MODEL MATEMATIKA SEL BATANG
HEMATOPOIETIC PADA LEUKEMIA MYELOGENOUS
KRONIS DENGAN DAN TANPA TERAPI OBAT
NURHAYATI MANSYUR
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
PERNYATAAN MENGENAI TESIS
DAN SUMBER INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis dengan judul “Model Matematika Sel Batang Hematopoietic pada Leukemia Melogenous Kronis dengan dan Tanpa Terapi Obat “ adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum pernah diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan oleh penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Sumber Pustaka di bagian tesis ini.
Bogor, September 2011
ABSTRACT
NURHAYATI M. Mathematical model of Hematopoietic Stem Cell in Chronic Myelogenous Leukemia with and without Therapy. Supervised by PAIAN SIANTURI and ALI KUSNANTO.
Leukemia or blood cancer is a diverse group of neoplastic disease, characterized by the multiplication of abnormal leukocytes or malignant transformation of blood-forming cells in bone marrow and lymphoid tissues. One of the most common types of leukemia is Chronic Myelogenous Leukemia (CML), which is usually diagnosed by the presence of certain chromosomal abnormalities, the so-called Philadelphia chromosome (Ph). One of the treatments of CML is Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF). In this paper, we discuss two Hematopoietic Stem Cell (HSC) models, i.e. HSC without treatment and HSC with G-CSF treatment. The model of HSC without treatment included three equations representing the dynamics of HSC, leukocyte and platelet. Whereas, the model of HSC with G-CSF treatment includes the previous three equations and adds two more equations representing G-CSF injection and G-CSF circulation. The stability behavior of the system approaching the equilibrium points in the simulation study is carried out using Mathematica 7.0. The simulation results show that the G-CSF treatment can successfully decrease the number of HSC, which means reducing the CML.
RINGKASAN
NURHAYATI M. Model Matematika Sel Batang Hematopoietic pada Leukemia
Melogenous Kronis dengan dan Tanpa Terapi Obat. Dibimbing oleh PAIAN SIANTURI dan ALI KUSNANTO.
Leukemia adalah sebuah penyakit sel darah putih yang terdapat dalam sumsum tulang yang disebabkan oleh bertambahnya populasi sel darah putih (leukosit) yang tidak terkontrol. Cronis Myelogenous Leukemia (CML) adalah jenis penyakit leukemia yang didiagnosis oleh adanya kelainan kromosom tertentu yang disebut kromosom Philadelphia (Ph). Pada tahun 2005, Colijn dan Mackey telah mengadakan penelitian tentang CML tanpa adanya terapi pengobatan. Model tersebut terdiri dari 3 persamaan yang meliputi 3 kompartemen sel batang
hematopoietic (HSC), leukosit dan platelet.
Pada tahun 2007, Colijn, Foley dan Mackey mengadakan penelitian lanjutan tentang CML dengan menambahkan terapi pengobatan yang disebut
Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF). G-CSF adalah salah satu terapi pengobatan yang digunakan pada CML dengan cara injeks. Granulocyte adalah protein yang mengatur produksi leukosit pada sel batang hematopoietic (HSC).
Dalam penelitian ini, penulis mengadaptasi kedua model tersebut yaitu, model tanpaterapipengobatandan model denganterapipengobatanG-CSF. Model HSC tanpa terapi terdiri dari tiga persamaan diferensial nonlinear dengan kompartemen HSC, leukosit dan platelet. Sedangkan model dengan terapi terdiri dari lima persamaan diferensial nonlinear dan kompartemen HSC, ditambah dengan kompartemen injeksi G-CSF dan sirkulasi G-CSF dalam darah. Dari penelitian model HSC diperoleh solusi titik tetap dan linearisasi yang digunakan untuk menganalisis kestabilannya. Solusi numerik dari persamaan diperoleh menggunakan Software Mathematica 7.0,
Hasil analisis terhadap model HSC tanpa terapi dengan parameter tertentu menghasilkan nilai eigen yang menunjukkan kestabilan titik tetapnya bersifat sadel, sedangkan model HSC dengan terapi menghasilkan nilai eigen yang menunjukkan spiral stabil.
Berdasarkan simulasi dengan parameter tertentu diperoleh beberapa hasil yaitu pada model HSC tanpa terapi pertumbuhan sel batang hematopoietic dan
© Hak Cipta milik Institut Pertanian Bogor, tahun 2011 Hak Cipta dilindungi Undang-undang
1. Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumber
a. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan,
penulisan kritik atau tinjauan suatu masalah.
b. Pengutipan tidak merugikan kepentingan yang wajar
Institut Pertanian Bogor.
2. Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya tulis dalam bentuk apapun tanpa izin Institut
MODEL MATEMATIKA SEL BATANG HEMATOPOIETIC
PADA LEUKEMIA MYELOGENOUS KRONIS
DENGAN DAN TANPA TERAPI OBAT
NURHAYATI MANSYUR
Tesis
Sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Magister Sains pada
Departemen Matematika
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
Judul Tesis : Model Matematika Sel Batang Hematopoietic pada Leukemia Myelogenous Kronis dengan dan Tanpa
Terapi Obat
Nama : Nurhayati Mansyur
NRP : G551070301
Program Studi : Matematika Terapan
Disetujui Komisi Pembimbing
Dr. Paian Sianturi Drs. Ali Kusnanto, M.Si
Ketua Anggota
Diketahui
Ketua Program Studi Dekan Sekolah Pascasarjana IPB Matematika Terapan
Dr. Ir. Endar H. Nugrahani, M.S. Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc. Agr
Kupersembahkan tesis ini untuk
Suami dan anak-anakku tercinta,
KATA PENGANTAR
Alhamdulillah atas segala karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian ini adalah penyakit leukemia, dengan judul Model Matematis Sel Batang Hematopoietic pada Leukemia
Myelogenous Kronis dengan dan Tanpa Terapi Obat.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Paian Sianturi dan Bapak Drs. Ali Kusnanto, M.Si. selaku pembimbing yang telah banyak memberi bimbingan dan arahan. Di samping itu, terima kasih penulis sampaikan kepada Ibu Dr. Ir. Endar H. Nugrahani, M.S. beserta seluruh dosen Matematika yang telah memberikan tambahan ilmu selama penulis menjadi mahasiswa, Departemen Agama Republik Indonesia sebagai pemberi beasiswa, teman-teman dan Guru MAN I Kota Bekasi yang selalu memberikan dukungan. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada Suami, Anak-anak dan seluruh keluarga atas doa, motivasi dan kasih sayangnya.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor, September 2011
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Jakarta pada tanggal 26 Juni 1965 dari ayah yang bernama H Mansyur dan ibu Hj Masnah. Penulis merupakan anak ketiga dari lima bersaudara.
Pendidikan sarjana ditempuh di Program Pendidikan Matematika, Fakultas Tarbiyah Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam IAIN Syarif Hidayatullah Jakarta, lulus pada tahun 1990. Penulis bekerja sebagai Guru Matematika di MAN I Kota Bekasi sejak tahun 1994.
DAFTAR TABEL
Halaman
DAFTAR GAMBAR
Halaman
I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Leukemia (kanker darah) adalah jenis penyakit kanker yang menyerang sel-sel darah putih yang diproduksi oleh sel batang hematopoietic (HSC) yang terdapat pada sumsum tulang (bone marrow). Sel batang hematopoietic ini dalam tubuh manusia memproduksi tiga type sel darah diantaranya leukosit (sel darah putih) berfungsi sebagai daya tahan tubuh melawan infeksi, eritrosit (sel darah merah) berfungsi membawa oksigen kedalam tubuh dan platelet (keping darah) yaitu bagian kecil sel darah yang membantu proses pembekuan darah.
Secara garis besar leukemia dibagi menjadi dua tipe, yaitu tipe akut dan tipe kronis. Leukemia akut ditandai dengan suatu perjalanan penyakit yang sangat cepat dan mematikan. Apabila hal ini tidak segera diobati, maka dapat menyebabkan kematian dalam hitungan minggu hingga hari. Sedangkan leukemia kronis memiliki perjalanan penyakit yang tidak begitu cepat sehingga memiliki harapan hidup yang lebih lama, hingga lebih dari 1 tahun. Dari fenomena yang ada akan dianalisa tipe leukemia kronisyang mempengaruhi sel-sel myeloid yang disebut juga dengan myelogenous leukemia.
Cronis Myelogenous Leukemia (CML) adalah jenis penyakit kanker yang didiagnosis oleh adanya translokasi kromosom tertentu, yang disebut kromosom
Philadelphia (Ph). Translokasi kromosom Phadalah sebuah translokasi timbal balik gen proto-octogene ABL (plasma pembawa sifat keturunan) dari kromosom 9 ke kromosom 22 yaitu gen BCR (Breakpoint Cluster Region) yang menyatu membentuk sebuah protein chimeric yang mempercepat pembelahan sel dan membuat sel pada gen abnormal berkembang terus menerus.
Dalam penelitian ini penulis merekonstruksi ulang model yang telah dibangun oleh Colijn dan Mackey (2005). Model yang dibangun tersebut memodelkan secara matematis perkembangan hematopoietic, leukosit dan platelet
yang mengatur produksi leukosit pada sel batang hematopoietic. Modifikasi model ini bertujuan untuk melihat dinamika perkembangan sel batang hematopoietic,
leukosit dan platelet yang terjadi dan seberapa efektif terapi G-CSF tersebut bekerja.
