GAMBARAN RADIOGRAFI HAIR-ON-END PENDERITA
THALASSEMIA PADA TULANG KEPALA
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi
Oleh :
MOHAMMAD AIMAAN NIM : 060600159
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Fakultas Kedokteran Gigi Departemen Radiologi Dental Tahun 2011
Mohammad Aimaan bin Abdul Latif
Gambaran Radiografi Hair-on-End Penderita Thalassemia Pada Tulang Kepala
v + 27 halaman
Thalassemia merupakan kelainan bawaan sintesis hemoglobin sehingga menyebabkan hemoglobin berkurang dalam sel-sel darah merah, penurunan produksi sel-sel darah merah dan anemia. Gejala klinis penderita thalassemia adalah penderita sering tampak pucat dan lemah, adanya perubahan bentuk wajah (facies cooley), hepatosplenomegali, dan hemosiderosis. Thalassemia merupakan penyakit yang parah dan dapat menyebabkan kematian pada anak-anak dan bayi.
Pada gambaran radiografi ditemui adanya gambaran hair-on-end yang merupakan pelebaran ruang diploik pada tulang kepala. Gambarannya adalah seperti gambaran memanjang, nipis, dan merupakan garis-garis vertikal radiopak yang kelihatan seperti ujung rambut yang menegak. Dalam penelitiannya, Wisetsin mengamati bahwa lima (8,3%) daripada 60 pasien yang diteliti memiliki penampilan hair-on-end. Pengobatan untuk thalassemia menggunakan tiga pengobatan standard
yaitu transfuse darah, terapi iron chelation dan suplemen asam folat.
hampir semua bayi yang lahir dengan thalassemia mayor akan meninggal dengan sedikit yang dapat bertahan hidup setelah menerima transfusi darah prenatal (intrauterin).
PERNYATAAN PERSETUJUAN
Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan di hadapan tim penguji skripsi
Medan, 27 Januari 2011
Pembimbing : Tanda tangan
TIM PENGUJI SKRIPSI
Skripsi ini telah dipertahankan di hadapan tim penguji pada tanggal 6 Juni 2011
TIM PENGUJI
KETUA : Trelia Boel, drg., M.Kes, Sp.RKG. ANGGOTA : 1. H. Amrin Thahir, drg.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, serta shalawat dan salam kepada Rasulullah SAW sehingga skripsi yang berjudul ” Gambaran Radiografis Hair-On-End Pada Penderita Thalassemia Pada Tulang Kepala ”, selesai disusun untuk memenuhi kewajiban penulis sebagai salah satu syarat untuk mendapatkan gelar Sarjana Kedokteran Gigi.
Selama proses penulisan ini, penulis banyak mendapatkan dukungan dan bantuan dari berbagai pihak, oleh kerana itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yag sebesar-besarnya kepada Ibu Trelia Boel, drg, M.Kes., Sp. RKG sebagai dosen pembimbing skripsi yang senantiasa menyediakan waktu, memberikan masukan-masukan yang berharga dan dorongan semangat dalam kesabaran selama penulis menyusun skripsi ini.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Nazruddin, drg., PhD sekalu dekan dan Bapak M. Zulkarnain, drg., M.Kes selaku Pembandtu Dekan I Fakultas Kedokteran Gigi USU. Terima kasih juga penulis ucapkan pada Bapak H. Amrin Thahir, drg selaku dosen penguji 1, Ibu Lidya Irani, drg sekalu dosen penguji 2, dan Bapak M. Zulkarnain, drg selaku Dosen Pembimbing Akademik yang telah membimbing penulis selama menjalani kuliah pendidikan, seluruh staf pengajar beserta staf administrasi Fakultas Kedokteran Gigi USU.
Asila, Mohd Adhwa dan Siti Zaharah yang selalu memberikan dorongan, semangat dan doa.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi ini karena keterbatasan ilmu pengetahuan dan pengalaman yang dimiliki penulis. Untuk itu, semua saran dan kritik akan menjadi sumbangan dan masukan yang sangat berharga bagi kualitas skripsi ini.
