6 serum dapat memengaruhi hasil akhir klinis kontusio
serebri ?
1.3 Tujuan penelitian
1.3.1 Tujuan umum:untuk menganalisi apakah perbedaan hasil akhir klinis
dengan pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase (Statin)yang dinilai dengan skala prognosis GOS, Barthel’s, dan MMSE penderita kontusio serebri pada
kelompok dengan dan tanpa pemberian neuroprtektiveinhibitor HMG-CoA reduktase dibandingkan dengan pengobatan standar
1.3.2 Tujuan khusus
1. Untuk menganalisis pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase (Statin)dalammemperbaiki hasil akhir klinis penderita kontusio serebri atau tidak?
2. Untuk menganalisis kadar interleukin-6 serum memengaruhi hasil akhir klinis kontusio serebri atau tidak?
3. Untuk menganalisis pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase (Statin) dalam menurunkan kadar interleukin-6(IL-6) akan memengaruhi hasil akhir klinis penderita kontusio serebri atau tidak?
1.4 Manfaat Penelitian
1. Inhibitor HMG-CoA reduktase (Statin) yangselama ini dipakai sebagai obat penurun kolesterol ternyata memunyai efek lain sebagai neuroprotektor sehingga
dapat dikonfirmasi juga pada kontusio serebri.
2. Hasil penelitian ini diharapkan bisa menjadi pengobatan standar kontusio serebri.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Cedera Otak
Cedera kepala dapat didefinisikan secara luas yang meliputi setiap hal berikut ini:
1. Bukti riwayat pukulan terhadap kepala
2. Bukti trauma terhadap kulit kepala dalam bentuk bengkak, lecet ataupun memar
3. Bukti patah pada tulang kepala dengan foto schedel atau CT Scan kepala atau bukti cedera otak dengan CT Scan yang dibuat segera setelah trauma.
4. Bukti klinis patah tulang dasar tengkorak
5. Bukti klinis cedera otak (hilang atau terganggunya kesadaran, lupa ingatan, defisit
neurologis, kejang) (Selladurai et al, 2007).
Definisi cedera otak adalahproses patologis pada jaringan otak yang bukan bersifat
degeneratif ataupun kongenital, melainkan akibat kekuatan mekanis dari luar yang
menyebabkan gangguan fisik, fungsi kognitif dan psikososial yang sifatnya menetap atau
sementara dan disertai dengan hilangnya atau berubahnya tingkat kesadaran (Narayan et
al, 1996)
2.2 Klasifikasi cedera otak
Berat tidaknya cedera otak paling umum digunakan modalitas dari GCS (Glasgow Coma Scale) post resusitasi, yaitu ringan (GCS 13-15), Sedang (GCS 9-12) dan Berat (GCS ≤8). Bila berdasarkan mekanismenya cedera otak dibagi atas tumpul dan
tembus/tajam ( penetrating head injury) (Narayan et al, 1996).
2.3 Patofisiologi cedera otak
Perubahan patofisiologi setelah cedera kepala adalah kompleks. Trauma bisa
Perubahan-perubahan setelah trauma adalah terjadi pada tingkat molekuler, biokimia, seluler, dan
pada tingkat makroskopis (Selladurai et al, 2007).
2.3.1 Cedera Otak Primer dan Kontusio Serebri
Cedera otak primer disebabkan oleh kerusakan mekanik pada jaringan otak dan
pembuluh darah pada saat terjadinya trauma. Pada tingkat makroskopis bisa terlihat
terputusnya jaringan otak; pada tingkat mikroskopik bisa terlihat kerusakan parenkhim
sel (sel neuron, axon, dan glia) dan mikrosirkulasi (arteriol, capiler, dan venula)
(Selladurai,et al,2007).
Kontusio serebri adalah tipe kerusakan otak fokal terutama disebabkan oleh
kontak antara permukaan otak dan tonjolan permukaan tulang dasar tengkorak, menuerut
ICD-9 kontusio cerebri adalah luka memar pada otak akibat tubrukan / impact terhadap
kepala atau suatu trauma acceleration/deceleration (Narayan et al,1996).
Diantara banyak peristiwa molekouler paskacedera otak hal yang paling penting
adalah Sur-1 yang memberi kontribusi berkembangnya kontusio serebri. Secara umum
area kontusio serebri dibagi tiga yaitu; Epicenter, Pericotusional penumbra, dan
Parapenumbra area. Pada epicenter terputusnya pembuluh darah terjadi segera.Pada
penumbra dan parapenumbra area pukulan energi tidak merobek jaringan, tetapi
mengawali peristiwa molekuler sensitif-mekanik yang mengiduksi overexpresi dari
Sur-1. Sur-1 adalah regulator subunit dari non-selektif kation channel (NCCa-ATP) yang
ditemukan oleh Simard group dan berimplikasi pada patophisiologi edema serebri dan
bertransformasi dari kontusio menjadi hemoragic. Induksi overekspresi Sur-1
meningkatkan pembengkakan sel dan kematian onkotik sel astrocyte, neuron, dan sel
endothelial. Pecahnya endotelial sel mengakibatkan microhemoragic yang berakibat terbentuknya perdarahan baru dan konsekuensi perdarahan menjadi progresif pada
traumatik kontusio serebri ( Kurland.D., 2012).
Gambaran CT scan pada kontusio serebri lokasi biasanya tanpak pada permukaan
korteks dan terlibat gray matter, pada sentral area terlihat hiperdense dan bercampur dengan area hipodense yang merupakan bagian dari hemoragic necrosis atau bagian
jaringan otak yang rusak dan bagian otak yang edema (pericontusional edema) (
Tidak ada aliran darah pada area sentral kontusio serebri dan pengurangan aliran darah
pada daerah perikontusional edema, dimana autoregulasi terganggu (vasoparalysis). Oleh karena itu pada daerah perilesional ada kerusakan parsial sel yang rentan terhadap setiap
pengurangan perfusi oleh pengurangan MAP (mean arterial pressure), peningkatan tekanan intrakranial atau vasokonstriksi setelah hipocapnia akibat dari hiperventilasi (
Selladurai.B., 2007).
