CAMP
Dr. MUTIARA INDAH SARI
NIP: 132 296 973
DAFTAR ISI
I. PENDAHULUAN...1 II. KATABOLISME KARBOHIDRAT DALAM SALURAN
PENCERNAAN.………...1 III. PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH cAMP...8 IV. VASOPRESSIN/ HORMON ANTIDIURETIK
I. PENDAHULUAN
Kelompok hormon dengan jumlah hormon yang paling besar merupakan hormon-hormon yang bersifat hidrofilik dan terikat pada reseptor membran plasma sel sasaran. Efek fisologis yang ditimbulkan kelompok hormon ini cepat dan terminasi efek pun berlangsung cepat. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses metabolisme intraselluler melalui senyawa yang digolongkan sebagai second
messenger. 1,2
Berdasarkan sistem second messenger yang terinduksi akibat pengikatan hormon dan reseptor membran plasma diketahui kelompok second messenger seperti
cAMP, cGMP, Ca2+, Inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), diasilgliserol dan tirosin
kinase.1,3,4. Gambar 1.
GAMBAR 1. Pengaktifan second messenger oleh ikatan hormon dan reseptor membranplasma,http//www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_ students/
II. Second Messenger cAMP
Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-rekannya. Percobaan yang dilakukan Sutherland pada tahun 1950an telah membuka terobosan utama ke arah pemahaman cara hormon bekerja pada tingkat molekuler. Tujuan awal adalah menentukan bagaimana Epineprin dan Glukagon menyebabkan pemecahan glikogen, yaitu bentuk cadangan glukosa di hepar.1 Sutherland menemukan bahwa hormon-hormon tadi berikatan pada reseptor-reseptor di membran plasma sel hepar, di tempat itu juga memicu pembentukan cAMP.
cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg2+ yang membentuk suatu kompleks dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.1,4
Mg2+
ATP cAMP + PPi + H+ Adenilat siklase
cAMP disintesis dengan mengubah ATP ke suatu bentuk siklik. Gugus 3’-OH
pada unit ribosa menyerang gugus α-fosforil ATP untuk ikatan fosfodiester, yang disertai pembebasan pirofosfat. Reaksi ini bersifat agak endergonik 5
apakah cAMP berperan sebagai second messenger dalam pelaksanaan aktifitas tertentu oleh suatu hormon, yaitu : 6
1. Adenilat siklase pada sel sasaran harus dapat dirangsang oleh hormon yang mempengaruhi sel itu.
2. Perubahan konsentrasi cAMP pada sel sasaran harus terjadi mendahului atau bersamaan dengan efek akhir rangsangan hormon. Keragaman konsentrasi hormon harus sesuai dengan keragaman kadar cAMP
3. Efek biologik hormon harus dapat ditiru dengan dengan penambahan cAMP atau senyawa yang sejenis pada sel sasarannya (misalnya : dibutiril cAMP)
Konsentrasi cAMP dapat meningkat atau menurun oleh pengaruh berbagai hormon. Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan
perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati
.
cAMP juga merupakan secondmessenger untuk banyak hormon selain epinefrin. Beberapa hormon yang
menggunakan cAMP sebagai second messenger adalah : 1,4,5
-- Hormon perangsang folikelHormon perangsang folikel
- Hormon luteinHormon lutein
- Hormon perangsang tiroiHormon perangsang tiroidd
- Gonadotropin korionik
- Kalsitonin
- Kortikotropin
- Epinefrin
- Norepinefrin
- Vasopresin (hormon antidiuretik)
- Lipotropin
- Hormon paratiroid
- Hormon perangsang melanosit
Pengaktifan Adenilat Siklase
Enzim adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP. Adenilat siklase merupakan suatu glikoprotein dengan BM 150.000 yang mengandung beberapa segemen transmembran. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung GTP. Protein pengatur yang mengendalikan adenilat siklase ini disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs yang terdiri atas tiga subunit α, β, γ. Bila terdapat hormon, hampir semua Gs terdapat dalam bentuk yang
tidak aktif, yaitu terikat dengan GDP.1,6
Pengikatan hormon pada reseptor memicu pertukaran GDP terikat dengan GTP. Kompleks hormon reseptor berikatan pada protein G, merangsang pembebasan GDP terikat dan memungkinkan GTP masuk. Subunit α yang mengandung GTP (Gsα-GTP)
cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Adanya enzim hidrolisis ini menjamin proses pergantian sinyal (cAMP) dengan cepat., dengan demikian juga penghentikan proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.