Akhinya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah turut membantu dalam penyusunan skripsi ini dan memohon maaf bila terdapat kesalahan selama melakukan penelitian ini. Penulis juga mengharapkan semoga skripsi ini dapat memberikan sumbangan pikiran bagi pengembangan disiplin ilmu di Fakultas Kedokteran Gigi khususnya Departemen Radiologi Dental.
Medan, 16 Januari 2011 Penulis,
DAFTAR ISI
BAB 3 GAMBARAN KLINIS DAN GAMBARAN RADIOGRAFIS... 10
4.1 Klasifikasi………... 10
4.1 Gambaran Klinis………... 11
4.2 Gambaran Radiografis……….... 13
BAB 4 LAPORAN BEBERAPA KASUS THALASSEMIA DENGAN…… 17
GAMBARAN RADIOGRAFI HAIR-ON-END BAB 5 KESIMPULAN………... 23
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1. Kelainan wajah Facies cooley. Ditandai dengan protrusi
...
…... 112. Hepatosplenomegali akibat iron overload
..
……….. 113. Gambaran radiografi pada anak laki-laki, usia 5 tahun dengan
thalassemia mayor. Ditandai dengan gambaran garis-garis vertikal. 13 4. Pelebaran dari ruang diploik pada tulang kepala ...……….. 13 5. Gambaran ‘hair-on-end’ pada penderita thalassemia diambil
secara lateral...………. 14 6. Gambaran sagittal T1-weighted (MRI) pada anak laki-laki
berusia 10 tahun. Terdapat tanda pelebaran dari ruang diploik yang mengandungi garisan yang bolak balik dari
trabekular yang hipointens dan sumsum yang hiperintens……….... 15 7. Tampilan hair-on-end dengan derajat eritropoiesis extrameduler
yang hebat
...
………. 168. Gambaran tulang kepala dengan hair-on-end dari lateral.……….... 18 9. Penampakan pelebaran ruang diploik di tulang kepala dengan
MRI………... 18
10.Foto pelebaran ruang diploik dengan karakteristik hair-on-end... 20 11.Foto pelebaran ruang diploik dengan karakteristik hair-on-end dari
Fakultas Kedokteran Gigi Departemen Radiologi Dental Tahun 2011
Mohammad Aimaan bin Abdul Latif
Gambaran Radiografi Hair-on-End Penderita Thalassemia Pada Tulang Kepala
v + 27 halaman
Thalassemia merupakan kelainan bawaan sintesis hemoglobin sehingga menyebabkan hemoglobin berkurang dalam sel-sel darah merah, penurunan produksi sel-sel darah merah dan anemia. Gejala klinis penderita thalassemia adalah penderita sering tampak pucat dan lemah, adanya perubahan bentuk wajah (facies cooley), hepatosplenomegali, dan hemosiderosis. Thalassemia merupakan penyakit yang parah dan dapat menyebabkan kematian pada anak-anak dan bayi.
Pada gambaran radiografi ditemui adanya gambaran hair-on-end yang merupakan pelebaran ruang diploik pada tulang kepala. Gambarannya adalah seperti gambaran memanjang, nipis, dan merupakan garis-garis vertikal radiopak yang kelihatan seperti ujung rambut yang menegak. Dalam penelitiannya, Wisetsin mengamati bahwa lima (8,3%) daripada 60 pasien yang diteliti memiliki penampilan hair-on-end. Pengobatan untuk thalassemia menggunakan tiga pengobatan standard
yaitu transfuse darah, terapi iron chelation dan suplemen asam folat.
hampir semua bayi yang lahir dengan thalassemia mayor akan meninggal dengan sedikit yang dapat bertahan hidup setelah menerima transfusi darah prenatal (intrauterin).
BAB 1
PENDAHULUAN
Thalassemia adalah cacat genetik yang menyebabkan produksi rantai hemoglobin dalam jumlah yang terlalu rendah. Kecacatan ini dapat mempengaruhi rantai α, β, γ, atau δ, atau mungkin mempengaruhi beberapa kombinasi rantai hemoglobin pada pasien yang sama (tapi tidak semua rantai bersama-sama). Hasilnya adalah ketidakseimbangan dalam produksi rantai globin dan produksi jumlah sel darah merah yang tidak mencukupi sehingga jumlah sel darah merah berkurang. Keadaan ini dapat menghasilkan efek yang merugikan pada sel darah merah dan menyebabkan penghancuran sel darah merah di sumsum (akibat eritropoiesis yang tidak efektif) dan dalam sirkulasi (akibat hemolisis).1,19-23,26-29,37,43.