Perkembangan dari lesi kontusio serebri adalah (1) Komponen perdarahan
berkembang; penyatuan fokus –fokus perdarahan kecil dapat terjadi; komponen
perdarahan dari kontusio serebri dapat mencapai maximal dalam waktu 12 jam
pascatrauma pada 84% pasien; koangolopati dan alkoholik dapat memperbesar risiko
bertambahnya komponen perdarahan pada kontusio serebri, (2) Meningkatnya
pembengkakan zona sentral kontusio dan zona perikontusional; kerusakan parsial sel
parenkim pada sentral kontusio juga pada zona perikontusional bisa menyebabkan
bengkak (cytotoxic edema). Pada area nekrotik dari kontusio makromolekuler yang didegradasi menjadi molekul yang lebih kecil dapat meningkatkan osmolaritas jaringan
dan bisa menyebabkan perpindahan cairan dari intravasculer ke area necrosis kontusio
(osmolar edema).Pembengkakan area sentral kontusio menyebabkan penekanan zona
perikontusional dan menyebabkan iskhemik lebih lanjut dan edema. Perikontusional
edema dapat mencapai maximal 48-72 jam setelah cedera ( Selladurai.B., 2007).
2.3.2 Cedera Otak Sekunder
Cedera otak sekunder merujuk kepada efek setelah peristiwa cedera primer,
secara klinis efek diaplikasikan setelah postraumatik hematom intrakranial, edema otak
dan peningkatan tekanan intrakranial dan pada fase lebih lambat hidrocephalus dan
infeki. Cedera otak sekunder adalah peristiwa sistemik yang terjadi setelah trauma yang
potensial cedera ini dapat menambah kerusakan neuron, axon, dan pembuluh darah otak.
Gambar 1 : Faktor-Faktor yang memengaruhi Prognosis Setelah Cedera Otak
(Vollmer.D.G., 1993).
2.4 Penilaian Tingkat Kesadaran pada Cedera Otak
Teasde dan Jannet telah mengevaluasi secara hati-hati pasien-pasien dengan
cedera kepala dan gangguan kesadaran. Hasil yang mereka kembangkan telah dikenal
a. Respon buka mata Nilai
Spontan 4
Atas perintah / suara 3
Rangsangan nyeri 2
Tidak ada 1
b.Respon Motorik Nilai
Menurut perintah 6
Melokalisir nyeri 5
Fleksi normal (menarik anggota yang dirangsang) 4
Fleksi abnormal (dekortikasi) 3
Ekstensi abnormal (deserebrasi) 2
Tidak ada (flasid) 1
c. Respon bicara Nilai
Berorientasi baik 5
Berbicara mengacau / bingung 4
Kata-kata tidak teratur 3
Suara tidak jelas 2
Tidak ada 1
Tabel.1. Diambil dari: American College of Surgeons 1997, Advance Trauma Life Support Program Student Manual, Komisi Trauma ”IKABI” (Ikatan Ahli Bedah Indonesia), 6th ed, Komisi Trauma ”IKABI”, Jakarta.
Skala lain yang bisa dipakai untuk mengukur keparahan cedera kepala adalah
Glasgow Liege Scale, Glasgow Pittsburg Coma Scoring system, Head Injury Watch Sheet, Maryland Coma Scale, Leeds Coma Scale dan Glasgow Coma Scale. Kelebihan GCS adalah cukup konsisten dan objektif ketika dilakukan oleh penilai yang berbeda,
sederhana dan berguna sebagai pedoman terapi dan memberi informasi tentang prognosis
(Stein, 1996). Kendala GCS antara lain adalah jika penderita mengalami edema palpebra
2.5 Terapi Standar pada Cedera Kepala Sedang
1. Pemberian antibiotika bila ada luka,
2. Pemberian analgetik NSAID,
3. Pemberian sedatif/transquilizer bila diperlukan untuk memperbaiki kenaikan TIK
dan penenang,
4. Pemberian manitol untuk menurunkan TIK secara bolus 0,25-1 gram/kgBB,
serum osmolaritas harus diperiksa bawah 320 mmol/l untuk mencegah gagal
ginjal,
5. Pemberian nutrisi dini secara bertahap yang harus tercapai untuk kebutuhan total
dalam waktu 7 hari setelah trauma, adalah 140% dari kebutuhan basal pada pasien
yang tidak dilumpuhkan dan yang diberikan secara parenteral dan enteral,
sedikitnya 15% dari asupan energi harus mengandung protein,
Bagan.1. Penatalaksanaan Cedera Kepala Sedang Nonoperatif
2.6 Skala Prognosis Glasgow(Glasgow Outcome Scale=GOS)
Glasgow outcome scale (GOS) paling luas digunakan untuk menilai hasil akhir secara umum pada cedera otak GOS dikelompokkan dalam lima katagori: mati,
persistent vegetative state, ketidakmampuan yang berat, ketidakmampuan sedang, dan
kesembuhan yang baik. Penilaian secara tepat diperoleh pada 3, 6, dan 12 bulan setelah
cedera otak. Validitas GOS sebagai suatu penilai hasil akhir cedera otak didukung oleh
kuatnya hubungan dengan lamanya koma, beratnya kondisi pada awal trauma (diukur
dengan GCS), dan tipe lesi intrakranial. GOS katagori juga berkorelasi dengan lamanya
pasien yang membaik secara signifikan dan secara klinis terutama 6 bulan setelah cedera
otak (Narayan et al, 1995).
Skala pengukuran GOS ini pertama kali ditemukan oleh Jennet dan Bond pada
tahun 1975. Prognosis pascacedera otak yang didasarkan kapabilitas sosial pasien
pascacedera otak dikombinasikan dengan efek mental spesifik dan defisit neurologis.