Pembahasan dalam penelitian ini akan difokuskan pada: 1) Analisis kestabilan disekitar titik tetap dengan melakukan pelinearan dan menentukan nilai eigen dari persamaan karakteristik dan 2) Simulasi model dan modifikasi dengan nilai-nilai parameter yang ditetapkan.
1.2 Tujuan Penelitian
1. Mengkaji model perkembangan sel batang hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat.
2. Melakukan simulasi dinamika model perkembangan sel batang
hematopoietic dengan memasukkan nilai-nilai parameternya.
3. Membandingkan kestabilan titik tetap model perkembangan sel batang
hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat.
1.3 Batasan Masalah
Perkembangan sel batang hematopoietic di dalam CML dititikberatkan pada dinamika leukosit (sel darah putih) dan platelet (keping darah). Selanjutnya dinamika ketiga unsur tersebut akan dijelaskan dalam pembahasan simulasi model. Beberapa asumsi mendasar yang digunakan dalam penyusunan model matematika ini adalah :
1. Semua sel darah putih bersifat rentan terinfeksi.
2. Tidak ada mikro organisme lain yang menyerang sel darah putih. 3. Tingkat imunitas dianggap konstan.
II LANDASAN TEORI
2.1 Sistem Persamaan Diferensial (SPD) Linear
Definisi 1. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
Definisi 2. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
Definisi 3. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
̇ (2.3) dengan F adalah fungsi kontinu dari dengan turunan parsial pertama kontinu,
dengan laju perubahan dinyatakan secara eksplisit dari saja dan tidak memuat secara eksplisit disebut sebagai SPD Mandiri.
2.4 Titik Tetap
Dalam bentuk matriks, SPD (2.5) dapat dituliskan sebagai
5
Persamaan (2.6) ini disebut pelinearan SPD (2.5) di sekitar titik tetap (Strogatz 1994)
dengan adalah matriks identitas. Persamaan (2.8) akan mempunyai solusi tak-nol jika dan hanya jika :
det ( A – I) = | A – I | = 0 (2.9) Persamaan (2.9) disebut persamaan karakteristik dari matriks A, skalar-skalar yang memenuhi persamaan ini disebut nilai-nilai eigen dari matriks A.
2.7 Analisis Kestabilan Titik Tetap Dari bentuk nilai eigen yang diperoleh, didapatkan tiga kasus untuk nilai yaitu: Kasus . real positif. Maka titik tetap bersifat simpul tak stabil.
− Jika maka < 0 dan < 0. Sehingga kedua nilai eigen bernilai real negatif. Maka titik tetap bersifat simpul stabil.
.
- Jika maka dan nilai eigen keduanya bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral tak stabil.
- Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral stabil.
- Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai imajiner murni Maka titik tetap bersifat center.
7
2.8 Nilai Parameter
III MODEL MATEMATIKA
3.1 Model HSC Tanpa Terapi
Model yang akan dianalisis merupakan sebuah model yang dibangun berdasarkan pertumbuhan populasi sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet. Pada model sel batang hematopoietic (HSC) Colijn and Mackey (2005)
mempertimbangkan tiga dinamika interaksi populasi, yaitu: sel batang
hematopoietic Q, leukosit N dan platelet P.
Banyaknya sel batang hematopoietic Q yang terdapat pada sumsum tulang dipengaruhi oleh laju pertumbuhan leukosit, platelet dan eritrosit serta sel yang memasuki fase perkembangbiakan dengan waktu sebesar , dikurangi tingkat kematian sel , lalu dikalikan dua untuk memperhitungkan pembelahan sel sehingga banyaknya sel batang hematopoietic yang memasuki fase istirahat adalah , dimana ( ).
Banyaknya sel leukosit N dipengaruhi oleh laju pertumbuhan ) dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian . Begitu pula dengan banyaknya sel platelet P dipengaruhi oleh laju pertumbuhan ) dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian .
(digambar ulang dari Colijn, Foley dan Mackey 2007)
Berikut pemodelan interaksi populasi HSC dinyatakan dalam bentuk persamaan perkembangbiakan pada tingkat perubahan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet adalah:
(3.4)
(3.5)
̅ (3.6)
Tabel 2. Penjelasan notasi model HSC Tanpa Terapi
Dalam tulisan ini akan digunakan penjelasan yang diambil dari Colijn dan Mackey (2005).