Thalassemia bisa dibagi kepada 2 jenis, thalassemia β dan α.1,19-23,26-29
Bagi thalassemia β, bisa terbagi lagi kepada 2 jenis, thalassemia β0
dan thalassemia β+.Thalassemia β0
adalah kelainan genetik yang menyebabkan pemberhentian produksi rantai globin. Individu homozigot untuk gen ini hanya memproduksi Hb A2 dan Hb F (dan produksinya menjadi sangat sedikit setelah mencapai usia enam bulan), serta tetramers α4 yang tidak stabil merusakkan sel darah merah sewaktu sel
genetik yang masih memungkinkan produksi beberapa rantai globin, namun jumlahnya rata-rata di bawah normal. Individu homozigot untuk gen ini akan memproduksi jumlah Hb A di bawah jumlah normal Hb A tetapi masih mengalami masalah dengan efek destruktif tetramers α4 pada eritrosit dan prekursor eritrosit
dalam sumsum.1,9,20-21,29 Thalassemia β+ bisa dibagi lagi kepada bentuk β+ klasik (berat), biasanya ada pada ras Mediterania dan Kaukasia, dan β+ ringan yang sering pada ras Negro.21,23,37,40-42,44-47
Thalassemia α termasuk tipe thalassemia yang paling umum dan sering dijumpai pada ras Afrika-Amerika.21,23,37,40-42,44-47 Tidak seperti tipe thalassemia yang lain,g ejala klinis thalassemia α ringan dan intermedia adalah ringan sehingga pendeteksiannya adalah hampir tidak mungkin pada individu heterozigot dewasa, bahkan pada individu homozigot juga terlihat asimptomatis dengan kelainan laboratorium ringan. Tidak seperti thalassemia β, thalassemia α bisa terdeteksi sebelum kelahiran, karena rantai thalassemia ini merupakan bagian integral dari semua hemoglobin prekursor iaitu Hb Portland dan Hb Gower 1. Dengan demikian, individu, lahir dan belum lahir, yang membawa salah satu gen thalassemia α menghasilkan Hb Gower 2, Hb F, Hb A dan Hb A2 lebih rendah daripada normal.1,9,20-21,27-29
penghapusan sebagian daripada susunan asam amino, hibridisasi abnormal antara dua rantai atau perpanjangan abnormal dari rantai globin. Perlu diperhatikan bahwa kedua definisi ini tidak saling eksklusif - beberapa jenis hemoglobinopati mungkin juga thalassemia, sebagai contoh hemoglobin yang mempunyai struktur yang abnormal (hemoglobinopati) diproduksi dalam jumlah yang sedikit (thalassemia). Konsep-konsep ini bisa dirangkum dengan diagram Venn di bawah ini.1,39
thalassemia. Penampilan ini terjadi dikarenakan proses eritropoiesis yang tidak efektif, kerusakan eritrosit secara perifer atau penurunan oksigenasi darah arteri yang menyebabkan hiperplasia hebatpada erythroid disumsum tulang. Pencarian ruang yang lebih banyak untuk melakukan eritropoiesis sering mengarah kepelebaran ruang diploik dari kubah tengkorak, penipisan struktur luar dengan penghancuran trabekular dan penebalan sebagian besar dari sisa trabekular yang tegak lurus kepada lengkungan otak. Trabekula kasar vertikal yang menebal itulah menyebabkan karakteristik hair-on-end yang dapat dilihat dengansecara radiografis.2-4,7-8,11-13,16
BAB 2
DEFINISI, ETIOLOGI DAN EPIDEMIOLOGI
2.1 Definisi