Derajat skala ini mencerminkan suatu kerusakan otak secara umum, dimana juga mampu
menilai prognosis pascakoma traumatik ataupun nontraumatik (Bullock, 2004; Narayan,
Michel,2002; Jennet, 2005).
Telaah pada penderita adalah sebanyak 150 orang yang bertahan hidup setelah
cedera otak di Glasgow oleh spesialis saraf dan bedah saraf . Keduanya memutuskan
bahwa penilaian ini sangat tepat pada 3 bulan, 6 bulan, dan 12 bulan pascatrauma (Jennet,
2005).
Skala penilaian prognosis Glasglow terdiri atas lima kategori (Jennet ,2005)
(1) Pemulihan baik (good recovery= GR) diberi nilai 5.Pasien dapat berpartisipasi pada kehidupan sosial, kembali bekerja seperti biasa. Pemeriksaa ini dapat disertai
komplikasi neurologis ringan, seperti defisit minor saraf kranial dan kelemahan
ekstremitas atau sedikit gangguan pada uji kognitif atau perubahan personal.
(2) Ketidakmampuan sedang (Moderate disability=MD, independent but disabled) diberi nilai 4.Kondisi pasien jelas berbeda sebelum cedera dan mampu
menggunakan transportasi umum, tetapi tidak dapat bekerja seperti biasa. Pasien
defisit memori/perubahan personal, hemiparesis, disfasia, ataksia, epilepsi paska
traumatika, atau defisit mayor saraf kranial. Derajat ketergantungan pasien pada
orang lain lebih baik dibandingkan dengan lansia dan kemampuan kebutuhan
personal sehari-hari dapat dikerjakan tetapi, mobilitas dan kapasitas berinteraksi
tidak dapat dilakukan tanpa asisten.
(3) Ketidakmampuan berat (Severe disability=SD, conscious but dependent) diberi nilai 3.Pasien mutlak bergantung pada orang lain setiap saat (memakai baju,
makan, dll), paralisis spastik, disfasia, disatria, defisit fisik dan mental yang
mutlak memerlukan supervisi perawat/keluarga.
withdrawal sebagai pencerminan menuruti perintah, mengerang, menangis, kadang mampu mengatakan tidak sebagai bukti proses kembali berbicara.
(5) Meninggal dunia (dead) diberi nilai 1. Pada tahun 1981 Jennet menelaah dan memodifikasi ulang skala GOS karena masalah sensitivitas statistik dan
penggunaan yang lebih praktis pada uji klinis obat neuroproteksi, yaitu distribusi
bimodal (dikotomisasi) antara hidup (GR, MD, SD) dan mati (PVS, Dead) dan penilaian ekstensi (GOS Extended), yaitu
GOS asli Nilai GOS – E Nilai
Meninggal dunia 1 Meninggal dunia 8
Status vegetative 2 Status vegetative 7
Ketidakmampuan Berat 3 Ketidakmampuan berat
Ekstremitas atas
Ekstremitas bawah
6
5
Ketidakmampuan Sedang 4 Ketidakmampuan sedang
Ekstremitas atas
Ekstremitas bawah
4
3
Pemulihan Baik 5 Pemulihan baik
Ekstremitas atas
Ekstremitas bawah
2
1
Tabel. 2. Nilai GOS Asli dan Extended
2.7Skala Fungsional Barthel’s Index
Skala Barthel atau Index ADL (Activities of Daily Living) Barthel merupakansuatu skala untuk mengukur kemampuan seseorang dalam melakukan aktivitas
dasar danmobilisasi. Semakin tinggi nilai yang diperoleh dalam pemeriksaan,
semakintinggi pula kecenderungan atau kemampuan seseorang untuk hidup mandiri
olehMahoney dan Barthel dengan manampilkan rentang penilaian dari 0-20. Meskipun
versiaslinya telah dipergunakan secara luas, skala ini telah mengalami modifikasi
olehGranger dkk pada tahun 1979 menjadi 0-10 point untuk tiap variabelnya dan
perbaikanselanjutnya diperkenalkan pada tahun 1989. Skala ini dikenal cukup reliable
(Mahoney, Barthel ,1965). Barthel index diukur pada saat awal terapi dan secara berkala
selama terapi sampai diperoleh keuntungan yang maksimum (Mahoney and Barthel,
1965).
2.7.1 Penilaian Kondisi Mental Sederhana
The mini mental state examination(MMSE), digunakan untuk screening gangguan cognitive. Setiap nilai lebih atau sama dengan 25 adalah efektif normal, gangguan cognitive berat (≤ 9),sedang (10-20) dan ringan (21-24). MMSE merupakan suatu skala
terstruktur yang terdiri atas tiga puluh poin yang dikelompokan menjadi tujuh kategori:
orientasi terhadap tempat (negara, provinsi, kota, gedung dan lantai), orientasi terhadap
waktu (tahun, musim, bulan, hari, dan tanggal), registrasi (mengulang dengan cepat tiga
kata), perhatian dan konsentrasi (secara berurutan mengurangi tujuh, dimulai dari angka
seratus, atau mengeja kata WAHYU secara terbalik), mengingat kembali (mengingat
kembali tiga kata yang telah diulang sebelumnya), bahasa (memberi nama dua benda,
mengulang kalimat, membaca dengan keras dan memahami suatu kalimat, menulis
kalimat dan mengikuti perintah tiga langkah), dan kontruksi visual (menyalin gambar)
(Lezak, 2004; Tombaugh, 1992).