Notasi Keterangan
Q(t) banyaknya sel batang hematopoietic pada waktu t
N(t) banyaknya sel leukosit (sel darah putih) pada waktu t
P(t) banyaknya sel platelet (sel pembeku) pada waktu t
11
p tingkat kematian sel pada platelet
waktu maturasi (kematangan sel) pada sel batang
hematopoietic
waktu maturasi (kematangan sel) pada leukosit
waktu maturasi (kematangan sel) pada platelet
An amplifikasi (faktor penguat) taraf pembelahan sel
tingkat perpindahan sel ke fase pertumbuhan
tingkat sensitifitas pembelahan yang memasuki fase pertumbuhan.
3.2 Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Persamaan (3.10) menunjukkan laju pertumbuhan G-SCF dalam jaringan darah dan persamaan (3.11) menunjukkan banyaknya sel G-CSF dalam darah. Penjelasan notasi pada tabel 3.
Tabel 3 Penjelasan notasi model HSC dengan Terapi G-CSF
Dalam tulisan ini akan digunakan nilai-nilai parameter yang diambil dari Colijn, Foley dan Mackey (2007).
Notasi Keterangan
G(t) banyaknya sel granulocyte pada waktu t X(t) banyaknya sel jaringan darah pada waktu t
I(t) durasi injeksi/suntikan G-CSF
VB volume darah dalam tubuh kT nilai konstan jaringan darah kB nilai konstan darah
produksi G-CSF
IV PEMBAHASAN
4.1 Analisis Model HSC Tanpa Terapi
4.1.1 Penentuan Titik Tetap Model HSC Tanpa Terapi
Titik tetap dari persamaan (3.1) – (3.3) akan diperoleh dengan menetapkan
Penentuan titik tetap ini dapat dilihat pada lampiran 1.
4.1.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC tanpa Terapi
Pelinearan
(4.7)
Penurunan selengkapnya proses pelinearan ini dapat dilihat pada lampiran 2.
Untuk memperoleh nilai kestabilan maka diperoleh matriks Jacobi (lihat lampiran 3) dari persamaan (4.9) – (4.11) sebagai berikut
J =
(4.13)
15
(4.15)
dan nilai eigen diperoleh
(4.16)
4.1.3 Analisis Kestabilan di Titik Tetap T1
Nilai eigen di titik tetap diperoleh dengan mensubsitusi nilai parameter pada Tabel 1
{{ }, { }, { }}. (4.17) Proses selengkapnya dapat dilihat pada lampiran 5. Artinya nilai-nilai eigen dititik tetap T1 adalah dan real positif. Hal ini menunjukkan titik
tetapnya bersifat sadel.
4.1.4 Analisis Kestabilan di Titik Tetap
Pada analisis kestabilan titik tetap ini dipengaruhi adanya kematian sel ( ) dan laju perkembangan sel ( ). Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap , penyelesaian nilai eigen sangat sulit untuk diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik , Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap terlebih dahulu melakukan pelinearan titik tetap dengan mensubstitusikan nilai parameter pada Tabel 1, maka akan diperoleh matriks
Jacobi sebagai berikut:
hubungan antara banyaknya populasi sel terhadap waktu. Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter Tabel 1 ke persamaan model sel batang HSC tanpa terapi G-CSF, sehingga diperoleh hubungan antara perkembangan hematopoietic, leukosit, dan
platelet, berdasarkan analisis kestabilan titik tetapnya.
4.1.5 Dinamika Populasi Kompartemen HSC tanpa Terapi
Dalam simulasi model, penulis membuat simulasi proses dinamika populasi kompartemen HSC mulai dari awal terinfeksi hingga benar-benar terinfeksi atau dikatakan memasuki fase CML, dapat dilihat pada gambar berikut:
Gambar 2 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 2 menunjukkan dinamika populasi HSC pada awal terinfeksi leukemia dengan . Dinamika yang terjadi tanpa osilasi dan meningkat stabil. (lihat lampiran 6)
17
Gambar 3 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 10 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika osilasi tak stabil mulai terjadi kemudian berosilasi. (lihat lampiran 7)
Gambar 4 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 4 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 20 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil terus terjadi sampai hari ke-300. (lihat lampiran 8)
Gambar 5 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 6 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 6 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 80 hari terinfeksi leukemia dengan waktu kematangan sel, . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase leukemia akut. (lihat lampiran 10)
Hasil simulasi HSC diatas menunjukkan dinamika populasi mulai dari awal terinfeksi hingga dapat dikatakan memasuki fase kronis atau CML. Hasil analisis kestabilan titik tetap HSC tanpa terapi G-CSF yang diperoleh sama dengan hasil simulasi menggunakan software Mathematica 7.0 yaitu sadel tak stabil. Ini berarti penyakit akan berkembang terus hingga memasuki fase akut jika tidak ada terapi obat.
Gambar 7 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
19
Gambar 8 Dinamika populasi leukosit dengan Waktu kematangan sel ( )
Gambar 8 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 10 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil dan rentang osilasi yang terjadi per 10 hari. (lihat lampiran 12)
Gambar 9 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Gambar 10 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel (
Gambar 10 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 40 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase kronis atau disebut CML dengan rentang osilasi per 40 hari. (lihat lampiran 14).