Thalassemia mempunyai banyak definisi. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Renzo Galanello, thalassemia adalah sekelompok kelainan darah herediter yang ditandai dengan berkurangnya atau tidak ada sama sekali sintesis rantai globin, sehingga menyebabkan Hb berkurang dalam sel-sel darah merah, penurunan produksi sel-sel darah merah dan anemia. Kebanyakan thalassemia diwariskan sebagai sifat resesif.37 Menurut penelitian yang dilakukan oleh Mohammad Azhar Ibrahim Kharza, thalassemia merupakan suatu kelainan bawaan sintesis hemoglobin (Hb). Kelainan ini bervariasi, dari asimtomatik sampai parah, dan bervariasi sesuai dengan rantai hemoglobin darah yang terpengaruh. Rantai yang mengalami kelainan mempengaruhi usia onset gejala (α-Thalassemia mempengaruhi janin, β-Thalassemia mempengaruhi
bayi yang baru lahir).38 Menurut studi yang dilakukan oleh Sylvia Morais de Souza et al, thalassemia adalah penyakit monogenik paling umum dan ditandai dengan anemia hipokromatik dan mikrositik, yang terjadi akibat dari tidak adanya atau berkurangnyasintesis rantai globin.41 Menurut studi yang dilakukan oleh Deborah Rund dan Eliezer Rachmilewitz, talasemia adalah anemia turunan yang disebabkan olehkelainan produksi hemoglobin.43
untukmembawa oksigen ke seluruh bagian tubuh. Hemoglobin juga membawa karbon dioksida dari tubuh ke paru-paru untuk dilepaskan melalui pernafasan.31
Penderita thalassemia dapat mengalami anemia ringan atau berat. Kondisi ini disebabkan oleh angkasel darah merah yang lebih rendah dari biasanya atau hemoglobin yang tidak cukup pada sel darah merah.1-44
2.2 Etiologi
Thalassemia terjadi akibat adanya perubahan pada gen globin pada kromosom manusia. Gen globin adalah bagian dari sekelompok gen yang terletak pada kromosom 11. Bentuk daripada gen beta-globin ini diatur oleh locus control region (LCR). Berbagai mutasi pada gen atau pada unsur-unsur dasargen menyebabkan cacat pada inisiasi atau pengakhiran transkripsi, pembelahan RNA yang abnormal, substitusi, dan frameshifts. Hasilnya adalah penurunan atau pemberhentian daripada penghasilan rantai beta-globin, sehingga menimbulkan sindrom thalassemia beta.
1,21-23,37
heterozigot atau individu compound homozigot, kelainan itu memanifestasi sebagai penyakit beta-thalassemia mayor atau intermedia.1,21-23,37
2.3 Epidemiologi
cell(SCD) dan 43 (0,07 per 1000 kelahiran) mempunyai kelainan thalassemia beta
mayor / intermedia.47
BAB 3
GAMBARAN KLINIS DAN GAMBARAN RADIOGRAFIS
3.1 KLASIFIKASI
Terdapat beberapa varian genetik di dalam klasifikasi thalassemia sebagai berikut1,9,21,23,29:
A. α-Thalassemia
1. Thalassemia carrier: Penghapusan satu dari gen α-globin. 2. α-Thalassemia trait: Penghapusan dua dari gen α-globin.
3. Hb Konstan: keabnormalan dari varian rantai α-globin dimana terjadi
produksi dalam jumlah yang kecil sehingga menyamai keadaan seperti kekurangan gen.
4. HBH: Penghapusan 3 gen rantai α-globin, menyebabkan berkurangnya
sintesis rantai α.
5. Hidrops fetalis: Penghapusan semua 4 gen α-globin, tidak terdapatnya produksi dari hemoglobin dewasa dan fetal.
B. β-Thalassemia
1. β0-Thalassemia: Tidak terjadinya sintesis rantai β-globin disebabkan
tidak terdapat RNA rantai β-globin (ribonucleic acid).
2. β+-Thalasemia: berkurangnya sintesis dari rantai β-globin disebabkan karena berkurangnya jumlah atau fungsi dari rantai β-globin.
4. Eβ-Thalassemia: Hemoglobin E mengubah lisin kepada asam glutamat pada kromosom ke-26 dan terjadi penghapusan dri rantai β-globin. 5. Hb Lepore: Terjadi fusi pada rantai globin disebabkan kesalahan
persilangan antara gen-β dan δ-globin (jumlah globin yang dihasilkan berkurang disebabkan pembentukan rantai globin β tergantung pada
rantai δ).