[image:8.612.142.445.255.631.2]Inhibitor fosfodiesterase adalah derivat metilxantin akan meningkatkan cAMP intrasel serta meniru atau memperpanjang masa kerja hormon. 1,7.Gambar 3
I
InnbbiissiiAAddeenniillaattSSiikkllaassee
perantari inhibisi ini. Hormon yang melakukan inhibisi
lase adalah:
aktifitas ribosiltransferase–ADP yang m
dan air dalam jumlah yang besar yang menimbulkan diare. Proses yang berlangsung Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang akhirnya dapat menghambat pembentukan cAMP. Inhibisi ini biasanya terjadi melalui suatu kompleks subunit yang serupa dengan subunit yang merangsang adenilat siklase
kecuali bahwa subunit α, αi, mem
terhadap adenilat sik
- Asetilkolin
- αs Adrenergik
- Angiotensin II Somastostatin
Beberapa kasus inhibisi seperti ini dapat juga tejadi melalui βγ. Toksin Pertusis
menghambat inaktifasi dari adenilat siklase melalui eningkatkan ribosilasi ADP pada subunit αi. 1,3
Selain itu, subunit α dari protein Gs mengandung suatu GTPase intrinsik. GTP
yang berikatan pada subunit-α Gs terhidrolisis dalam jangka waktu beberapa menit
menjadi GDP oleh kerja enzim GTPase ini. Toksin kolera, yang dikenal sebagai
aktifator irreversibel enzim siklase, menyebabkan ribosilasi pada αs, membuat inaktif
enzim GTPase , dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif. Inhibisi enzim ini
cepat ini menyebabkan keadaan serius yaitu dehidrasi dan kehilangan elektrolit. . 1,3 Gambar 4
Cholera toxin Pertussis toxin
G
GAAMMBBAARR 44..PPeenngghhaammbbaattaanniinnhhiibbiissiiaaddeenniillaattssiikkllaassee d
daannppeenngghhaammbbaattaannGGTTPPaassee
http// www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/
I
I
I
I
I
I
.
.
P
P
E
E
N
N
G
G
A
A
K
K
T
T
I
I
F
F
A
A
N
N
P
P
R
R
O
O
T
T
E
E
I
I
N
N
K
K
I
I
N
N
A
A
S
S
E
E
O
O
L
L
E
E
H
H
c
c
A
A
M
M
P
P
R2C2 secara katalitik tidak aktif. Pengikatan cAMP pada rantai pengatur akan membebaskan rantai katalitik yang memiliki aktifitas enzim.1,4,6 Gambar 5
4 cAMP + R2C2 2 (R-2cAMP) + 2C
PKA yang sudah aktif ini kemudian mengkatalisis pemindahan fosfat (fosforilasi) dari ATP ke residu serin atau treonin yang spesifik pada banyak sasaran dan mengakibatkan perubahan pada aktifitasnya. Terdapat lebih 100 buah enzim PKA dengan berbagai spesifisitas terhadap substratnya. 1,4,6
Pentingnya serta luasnya cakupan PKA dapat dilihat pada contoh-contoh berikut ini :
1. Pada metabolisme glikogen , foasforilasi dua enzim oleh PKA mengakibatkan pemecahan cadangan glukosa yang berupa polimer dan menghentikan sintesis glikogen.