2.8 Mediator-Mediator dan Mekanismenya pada Cedera Otak Sekunder
2.8.1 Nekrosis/Apoptosis
Nekrosis sel terjadi sebagai respon terhadap toxic atau cedera fisik dan iskemik. Nekrosis dikarakteristikkan dengan pembengkakan sel dan kerusakan membran yang berkaitan dengan lisis nuclear kromatin. Ketika kelompok-kelompok sel terlibat secara simultan, isi sel yang banyak tumpah dalam jaringan yang cedera dapat membangkitkan
respon inflamasi dalam area lokal. Apoptosis adalah kematian sel yang terprogram yang terjadi dengan respon terhadap aktifasi dari sinyal sel dan juga terlihat memberi
konstribusi terhadap kematian sel SSP setelah cedera otak. Kematian dengan mekanisme
apoptosis secara normal digunakan dalam perkembangan dan mempertahankan populasi sel. Berbeda dengan kematian karena nekrosis sel membengkak dan pecah. Ketika sel mengalami apoptosis, sel menjadi menciut dan integritas membran dipertahankan sampai akhir setelah kematian sel. Bangkai sel apoptosis mengandung sisa sitoplasma, organella, dan nucleus cromatin dihilangkan dan difagosit. Kematian sel dengan proses apoptosis yang memerlukan energi, sedangkan kematian sel karena nekrosis karena tidak adekuatnya persediaan energi (Hatton J, 2001).
Kebutuhan energi yang sangat banyak meningkat cepat setelah cedera otak dan
protokol resusitasi setelah cedera otak meningkatkan kemungkinan bahwa terdapat lebih
dari satu mekanisme kematian sel. Sel dapat merespon bermacam-macam ransangan
stres dan kekacauan metabolisme yang dapat memicu program apoptosis. Zat yang merusak DNA dan zat kimia tertentu yang dapat mengaktifkan mekanisme
memerintahkan sel untuk apoptosis. Mekanisme ini termasuk up-regulasi protein
apoptosis. Misalnya, aktivasi dari Caspase. Sekali caspase cascade dimulai, proses kematian sel tidak dapat dibalikkan lagi. Walaupun data yang ada menunjukkan bahwa
sekali caspase telah diaktifkan, cedera sel otak tidak dapat distop lebih jauh dengan
intervensi farmakologi. Akan tetapi caspase antagonis telah memperlihatkan efek
Gambar. 2. Beberapa Gambaran Cedera Apoptosis pada Neuron(Alzheimer, 2002: 23)
2.8.2 Reperfusi Injuri/Cytokines
Sintesis proinflamasi cytokines, aktivasi leukosit, vasogenik edema, dan kerusakan sawar darah otak adalah salah satu yang bisa memberi konstribusi edema
paskacedera otak. Perubahan sinyal untuk repair, regenerasi dan proteksi telah dilaporkan
dengan reperfusi yang berkaitan dengan respon inflamsi. Proinflamasi cytokine bisa memperberat iskemik pada cedera CNS melalui efek lansung pada neuron, astrosit dan
sel mikroglial, atau melalui induksi molekul proinflamsi lain seperti TNFα dan interleukin-1β. Mereka terlihat langsung memodulasi apoptosis sel CNS, dan differensiasi dan, proliferasi dan memengaruhi infiltrasi leukosit. Cytokine juga terlibat
dalam produksi protein untuk apoptosis. Aktivasi NFκB menyebabkan up-regulasi cyclo-oxygenase-2(COX-2), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)dan, IL-1 β, IL-6, dan juga dapat menginduksi sintesa Nitric Oxide (NOS), TNFα dan Fas Ligand (Hatton.J., 2001).
Interaksi di antara mediator-mediator ini menyebabkan siklus terus berlansung
cedera sekunder, necrosis , dan apoptosis. Infiltrasi sel mononuclear dapat dijumpai
dalam 6-12 jam pascaiskemik fokal SSP. Cytokines produksi terjadi 12 jam sekunder
puncak dalam 6-12 jam pascaiskemik dan menurun kembali dalam 1-2 hari. Bukti yang
dihasilkan sejauh ini mengesankan bahwa obat yang menekan produksi TNFα akan mengurangi infiltrasi leukosit dalam area iskemik otak dan mengurangi kehilangan
jaringan. Pada hewan percobaan cedera otak tertutup, inhibisi TNFα memberikan suatu neuroproteksi. Pentoxifilline telah digunakan untuk mengurangi produksi TNFα dan berhasil menurunkan TNFα otak 80%. Setelah iskemik CNS peningkatan produksi IL-6 terlihat menonjol pada daerah yang kehilangan sel-sel neuron (Hatton J, 2001).
[image:31.612.142.468.430.595.2]Kerja IL-6 telah dilaporkan sebagai neuroprotektif dan juga sebagai neurotoxic. IL-6 mempromosikan ketahan hidup sel neuron dan menghambat NMDA yang terinduksi toxin in vitro. Konsentrasi yang tinggi dari IL-6 bisa berperan sebagai prediktor pemulihan fungsional pasien dan berkorelasi dengan ukuran infark. Pada reperfusi IL-6 memberi konstribusi terhadap produksi ICAM-1.IL-1 β , IL-6, dan TNFα dapat meningkatkan ekspresi ICAM-1 pada sel endotelial dan astrocyte, memfasilitasi infiltrasi leukosit, dan meningkatkan aktivasi leukosit. Eselectine dan ICAM-1 ter up-regulasi pada endotelial cerebrovascular pasca kontusio fokal otak pada tikus. ICAM-1 antagonis telah memberi keuntungan melawan apoptosis neuron pada fokal iskemik otak (Hatton J,2001).
Gambar. 3. Mekanisme dan Mediator-Mediator Sekunder pada Cedera Saraf
LKT = leukotrienes;NMDA= N-methyl-D-aspartate; PG = prostaglandins(Hatton ,2001).
2.8.3 Excitotoxicity/Glutamate
sel neuron dipapar sementara dengan glutamte, aktifasi NFκB terjadi dan ekspresi gen
proapoptosis yang ter-upregulasi menyebakan kematian sel. Glutamat yang berlebihan
dengan cepat merusak neuron postsynaptik karena influx kalsium berlebihan. Glutamat
dapat mengaktifkan NMDA ,α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA), dan reseptor kainate. Pada aktivasi AMPA atau reseptor kainate, ion channels terbuka dan memungkinkan sodium, potassium, dan hidrogen masuk kedalam sel.