3.2 GAMBARAN KLINIS
Terdapat beberapa gejala klinis pada thalassemia. Pada pasien dengan thalassemia, gejala klinis yang ditunjukkan adalah sebagai berikut1,5,9,21-23,38:
1. Tampak pucat dan lemah karena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang disebabkan hemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen.
2. Facies thalassemia (facies cooley) yang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum tulang yang hebat. (gambar 1)
3. Secara laboratoris, pasien dengan thalassemia menderita hepatosplenomegali yang disebabkan oleh penghancuran sel darah merah yang berlebihan, hematopoesis ekstramedular, dan kelebihan beban besi. (gambar 2)
Gambar 1. Kelainan wajah Facies cooley. Ditandai dengan protrusi.15
3.3 GAMBARAN RADIOGRAFIS
Secara radiografi, respon sumsum tulang terhadap proliferasi terdiri dari pelebaran medulla, penipisan dari tulang kortikal, dan resorpsi dari tulang cancellous,
yang mengakibatkan kehilangan densitas tulangsecara keseluruhan. Sering terdapat suatu daerah radiolusen yang terbentuk dari proliferasi fokal dari sumsum tulang yang mungkin ada. Selain itu, hipertropi dan hiperplasia dari sumsum tulang dapat melubangi korteks, berproliferasi secara subperiosteal dan menstimulasi berbagai respon periosteal. Tergantung kepada jenis tulang, faktor-faktor ini akan mengakibatkan perubahan gambaran radiografi pada tulang.
Dari pemeriksaan radiografi biasa, gambaran hair-on-end merupakan suatu temuan pada ruang diploik yang dijumpai pada radiografi tengkorak. Gambarannya adalah seperti gambaran memanjang, nipis, dan merupakan garis-garis vertikal yang kelihatan seperti ujung rambut yang menegak. Gambaran ini juga dapat terlihat melalui magnetic resonance imaging (MRI) dan computed tomography (CT).3,6,11,15,17
Gambar 3. Gambaran radiografi pada anak laki-laki, usia 5 tahun dengan thalassemia
mayor. Ditandai dengan gambaran garis-garis vertikal.3
Gambar berikut (gambar 5) adalah gambaran foto rontgen lateral dari tengkorak yang menipis, dapat dilihat terdapatnya ekstensi yang keluar dari tengkorak, yang ditampilkan sebagai rambut yang menegak pada ujung tengkorak. Gambaran rambut tersebut merupakan trabekula yang nampak seperti tertekan pada bagian tengah dari lapisan luar dan dalam tengkorak pada ruang diploik yang melebar. Gambaran hair-on-end ini terjadi karena trabekular berorientasi tegak lurus dengan lapisan luar dan dalam dari tulang tengkorak.
Gambar 6. Gambaran sagittal T1-weighted (MRI) pada anak laki-laki berusia 10 tahun.
Terdapat tanda pelebaran dari ruang diploik yang mengandungi garisan
BAB 4
LAPORAN BEBERAPA KASUS THALASSEMIA
DENGAN GAMBARAN RADIOGRAFIS HAIR-ON-END
Kasus 1
Laporan kasus yang dibuat pada tahun 2008 oleh Sriparna Basu dan Ashok Kumar dari Departemen Pediatrik di Institute of Medical Sciences, Banaras Hindu
University di India menunjukkan seorang anak laki-laki berusia 7 tahun dengan
anemia berat, pertumbuhan terhambat dan hepatosplenomegali masif. Terdapat tanda kelainan pada wajah yaitu kepala yang besar, maksila yang menonjol dan gigi yang tidak rata (facies thalassemia). Anak ini telah didiagnosa dengan β-thalassemia pada usia 1 tahun. Pasien tidak pernah menerima terapi iron chelation karena kendala ekonomi. Rontgen tulang kepala dan tulang wajah menunjukkan tampilan hair-on-end (gambar 7). Penampilan itu menunjukkan adanya derajat eritropoiesis extramedular yang hebat.