Gambar 11 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Gambar 11 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 80 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase akut. (lihat lampiran 15).
21
kronis tersebut akan memasuki fase akut yang artinya penyakit semakin parah dan sulit untuk disembuhkan.
Gambar 12 Dinamika populasi Platelet dengan waktu kematangan sel ( , , , , )
Gambar 12 diatas menunjukkan bahwa terinfeksinya HSC hanya dipengaruhi oleh laju perubahan leukosit yang meningkat, tetapi tidak berpengaruh terhadap dinamika populasi platelet. Hasil yang didapat tetap sama sejak awal terinfeksi leukemia sampai memasuki fase kronis atau CML. Ini artinya memang platelet selalu memproduksi sesuai dengan kebutuhan diri. (lihat lampiran 16).
Dari gambar 2 – gambar 12 dapat disimpulkan bahwa dinamika populasi HSC tanpa terapi G-CSF akan meningkat dan terjadi osilasi tak stabil mulai hari ke 10 dan memasuki fase leukemia pada hari ke 40 – 80 sampai menuju ke fase akut.
4.2 Analisis Model HSC Dengan Terapi G-CSF
4.2.1Penentuan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
,
4.2.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Dari persamaan (3.7) – (3.11) diperoleh matriks Jacobi (lihat pada
Untuk memperoleh nilai eigen dengan menyelesaikan persamaan karakteristik yang terdapat pada lampiran 19, yaitu: Dan diperoleh nilai eigennya (lihat pada lampiran 20) yaitu
(4.22)
23
{{ = 0 }, { = 0.103104 }, { = 0.25 }, { = -0.379289 – 330161 i},
{ -0.379289 + 3301.61 i}} (4.23) dapat disimpulkan bahwa nilai-nilai eigen menunjukkan titik tetapnya bersifat spiral stabil.
Untuk mengamati pengaruh pertumbuhan populasi ketiga kompartemen HSC dengan terapi G-CSF, maka diperlukan bidang solusi yang menunjukkan hubungan antara banyaknya populasi sel terhadap waktu. Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter ke persamaan model sel batang HSC dengan terapi G-CSF, sehingga diperoleh hubungan antara perkembangan hematopoietic, leukosit, dan
platelet, berdasarkan analisis kestabilan titik tetapnya. Pengaruh yang signifikan pada model terapi pengobatan G-CSF ini adalah jadwal pemberian suntikan I(t).
4.2.3 Dinamika Populasi Kompartemen HSC dengan terapi G-CSF
Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter Tabel 1 ke persamaan (3.7) – (3.11), sehingga diperoleh hubungan antara populasi Q, N, P yang menggunakan terapi pengobatan G-CSF yang ditunjukkan dalam gambar berikut :
Gambar 13 menunjukkan dinamika populasi HSC saat sudah terinfeksi leukemia dengan yang meningkat kemudian turun dan berosilasi stabil. (lihat lampiran 21)
Gambar 14 Dinamika Leukosit dengan Terapi G-CSF
Gambar 14 menunjukkan dinamika populasi leukosit yang sudah terinfeksi leukemia dengan menurun setelah diberikannya terapi G-CSF dan kemudian stabil . (lihat lampiran 22)
Gambar 15 Dinamika Platelet dengan Terapi G-CSF
25
Dari gambar 13, 14, dan 15 diperoleh informasi bahwa jika sel batang
hematopoietic, leukosit dan platelet disimulasikan dengan menggunakan terapi pengobatan G-CSF, perkembangan dapat menurun setelah beberapa saat untuk kemudian berosilasi stabil pada sel batang hematopoietic, sedangkan pada leukosit
V SIMPULAN
Hasil analisis pertumbuhan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet
dengan dan tanpa terapi pengobatan G-CSF menghasilkan beberapa kesimpulan 1. Hasil simulasi yang dilakukan terhadap HSC tanpa terapi obat, pada
- sel batang hematopoietic menunjukkan tingkat perkembangan populasi sel, dinamika yang terjadi tanpa osilasi dan meningkat stabil.
- leukosit menunjukkan populasi sel meningkat dalam beberapa saat lalu berosilasi stabil
- platelet menunjukkan populasi sel stabil tanpa osilasi.
2. Hasil simulasi yang dilakukan terhadap HSC dengan terapi obat, pada - sel batang hematopoietic menunjukkan penurunan populasi sel. - leukosit dan platelet menunjukkan kestabilan tanpa osilasi.