Pembengkakan sel terjadi karena pergeseran osmotik cairan dan masuknya sodium
dengan cepat dapat mendepolarisasi membran sel. Blok pada tipe reseptor AMPA dan kainate telah memperlihatkan keuntungan pada iskemik fokal dan global hewan
percobaan. Aktivasi glutamat pada NMDA reseptor yang membuka kunci ion channel dapat menyebabkan peningkatan kalsium dan sodium (Hatton J, 2001).
Dalam keadaan normal, aktivasi reseptor NMDA kompleks yang melibatkan ikatan glutamat dan glysin diperlukan depolarisasi sel yang cukup untuk melawan
penghambatan dari magnesium. Ketika teraktivasi oleh glutamat, magnesium bergeser
dari channel dan memungkinkan secara elektris diisi ion kalsium. Masuknya ion kalsium
yang banyak mengubah aktivitas elektris neuron dan stimulasi sinyal konduksi
mengaktifkan neuron-neuron yang berdekatan. Ketika transportasi kalsium terjadi secara
berlebihan, seperti pada cedera akut dan level glutamat yang cepat meningkat, neuron
bengkak dan pecah. Glutamat melebur kembali pada proses ini dan siklus excitotoxicity terus berlansung. Glysine telah diistilahkan sebagai suatu coagonis karena ia berperan
dalam memfasilitasi aktivasi glutamat yang teriduksi. Pada model cedera otak diffuse tanpasequele sekunder, glutamat hanya meningkat untuk sementara. Dampak pada model cedera dengan sequele sekunder memperlihatkan peningkatan cepat glutamat ke dalam cairan ekstraseluler. Meskipun pada pasien dengan cedera otak levelnya 10-50
kali lipat lebih tinggi daripada nontrauma, Peningkatan ini telah diobservasi selama 96
jam pascacedera otak. Sejumlah target obat pada tempat ikatan NMDA glisine dan yang memengaruhi pelepasan glutamat presinaptik memperlihatkan neuroproteksi pada hewan
percobaan dengan iskemik dan cedera axonal diffuse. Reseptor opoid-κ agonis terlihat menekan pelepasan glutamat presinaptik dan telah diperiksa secara klinis.Modulator
presinaptik lainnya adalah termasuk endoline, sodium channel antagonis, dan agonis
toleransi yang baik dibandingakan dengan glutamat antagonis. Glutamat terus menerus
menjadi target strategi terapi yang diteliti dan sering digunakan sebagai marker rujukan
respon obat (Hatton.J., 2001).
Bagan. 2. Induksi Glutamate pada Cedera Saraf Akut (Alzheimer, 2002).
2.8.4 Kalsium
Setiap terjadi iskemik otak, N-type voltage-sensitif calsium channel terbuka.Hal ini memungkinkan kalsium dan sodium masuk ke dalam terminal neuron yang
cedera.Peningkatan kalsium intraseluler memberi konstribusi terhadap depolarisasi
membran dan kerusakan saraf terminal. Dalam kondisi normal, kalsium di dalam sitosol
sel ditranspor keluar sel dengan pompa membrane yang bergantung pada energi atau
dibuang oleh mitokhondria dan retikulum endoplasma. Metabolisme seluler diturunkan
sehubungan dengan ikatan kalsium dengan membrane mitokhondria dan berlawanan
dengan transpor elektron dan produksi ATP. Hilangnya sumber daya energi sel dapat, mengeluarkan sinyal kematian sel dan melapaskan toksin sehingga siklus cedera otak
berlansung terus. Phospholipase mengaktifkan sinyal untuk merusak phospholipid dan
menghasilkan kerusakan dinding membran sel yang mengandung phospholipide dan juga
anorganik, dan asam amino merupakan petanda sudah terjadi pelepasan. Hal ini
kemudian memicu mekanisme internal selular untuk siklus kematian sel (Hatton.J.,
2001).
Sinyal dari kerusakan axon secara lambat dapat terlihat dalam 2-3 jam setelah
cedera otak dan menetap selama 24 jam atau lebih.Peningkatan kalsium intraseluler dan
bisa mengaktifkan protease netral spesifik kalsium. Kerja protease dapat menyebabkan
peningkatan jangka lama pada calpain-induced spectrin degradation breakdown products, kerusakan sel dan perubahan tingkah laku. Degradasi yang termediasi kalsium dari cytoskleton dianggap menjadi penting pada cedera axonal secara lambat yang mana kerusakan menjadi lebih buruk pada 24 jam pertama pascacedera otak. Actine adalah
suatu protein struktur besar polymerase dari bentuk microfilamen yang dapat membatasi
masuknya kalsium dari voltage-gated channel atau NMDA. Gelsoline suatu enzyme intraseluler yang menghambat masuknya kalsium lebih banyak lagi. Gelsoline
memotong microfilamen dan menggangu fungsi sel normal. Gelsoline juga bisa menjadi
mediator apoptosis karena dia secara spesifik diaktifkan oleh caspase-3 sebagai enzyme
kunci pada cascade apoptosis (Hatton.J., 2001).
Fungsi mitokhondria adalah untuk mempertahankan kalsium intraseluler dan
perlindungan sel. Kalsium masuk ke dalam sel dengan low capasitor antiporter atau electronic uniporter. Pompa mitokhondria mengeluarkan kalsium ketika kadar kalsium dalam sitosol tinggi. Masuknya kalsium yang berlebihan setelah aktivasi glutamat pada
NMDA reseptor menyebabkan cedera sekunder pada neuron. Pada kondisi normal mitokhondria terlindungi dari cedera cytotoxic oleh akumulasi kalsium ketika terpapar
oleh glutamate. Cyclosporin telah diteliti potensialnya terhadap neuroproteksi karena efeknya pada mekanisme pengangkutan kalsium di mitochondria (Hatton.J., 2001).