Kasus 2
Gambar 8. Gambaran tulang kepala dengan hair-on-end dari lateral.8
Kasus 3
Gambar 10. Foto pelebaran ruang diploik dengan karakteristik hair-on-end.2
BAB 5
KESIMPULAN
Penyakit thalassemia adalah penyakit kongenital yang disebabkan oleh kelainan pada síntesis rantai globin sehingga mengakibatkan berkurangnya sintesa sel-sel darah merah. Penderita thalassemia biasanya menunjukkan gejala seperti tampak pucat, lemah dan facies cooley. Dari pemeriksaan fisik dapat dijumpai hepatosplenomegali dan dari pemeriksaan laboratoris dapat dijumpai kelebihan beban besi dan hemosiderosis. Gambaran radiografis hair-on-end biasanya ditemukan pada penderita thalassemia. Hal ini terjadi akibat dari eritropoiesis yang tidak efektif sehingga menyebabkan hiperplasia hebat disumsum tulang. Pencarian lebih banyak ruang untuk melakukan eritropoiesis mengarah kepelebaran ruang diploik dari kubah tengkorak, penipisan struktur luar dengan penghancuran trabekular dan penebalan sebagian besar dari sisa trabekular yang tegak lurus kepada lengkungan otak. Trabekula kasar vertikal yang menebal itulah menyebabkan karakteristik hair-on-end yang dapat dilihat pada kaedah radiografi konvensional.
DAFTAR PUSTAKA
1. Uthman E. Hemoglobinopathies and Thalassemias. American Board of Pathology. 2008. (http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemoglobinopathy.html) 2. Azam M, Bhatti N. Hair‐on‐end appearance. Arch Dis Child. 2006. September;
91(9): 735.
3. Mohannad AH, Chadi D. Focal Point - Answer “Hair on end” skull appearance. Calicut Medical Journal 2009; 7(1): e7b.
4. David MW, Walter EB, Sjirk JW. ‘Hair-on-end’ skull changes resembling thalassemia caused by marrow expansion in uncorrected complex cyanotic heart disease. PediatrRadiol. 2005. 35:698–701
5. Linda JV, Yi-Bin C, David Z. Thalassemia. (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus /ency/article/000587.htm)
6. Anonymous. Definition of Hair-on-end skull.2001. (http://www.medterms.com/scr ipt/main/art.asp?articlekey=18040)
7. Gentili A, Beller M, Masih S, Seeger LL, Gibbs T. Hair-on-End. Atlas of Signs in Musculoskeletal Radiology.
8. Ramos-Remus C, Galvan-Villegas. A Hair-on-End Skull.N Engl J Med 2001; 345:e1.
10. Raju P, Chaudhary M, Wadhwan V.Evaluation of Oral manifestations as correlates in Thalassemia major cases in current dental practice in Central part of India.The Internet Journal of Hematology. 2009 Volume 6 Number 2
11. Jack PL. Thalassemia Imaging. 2009. (http://emedicine.medscape.com/article /396792-print)
12. Sriparna B , Ashok K. Hair-on-end appearance in radiograph of skull and facial bones in a case of beta thalassaemia. BritishJourHaematol. 2008. Blackwell Publishing Ltd. 144,807.
13. Bruce MR. Hair Standing on End as a Manifestation of Iron Deficiency? August 2002 Radiology, 224, 609-610.
14. Albert MH, Notheis G, Wintergerst U, Born C, Schneider K. "Hair-on-end" skull induced by long-term G-CSF treatment in severe congenital neutropenia. Pediatr Radiol. 2007 Feb;37(2):221-4.
15. Anonymous. Thalassemia. 2011. (http://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemia) 16. Singcharoen T. Case Report Unusual long bone changes in thalassaemia:
findings on plain radiography and computed tomography. 1989, The British
Journal of Radiology, 62, 168-171.
17. Margaret AH. The Hair-on-End Sign. Radiology 2001; 221:347–348.
18. Sankaran VG, Lieberman G. Radiological Manifestations of β-Thalassemia. Beth Israel Deaconess Medical Center. Harvard Medical School.
20. Musallam K, Cappellini MD, Taher A. Challenges Associated With Prolonged Survival of Patients With Thalassemia: Transitioning From Childhood to Adulthood. May 2008 PEDIATRICS Volume 121, Number 5.