Jadi berdasarkan hasil simulasi tersebut, pada kasus HCS tanpa terapi G-CSF pertumbuhan ketiga populasi lebih tinggi dari pada kasus dengan terapi G-CSF. Ini berarti terapi G-CSF efektif digunakan untuk memperlambat pertumbuhan populasi CML.
Saran
29
DAFTAR PUSTAKA
Anton H. 2000. Elementary Linear Algebra. Eight edition. Lehigh Press, Inc. USA.
Braun M. 1983. Differential Equations and Their Applications. New York : Springer-Verlag.
Colijn C., Mackey C.M. 2005. A mathematical model of hematopoiesis—I. Periodic chronic myelogenous leukemia. Canada: McGill University, H3G 1Y6.
Colijn C., Foley C., Mackey C.M. 2007. G-CSF Treatment of Canine Cyclical Neutropenia : A Comprehensive Mathematica Model. Canada : McGill University.
Farlow SJ. 1994. An introduction to differential equation and their application.
Mc Graw-Hill, New York
Strogatz SH. 1994. Nonliniear Dynamics and Chaos, With Application to Physics, Biology, Chemistry, ang Engineering. Addison-Wesley Publising
Company, Reading, Massachusets.
31
LAMPIRAN
Lampiran 1
Penentukan Titik Tetap Model HSC Tanpa Terapi
dari persamaan:
35
Lampiran 4
Persamaan karakteristik
Lampiran 5
Lampiran 6
37
Lampiran 7
Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Lampiran 8
Lampiran 9
39
Lampiran 10
Lampiran 11
41
Lampiran 12
Lampiran 13
Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Lampiran 14
43
Lampiran 15
Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Lampiran 16
Lampiran 17
Penentuan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Lampiran 18
Lampiran 20
Nilai Eigen
Solve[{0.125},{-0.885},{0.05},{0.075},{0.05}]
Lampiran 21
47
Lampiran 22
Dinamika Populasi Kompartemen Leukemia Dengan Terapi G-CSF
Lampiran 23
Leukemia or blood cancer is a diverse group of neoplastic disease, characterized by the multiplication of abnormal leukocytes or malignant transformation of blood-forming cells in bone marrow and lymphoid tissues. One of the most common types of leukemia is Chronic Myelogenous Leukemia (CML), which is usually diagnosed by the presence of certain chromosomal abnormalities, the so-called Philadelphia chromosome (Ph). One of the treatments of CML is Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF). In this paper, we discuss two Hematopoietic Stem Cell (HSC) models, i.e. HSC without treatment and HSC with G-CSF treatment. The model of HSC without treatment included three equations representing the dynamics of HSC, leukocyte and platelet. Whereas, the model of HSC with G-CSF treatment includes the previous three equations and adds two more equations representing G-CSF injection and G-CSF circulation. The stability behavior of the system approaching the equilibrium points in the simulation study is carried out using Mathematica 7.0. The simulation results show that the G-CSF treatment can successfully decrease the number of HSC, which means reducing the CML.
I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Leukemia (kanker darah) adalah jenis penyakit kanker yang menyerang sel-sel darah putih yang diproduksi oleh sel batang hematopoietic (HSC) yang terdapat pada sumsum tulang (bone marrow). Sel batang hematopoietic ini dalam tubuh manusia memproduksi tiga type sel darah diantaranya leukosit (sel darah putih) berfungsi sebagai daya tahan tubuh melawan infeksi, eritrosit (sel darah merah) berfungsi membawa oksigen kedalam tubuh dan platelet (keping darah) yaitu bagian kecil sel darah yang membantu proses pembekuan darah.
Secara garis besar leukemia dibagi menjadi dua tipe, yaitu tipe akut dan tipe kronis. Leukemia akut ditandai dengan suatu perjalanan penyakit yang sangat cepat dan mematikan. Apabila hal ini tidak segera diobati, maka dapat menyebabkan kematian dalam hitungan minggu hingga hari. Sedangkan leukemia kronis memiliki perjalanan penyakit yang tidak begitu cepat sehingga memiliki harapan hidup yang lebih lama, hingga lebih dari 1 tahun. Dari fenomena yang ada akan dianalisa tipe leukemia kronisyang mempengaruhi sel-sel myeloid yang disebut juga dengan myelogenous leukemia.
Cronis Myelogenous Leukemia (CML) adalah jenis penyakit kanker yang didiagnosis oleh adanya translokasi kromosom tertentu, yang disebut kromosom
Philadelphia (Ph). Translokasi kromosom Phadalah sebuah translokasi timbal balik gen proto-octogene ABL (plasma pembawa sifat keturunan) dari kromosom 9 ke kromosom 22 yaitu gen BCR (Breakpoint Cluster Region) yang menyatu membentuk sebuah protein chimeric yang mempercepat pembelahan sel dan membuat sel pada gen abnormal berkembang terus menerus.