2.8.5 Radikal Bebas
Kerusakan membran phopholipid merupakan kerusakan sekunder terhadap aktivasi
phospholipase-C yang dapat menghasilkan spesies radikal bebas yang sangat reaktif. Radikal bebas adalah produk sampingan yang tidak bisa dielakkan dari proses redok
banyak menghasilkan hidrogen peroksida dalam otak. Pengubahan hidrogen peroksida ke
hydroxiyl radikal dikatalisa oleh metal transisi (contoh: besi dan tembaga). Radikal
reaktif OH, Lipid peroxyl radikal, thio atau thio-ferro radikal yang merusak sel dengan menyebakan:
1. Peroksidasi lemak
2. Oksidasi protein atau proteolysis 3. Mengurangi adenosine triphosphate 4. Memecahkan DNA
Enzyme antioxidant endogen meliputi superoxida dismustase(SOD), Catalase, gluthation peroxidase dan reduktase, thiol-spesifik antioxidan enzyme, thioredoxin dan protease inhibitor. Antioxidatif seluler ini adalah sistem perlindungan yang secara aktif melindungi sel otak dan neuron dari cedera oxidant.Otak mengandung sejumlah besar
asam lemak polyunsaturasi, target untuk peroxidase, dan pembentukan species radikal bebas reaktif.Selama iskemik, katekolamin oksidasi, extravasasi oksidasi haemoglobin, neutrophil infiltrasi, dan nitric oxide memberi konstribusi dalam mempercepat produksi radikal bebas.Ketersediaan nitric oxide selama iskemik juga meningkatkan potensial toxisitas dari superoxida radikal. Antioxidan endogen normal, superoxida dismustase, catalase dan gluthathion peroxidase tidak dapat sepenuhnya menetralisasi reaksi ini dalam keadaan iskemik. Seluruh produksi radikal ini, peroxidasi lemak secara lansung
merusak membrane sel dan juga mengubah kontraktilitas vaskuler dan mengurangi aliran
darah. Setiap radikal cascade diakhiri, anyaman menyilang di dalam membrane atau dengan komponen sel lain dapat terjadi. Hal ini bisa menyebabkan inflamasi sel, edema,
dan merubah sistem enzyme. Perubahan ini memengaruhi permiabelitas seluler dan
merubah kemotaxis sehingga menyebabkan kerusakan tidak langsung. Radikal bebas
mengawali peroxidasi membrane sel, melibatkan myelin, dikatalisa oleh ion besi bebas
yang dilepas oleh hemoglobin, transferin, dan ferritin oleh setiap penurunan PH atau oksigen jaringan (Chieueh.C., 1999).
Peningkatan induksi kalsium dapat melepaskan radikal bebas dari mitokhondria dan
memicu kalsium teraktivasi protease dan lipase. Hal ini menyebabkan degradasi asam
produksi thromboxan A2, Prostaglandin, dan leukotrine. Hal ini tidak begitu jelas apakah
peristiwa ini menyebabkan kerusakan yang sama pada pembuluh darah dan neuron. Nitic oxide dihasilkan in vivo pada sel endotelial, astroglia dan sedikit pada neuron dengan tiga bentuk berbeda dari NOS. Nitric oxide bisa berkerja melalui second messengers, contohnya, cyclic guadinosine monophosphate (GMP), yang menyebabkan sinyal neurogenik vasodilatasi. NFκB dan IL-1 dapat mengiduksi sinyal NOS (iNOS) dapat menghasilkan Nitric Oxide. Ada bukti menunjukkan bahwa aktivasi reseptor NMDA bisa meransang pembentukan Nitric Oxide. Nitric oxide telah berakibat pada pelepasan ikatan phosphorilasi oxidatif pada mitokhondria, memicu apoptosis, dan pengurangan produksi
energi melalui aktivasi polyadenosin diphosphate (ADP)-ribosesintetase (PARS). Kadar nitrit dan nitrat (produk stabil nitric oxide) dalam CSF meningkat antara 30 dan 42 jam setelah cedera otak manusia. Lubeluzol, yaitu suatu obat yang diteliti dapat menghambat
induksi glutamat pada cedera otak dan diusulkan sebagai mekanisme yang terlibat dalam
patway nitric oxide intraseluler. Nitric oxide adalah sumber untuk produksi radikal bebas dan NO. Radikal ini dihasilkan selama iskemik dan secara umum telah dikenal sebagai neurotoxic (Chieueh.C., 1999).
2.8.6 Ekspresi Gen, Sintesa Protein dan Growth Factors
SSPmemunyai mRNA hampir 30.000 gen dan diperkirakan ada 20.000 protein berbeda di otak. Semua sintesis protein berkurang setelah cedera otak, tetapi urutan
mRNA baru diekspresikan dan protein tertentu secara khusus disintesis. Dalam hitungan
menit setelah cedera otak, stimulasi glutamat dari NMDA reseptor meningkatkan kalsium intraseluler atau degradasi membran lemak yang memicu up-regulasi kelompok
stres protein dan yang melewati area cedera akut. Stress protein (heat-shock protein ) berkerja memobilisasi pertahanan sel dan stabilisasi cytoskleton. Gen tertentu dianggap
terlibat dalam dalam respon yang lebih lambat terhadap cedera otak dan efek nya
meliputi proteksi dan pencegahan apoptosis. Gen growth factor sudah ada dalam beberapa jam cedera kepala, tetapi produksi protein memerlukan waktu beberapa hari.
Banyak neurotrophic growth factor telah diidentifikasi. Selain itu, dikenal dengan baik
Factor(GDNF), dan Neurotrophic Factor-3), neurotrophic factror bisa meng up-regulasi sintesis protein baru untuk berkerja menguragi efek kerusakan akibat masuknya ion
kalsium dalam jumlah banyak yang menyebabkan sekunder injury. Ada bukti dari
percobaan in vitro bahwa growth factor dapat memproteksi neuron untuk melawan cedera dari energi yang hilang atau kalsium yang berlebihan. Transmisi growth factor bisa dipengaruhi oleh kerusakan axon setelah cedera otak. Pada manusia dengan cedera
otak, kadar sistemik IGF-1 endogen menurun setelah cedera otak dan tetap rendah sampai 14 hari. IGF-1 yang ada sekarang hanya growth factor yang diperiksa secara klinis untuk potensial neuroprotektif nya pada pasien dengan cedera otak (Hatton.J., 2001).