21. Hassan MY. Thalassemia: [Print] - eMedicine Pediatrics: General Medicine. 2010. (http://emedicine.medscape.com/article/958850-overview)
22. Lichtin AE. Thalassemias: Anemias Caused by Hemolysis: Merck Manual
Professional. 2010. (http://www.merckmanuals.com/professional/sec11/ch131/ch 131m.html)
23. Sheht S. Beta thalassemia. 2010. (https://online.epocrates.com/u/2924251/Beta+ thalassemia/)
24. Anonymous. Thalassemia – Wiktionary. 2011. ia)
25. Nabili S, Shiel WC. Hemoglobin - Test, Levels and Information on MedicineNet. com. 2008. (http://www.medicinenet.com/hemoglobin/article.htm)
26. Miller R. Thalassemias. 2008. (http://kidshealth.org/parent/medical/heart/thalass emias.html)
27. McPherson E. What is thalassemia? Scientific American. 1999. (http://www.scie ntificamerican.com/article.cfm?id=what-is-thalassemia)
28. Anonymous. Northern California's Comprehensive Thalassemia Center at at Children's Hospital Oakland: What is Thalassemia? 2003. (http://www.thalassemia.com/what_is_thal.html)
30. Anonymous. Definitions of thalassemia. 2011. (http://www.google.co.id/search?c lient=opera&rls=en&q=define:+thalassemia&sourceid=opera&ie=utf-8&oe=utf-8&channel=suggest)
31. Anonymous. Hemoglobin - Wikipedia, the free encyclopedia. 2011. (http://en.wik ipedia.org/wiki/Hemoglobin)
32. Anonymous. Sickle Cell Awareness NFP - Defined Terms 2008. (http://sickle cellawareness.org/defined_terms)
33. Anonymous. Definitions | Seattle Cancer Care Alliance. 2010. (http://www. seattlecca.org/diseases/pediatric-bmt-definitions.cfm)
34. Anonymous. OHSU Health Information - Glossary - Hematology and Blood Disorders. 2008. (http://www.ohsu.edu/xd/health/health-information/getcontenbysubtopic.cfm?RootSubtopicId=33153)
35. Anonymous. Cerezyme AE | Gaucher Disease Glossary of Terms. 2008. (http:// www.cerezyme.com/patient/resources/cz_pt_rsrc-infusion.asp)
36. Anonymous. Glossary - Women's Health Zone. 2004. (http://www.womenshe althzone.net/glossary/t/)
37. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010. 5:11.
38. Kharza MAI. Orthodontic Characteristics of Thalassemia Patients. 2008.
39. Konne E, Kleihauer E. Hemoglobinopathies: A Longitudinal Study Over Four Decades. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5).
41. de Sousa SM, Khater L, Peroni LA et al. β-thalassemia intermedia in a Brazilian patient with - 101(C > T) and codon 39 (C > T) mutations. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 2003; 121(1):28-30.
42. Amato A, Cappabianca MA, Colosimo A et al. Current Genetic Epidemiology of β-Thalassemias and Structural Hemoglobin Variants in the Lazio Region (Centra
lItaly) Following Recent Migration Movements. Advances in Hematology Volume 2010, ArticleID 317542, 5. 2010.
43. Rund D, Rachmilewitz E. β-Thalassemia. N Engl J Med 2005;353:1135-46. 44. Koren A, Zalman L, Palmor H et al. Sickle cell anemia in Northern Israel:
Screening and Prevention. IMAJ VOL 11, April 2009.
45. Sengupta M. ISPUB - Thalassemia among the tribal communities of India - Printable Article. The Internet Journal of Biological Anthropology 2008 : Volume 1 Number 2.
46. Yi-Tao Zeng, Shu-Zhen Huang. The studies of hemoglobinopathies and thalassemia in China—the experiences in Shanghai Institute of Medical Genetics. Clinica Chimica Acta. November 2001. 313:1-2;107-111.
47. Hickman M, Modell B, Greeengross P et al. Mapping the prevalence of Sickle Cell and Beta thalassaemia in England: estimating and validating ethnic-specific rates. British Journal of Haematology ,1999, 104,860–867.