Dalam penelitian ini penulis merekonstruksi ulang model yang telah dibangun oleh Colijn dan Mackey (2005). Model yang dibangun tersebut memodelkan secara matematis perkembangan hematopoietic, leukosit dan platelet
yang mengatur produksi leukosit pada sel batang hematopoietic. Modifikasi model ini bertujuan untuk melihat dinamika perkembangan sel batang hematopoietic,
leukosit dan platelet yang terjadi dan seberapa efektif terapi G-CSF tersebut bekerja.
Pembahasan dalam penelitian ini akan difokuskan pada: 1) Analisis kestabilan disekitar titik tetap dengan melakukan pelinearan dan menentukan nilai eigen dari persamaan karakteristik dan 2) Simulasi model dan modifikasi dengan nilai-nilai parameter yang ditetapkan.
1.2 Tujuan Penelitian
1. Mengkaji model perkembangan sel batang hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat.
2. Melakukan simulasi dinamika model perkembangan sel batang
hematopoietic dengan memasukkan nilai-nilai parameternya.
3. Membandingkan kestabilan titik tetap model perkembangan sel batang
hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat.
1.3 Batasan Masalah
Perkembangan sel batang hematopoietic di dalam CML dititikberatkan pada dinamika leukosit (sel darah putih) dan platelet (keping darah). Selanjutnya dinamika ketiga unsur tersebut akan dijelaskan dalam pembahasan simulasi model. Beberapa asumsi mendasar yang digunakan dalam penyusunan model matematika ini adalah :
1. Semua sel darah putih bersifat rentan terinfeksi.
2. Tidak ada mikro organisme lain yang menyerang sel darah putih. 3. Tingkat imunitas dianggap konstan.
II LANDASAN TEORI
2.1 Sistem Persamaan Diferensial (SPD) Linear
Definisi 1. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
Definisi 2. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
Definisi 3. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai
̇ (2.3) dengan F adalah fungsi kontinu dari dengan turunan parsial pertama kontinu,
dengan laju perubahan dinyatakan secara eksplisit dari saja dan tidak memuat secara eksplisit disebut sebagai SPD Mandiri.
2.4 Titik Tetap
Dalam bentuk matriks, SPD (2.5) dapat dituliskan sebagai
5
Persamaan (2.6) ini disebut pelinearan SPD (2.5) di sekitar titik tetap (Strogatz 1994)
dengan adalah matriks identitas. Persamaan (2.8) akan mempunyai solusi tak-nol jika dan hanya jika :
det ( A – I) = | A – I | = 0 (2.9) Persamaan (2.9) disebut persamaan karakteristik dari matriks A, skalar-skalar yang memenuhi persamaan ini disebut nilai-nilai eigen dari matriks A.
2.7 Analisis Kestabilan Titik Tetap Dari bentuk nilai eigen yang diperoleh, didapatkan tiga kasus untuk nilai yaitu: Kasus . real positif. Maka titik tetap bersifat simpul tak stabil.
− Jika maka < 0 dan < 0. Sehingga kedua nilai eigen bernilai real negatif. Maka titik tetap bersifat simpul stabil.
.
- Jika maka dan nilai eigen keduanya bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral tak stabil.
- Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral stabil.
- Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai imajiner murni Maka titik tetap bersifat center.
7
2.8 Nilai Parameter
III MODEL MATEMATIKA
3.1 Model HSC Tanpa Terapi
Model yang akan dianalisis merupakan sebuah model yang dibangun berdasarkan pertumbuhan populasi sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet. Pada model sel batang hematopoietic (HSC) Colijn and Mackey (2005)
mempertimbangkan tiga dinamika interaksi populasi, yaitu: sel batang
hematopoietic Q, leukosit N dan platelet P.
Banyaknya sel batang hematopoietic Q yang terdapat pada sumsum tulang dipengaruhi oleh laju pertumbuhan leukosit, platelet dan eritrosit serta sel yang memasuki fase perkembangbiakan dengan waktu sebesar , dikurangi tingkat kematian sel , lalu dikalikan dua untuk memperhitungkan pembelahan sel sehingga banyaknya sel batang hematopoietic yang memasuki fase istirahat adalah , dimana ( ).
Banyaknya sel leukosit N dipengaruhi oleh laju pertumbuhan ) dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian . Begitu pula dengan banyaknya sel platelet P dipengaruhi oleh laju pertumbuhan ) dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian .
(digambar ulang dari Colijn, Foley dan Mackey 2007)
Berikut pemodelan interaksi populasi HSC dinyatakan dalam bentuk persamaan perkembangbiakan pada tingkat perubahan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet adalah:
(3.4)
(3.5)
̅ (3.6)
Tabel 2. Penjelasan notasi model HSC Tanpa Terapi
Dalam tulisan ini akan digunakan penjelasan yang diambil dari Colijn dan Mackey (2005).