2.9 Strategi Farmakologi Pemilihan Neuroproteksi
Mekanisme kematian sel hal penting untuk meningkatkan mamfaat ketika
dipertimbangkan intervensi target terapi. Mediator inflamasi, cytokine, growth factor,
glutamate, dan neurotrasmitter lainnya telah dieksplorasi sebagai tempat yang potensial
untuk memutuskan siklus kematian sel setelah cedera otak akut. Obat yang menghambat
reseptor untuk mediator ini berusaha memutuskan siklus kerusakan sel yang terus
berlangsung dengan cara menghambat sinyal eksternal inflamasi sel. Banyak sekali
susunan mekanisme dan mediator-mediator berperan terhadap komplikasi berkembang
trauma otak sekunder yang menjadi latar belakang strategi efektif untuk pemilihan obat
neuroproteksi. Mekanisme terapi yang berkerja tunggal untuk usaha beberapa multipel
proteksi mungkin tidak adequate. Kemungkinan target untuk intervensi adalah termasuk
antagonis kalsium channels sensitif-voltage, reseptor antagonis NMDA, glysine, atau reseptor antagonis polyamine, antagonis radikal bebas atau scavengers, modulator leukosit, dan growth faktor atau gen terapi. Tantangan terapi meliputi klarifikasi target
sinyal yang paling sesuai, waktu pemberian, metode pemberian, dosis optimal yang akan
mencapai konsentrasi sistemik atau sentral yang mampu membangkitkan suatu respon
2.9.1 Apoptosis Inhibibisi
Target obat pada program sel bunuh diri dalam kondisi iskemik meliputi inhibisi
caspase, inhibisi protein modulator neuronal apoptosis(NAIP, dan inhibisi poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) .Aktifasi Caspase-3 telah diobservasi pada penderita stroke, trauma medula spinalis dan cedera otak. NAIP diekspresikan hampir secara khusus dalam sel saraf dan menghambat aktifitas enzyme caspase-3. Pada stroke hewan percobaan , modulasi NAIP expresi dapat mencegah kematian sel saraf (Hatton.J., 2001).
.
2.9.2 Agonis α-Adrenoceptor
Agonis α2-Adrenoceptor menginduksi vasokonstriksi pembuluh darah otak dan mengurangi ICP pada cedera kepala hewan percobaan. Dexmedotomidine pada tikus
percobaan menurunkan volume iskemik 40% walaupun hipotensi dan hiperglikemia
telah diobservasi pada beberapa hewan percobaan. Arginin juga telah diberikan pada
hewan percobaan ini dan efektivitasnya mengurangi volume kontusio tanpa mengubah
ICP. Penelitian ini mengesankan bahwa ada terapi alternatif yang bisa diharapkan
mengurangi aliran darah otak tanpa memengaruhi hipotensi sistemik untuk
mempertahankan tekan perfusi otak (Hatton.J., 2001).
2.9.3 Agonis cholinergic
Kadar acetilcholin meningkat pada jaringan otak dan cairan otak setelah cedera
otak. Pada penderita yang bertahan hidup, gangguan kognitif mungkin berkaitan dengan
penurunan aktivitas choline acethyl transferase karena autopsi specimen dari pasien dengan cedera otak memperlihatkan perlindungan reseptor muscarinik pada tempat ikatannya di temporal kortek. Juga, pengurangan ikatan pada reseptor cholinergic di hipocampus dan batang otak menetap sampai dua minggu setelah cedera otak. Pusat
inhibisi selektif acetylcholine estaras dan rivastigmin, dan mempercepat penyembuhan fungsi motorik, perbaikan Morris Water Maze Performance dan dapat mengurangi edema serebri dengan cedera otak. Blok selektif reseptor muscarinik M2 postsynap menggunakan BIBN 99 dalam 24 jam cedera otak dan diteruskan selama 11-15 hari
menunjukkan pengurangan aktivitas kholinergik yang berperan terhadap sequele nerologis setelah cedera otak (Hatton.J., 2001).
2.9.4 Antagonis kinin
Bradikinin menyebabkan dilatasi vaskuler otak dan dengan nyata meningkatkan
permiabelitas vaskuler otak. Efek dimediasi oleh reseptor bradikinin yang terletak pada
endotelium vasculer. Aktivasi reseptor bradikinin-2 memediasi edema otak. LF 160687 adalah reseptor antagonis bradikinin-2 yang jelas mengurangi edema otak pada tempat cedera. Satu penelitian yang menggunakan LF 160687 pada dosis 100μ gr/kg/mnt pada tikus dengan edema otak fokal memperlihatkan penyembuhan fungsional yang secara
signifikan membaik dalam 6-7 hari. Percobaan klinis dari antagonis kinin Deltibant(CP 0127) telah sempurna. Dua puluh pasien dengan cedera otak ringan sampai sedang (GCS 9-14) diterapi selama 7 hari dengan Deltibant 3 μgr/kg/mnt dalam 24-96 jam cedera otak. Kontrol ICP lebih baik dan sedikit menurun pada score GCS dapat terlihat pada kelompok yang menerima dengan plasebo (Pruneau.D., 1999).
2.9.5 Inhibisi Cyclo-Oxygenase-2(COX-2)
Kadar COX-2 meningkat dalam neuron dan astrocyte setelah cedera otak pada tikus. Inhibisi COX-2 telah memperlihatkan hasil yang beragam. Celecoxib terlihat memperburuk penampilan motorik, tetapi tidak pada fungsi kognitif tes. Nimesulide, COX-2 inhibitor lain menurunkan pembentukan prostaglandin E2 pada hypotalamus dan jaringan kortek tetapi relatif tidak memunyai efek pada edema otak atau aktivitas
fungsional setelah cedera otak pada tikus. Proses inflamasi yang dipicu oleh cedera otak
tidak hanya mengaktifasi produksi asam arachidonat, tetapi juga mengaktifasi platelet-factor(PAF). Yang terakhir adalah aktifator transkripsional yang dapat diinduksi gen COX-2. Antagonis PAF telah digunakan untuk mengurangi expresi COX-2 setelah cedera otak iskemik reperfusi fokal pada hewan percobaan. Pada hewan percobaan
prostacycline infus mengurangi volume lesi cortex 45% dibandingkan dengan kontrol.