2. Sel epitel mengandung saluran klorida yang disebut cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR), pengatur hantaran transmembra pada fibrosis kistik. Saluran ini terbuka pada fosforilasi ranah pengatur CFTR yang dikatalisis oleh PKA. Pengaturan saluran ini terganggu pada fibrosis kistik, kelainan genetik yang paling terkenal dapat mematikan di antara bangsa-bangsa Kaukasus.
GAMBAR 5. Pengaktifan protein kinase oleh cAMP Devlin T M, PhD. 2002
IV. VASOPRESIN / HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA
MELALUI PENGAKTIFAN cAMP
dari tubulus distal ginjal dengan meningkatkan permeabilitas terhadap air dari membran luminal pada epitel tubulus. 1,4,6
Hormon ini adalah suatu peptida yang memiliki 9 asam amino dengan sebuah jembatan disulfida, diproduksi di hipotalamus dan diangkut lewat aliran aksoplasmik ke ujung-ujung saraf dalam hipofise posterior dan di dalam bagian ini jika terdapat rangsangan yang tepat seperti peningkatan osmolalitas dalam plasma, hormon ini akan dilepas ke dalam sirkulasi darah. Pengikatan hormon ini pada reseptor spesifiknya akan mengaktifan kaskade adenilat siklase yang bekerja merangsang pembentukan cAMP yang memperantarai efek hormon ini selanjutnya1,4,6
MEKANISME KERJA HORMON ANTIDIURETIK
ADH bekerja melalui dua reseptor, yang disebut V1 dan V2 yang memiliki spesififtas ligan dan mekanisme kerja seluler yang berbeda. Semua reseptor ADH di luar sel ginjal merupakan tipe Vl memperantarai kontraksi otot polos vaskuler dan sintesis prostaglandin. Efek utama reseptor V1 adalah vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi vaskuler yang menyebabkan timbulnya nama vasopresin. Pengikatan hormon ini pada reseptor V1 akan mengaktifkan enzim fosfolipase C yang mengakibatkan pembentukan IP3 dan diasilgliserol. 1,4,6
enzim ini yang merangsang eksprsi gen untuk meningkatkan pembentukan aquaporins 2.
Aquaporins 2 bermigrasi ke membran luminal sel tubulus, menembus celah membran
[image:14.612.72.536.289.687.2]dan membentuk pori atau saluran tempat air secara bebas berdifusi sehingga meningkatkan permeabilitas membran luminal terhadap cairan. Penyerapan kembali air pun meningkat melalui proses difusi bebas. Air kemudian mengalir melalui saluran di membran plasma menuju ke ruang interstisium. Proses ini mengantarai berbagai efek yang ditimbulkan ADH dalam tubulus ginjal. 1,4,6 Gambar 6
V. RANGKUMAN
cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh kerja enzim Adenilat Siklase. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung GTP, disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs
cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang mengakibatkan penghambatan pembentukan cAMP. Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA), suatu molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R, regulatory) dan 2 subunit katalitik (C, catalytic).
DAFTAR KEPUSTAKAAN
1. Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25thed. Appleton & Lange. America 2000: 534-626
2. Mark D B, PhD, Marks A MD, Smith C M, PhD. Biokimia Kedokteran Dasar, Sebuah Pendekatan Klinis. EGC, Jakarta.2000 : 650, 668-675
3. Janice Dodd, Ph.D.Molecular Endocrinology Department of Physiology, http// www.
umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/course_notes/endo.p pt2005
4. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th ed. Appletton & Lange, California. 1994 : 2-55, 220-231
5. Stryer L. Biokimia. Edisi 4. EGC, Jakarta. 2000.: 340-358
6. Devlin T M, PhD. Text Book of Biochemistry with Clinical Correlations 5thed. Wiley-Liss, New York. 2002 : 906-952,982-983