Neuroproteksi ini mungkin berkaitan dengan perubahan microsirkulasi berhubungan
2.9.6 Antagonis Adhesion Molekul Intraseluler
Pada Citicoline secara alamiah ditemukan senyawa endogen yang dilaporkan
dapat memberi efek neuroprotektif setelah iskemik otak. Obat ini terlihat tergantung
dosis pada hewan percobaan. Pada dosis lebih tinggi citicoline dapat mengurangi edema
dan kerusakan sawar darah otak. Efek ini diobservasi pada kasus cedera dan noncedera.
Walaupun citicoline tidak memperlihatkan efek yang signifikan pada percobaan klinis
stroke (phase II/III) harapan ke depan pada cedera otak akibat trauma masih ada
(Hatton.J., 2001).
2.9.7 Antagonis reseptor NMDA (N-Methyl –D-Aspartate)
Fokus besar penelitian neuroprotektif ditargetkan pada reseptor NMDA. Pada keadaan normal kompleks reseptor NMDA terlibat dalam proses belajar dan memori. Dengan menghambat proses transduksi sinyal dalam neuron, antagonis NMDA bisa menginduksi halusinasi, phisikosis, dan efek samping CNS lainya pada pasien sadar. Kompetitif antagonis NMDA memunyai affinitas yang tinggi terhadap reseptor glutamate. Secara teoritis obat ini jika diberikan dalam konsentrasi yang cukup, akan menghambat
glutamat dari ikatan pada reseptornya dan mencegah pembukaan NMDA channel. Saat ini target baru bentuk modulasi efek glutamat pada reseptor NMDA telah diidentifikasi. Penelitian sekarang menghubungkan usaha untuk mengurangi akumulasi glutamat selama
iskemik dengan menghambat kunci enzyme intraseluler, N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase (NAALADase). Pendekatan ini potensial menguntungkan secara selektif pada tempat di mana glutamat diproduksi berlebihan dari pada keseluruhan otak. Ini bisa
diusulkan perbaikan yang substansial dalam profile yang aman modulator glutamat dan
tergantung pada bukti lanjut keefektifan setiap penelitian kedepan yang sempurna
(Hatton.J., 2001).
2.9.8 Antagonis Receptor α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4- Isoxazolepropionate
(AMPA)
sangat baik pada hewan percobaan dan berpotensial sebagi neuroprotektif setelah cedera
otak. Obat ini diabsorbsi dengan pemberian oral dan berinteraksi dengan beberapa obat
lain yang dimetabolisme oleh Cytocrome P450 (CYP) 3 A isoenzyme. Percobaan klinis obat ini pada cedera otak belum dimulai (Hatton.J., 2001).
2.9.9 Magnesium Sulfate
Magnesium mengatur masuknya kalsium ke dalam sel melalui reseptor NMDA. Kadar magnesium intraseluler baik yang bebas maupun total lebih rendah pasca cedera
otak dan berkorelasi dengan beratnya cedera axon diffuse. Penurunan magnesium bebas
dalam sel menetap sampai 4 hari dan akhirnya menurun ke nilai dasar hari ke 6.
Pemberian magnesium chlorida 125 μ mol pada tikus dalam 60 menit dari cedera otak,
mampu memperbaiki kadar magnesium terionisasi darah sampai ke nilai dasar dalam
waktu 24 jam pasca cedera otak , berkorelasi pada 1-2 minggu dengan perbaikan motorik
tetapi tidak mempengaruhi hal yang berkaitan dengan belajar. Waktu pemberian setelah
cedera otak penting, ketika magnesium diberikan antara 8-12 jam setelah cedera otak
tikus terus memperlihatkan perbaikan motorik. Konsentrasi magnesium terionisasi dalam
darah bisa menjadi indikator prognostik motorik outcome. Konsentrasi serum 1,49 mmol/L dan telah memperlihatkan efek neuroprotektif pada penelitian preklinis. Skema
dosis pemberian magnesium chlorida 0,5 mmol/kg intravena sebagai loading dose diikuti dengan 0,12 mmol/kg/jam untuk mempertahankan konsentrasi magnesium serum 2
mmol/l (Hatton.J., 2001).
2.9.10 Dexanabinol
Dexanabinol (HU 211) adalah nonpsychotropic sintetis cannabinol dengan sifat farmakologi yang sama dengan non kompetitif antagonis reseptor NMDA; walaupun ia stereoselective inhibisi reseptor. Mekanisme lain dari neuroprotektif telah ditemukan dengan obat ini yang meliputi scavenging dari peroxide, hydroxi radikal dan dapat
menghambat produksiTNFα pada tikus cedera otak tertutup. Injeksi tunggal yang diberikan pascacedera otak menghasilkan perbaikan fungsional jangka panjang dan
meningkatkan ketahanan hidup neuronal pada hewan percobaan dengan kerusakan otak
sempurna.Dexanabinol pada psienmemperlihatkan efektif yang terbatas pada hipertensi intrakranial dalam episode 4 jam pascacedera otak. Obat diberikan dalam 6 jam cedera
otak dengan dosis 48 mg, 150 mg dan 200 mg (Hatton.J., 2001).
2.9.11 Stratrienes
Estradiol secara lokal dibentuk di jaringan saraf dan ekspresi dipengaruhi dalam astrocyte setelah cedera otak.Estrogen telah dilaporkan memberikan beberapa tingkat neuroprotektif m