Notasi Keterangan
Q(t) banyaknya sel batang hematopoietic pada waktu t
N(t) banyaknya sel leukosit (sel darah putih) pada waktu t
P(t) banyaknya sel platelet (sel pembeku) pada waktu t
11
p tingkat kematian sel pada platelet
waktu maturasi (kematangan sel) pada sel batang
hematopoietic
waktu maturasi (kematangan sel) pada leukosit
waktu maturasi (kematangan sel) pada platelet
An amplifikasi (faktor penguat) taraf pembelahan sel
tingkat perpindahan sel ke fase pertumbuhan
tingkat sensitifitas pembelahan yang memasuki fase pertumbuhan.
3.2 Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Persamaan (3.10) menunjukkan laju pertumbuhan G-SCF dalam jaringan darah dan persamaan (3.11) menunjukkan banyaknya sel G-CSF dalam darah. Penjelasan notasi pada tabel 3.
Tabel 3 Penjelasan notasi model HSC dengan Terapi G-CSF
Dalam tulisan ini akan digunakan nilai-nilai parameter yang diambil dari Colijn, Foley dan Mackey (2007).
Notasi Keterangan
G(t) banyaknya sel granulocyte pada waktu t X(t) banyaknya sel jaringan darah pada waktu t
I(t) durasi injeksi/suntikan G-CSF
VB volume darah dalam tubuh kT nilai konstan jaringan darah kB nilai konstan darah
produksi G-CSF
IV PEMBAHASAN
4.1 Analisis Model HSC Tanpa Terapi
4.1.1 Penentuan Titik Tetap Model HSC Tanpa Terapi
Titik tetap dari persamaan (3.1) – (3.3) akan diperoleh dengan menetapkan
Penentuan titik tetap ini dapat dilihat pada lampiran 1.
4.1.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC tanpa Terapi
Pelinearan
(4.7)
Penurunan selengkapnya proses pelinearan ini dapat dilihat pada lampiran 2.
Untuk memperoleh nilai kestabilan maka diperoleh matriks Jacobi (lihat lampiran 3) dari persamaan (4.9) – (4.11) sebagai berikut
J =
(4.13)
15
(4.15)
dan nilai eigen diperoleh
(4.16)
4.1.3 Analisis Kestabilan di Titik Tetap T1
Nilai eigen di titik tetap diperoleh dengan mensubsitusi nilai parameter pada Tabel 1
{{ }, { }, { }}. (4.17) Proses selengkapnya dapat dilihat pada lampiran 5. Artinya nilai-nilai eigen dititik tetap T1 adalah dan real positif. Hal ini menunjukkan titik
tetapnya bersifat sadel.
4.1.4 Analisis Kestabilan di Titik Tetap
Pada analisis kestabilan titik tetap ini dipengaruhi adanya kematian sel ( ) dan laju perkembangan sel ( ). Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap , penyelesaian nilai eigen sangat sulit untuk diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik , Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap terlebih dahulu melakukan pelinearan titik tetap dengan mensubstitusikan nilai parameter pada Tabel 1, maka akan diperoleh matriks
Jacobi sebagai berikut:
hubungan antara banyaknya populasi sel terhadap waktu. Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter Tabel 1 ke persamaan model sel batang HSC tanpa terapi G-CSF, sehingga diperoleh hubungan antara perkembangan hematopoietic, leukosit, dan
platelet, berdasarkan analisis kestabilan titik tetapnya.
4.1.5 Dinamika Populasi Kompartemen HSC tanpa Terapi
Dalam simulasi model, penulis membuat simulasi proses dinamika populasi kompartemen HSC mulai dari awal terinfeksi hingga benar-benar terinfeksi atau dikatakan memasuki fase CML, dapat dilihat pada gambar berikut:
Gambar 2 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 2 menunjukkan dinamika populasi HSC pada awal terinfeksi leukemia dengan . Dinamika yang terjadi tanpa osilasi dan meningkat stabil. (lihat lampiran 6)
17
Gambar 3 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 10 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika osilasi tak stabil mulai terjadi kemudian berosilasi. (lihat lampiran 7)
Gambar 4 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 4 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 20 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil terus terjadi sampai hari ke-300. (lihat lampiran 8)
Gambar 5 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 6 Dinamika populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Gambar 6 menunjukkan dinamika populasi HSC setelah 80 hari terinfeksi leukemia dengan waktu kematangan sel, . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase leukemia akut. (lihat lampiran 10)
Hasil simulasi HSC diatas menunjukkan dinamika populasi mulai dari awal terinfeksi hingga dapat dikatakan memasuki fase kronis atau CML. Hasil analisis kestabilan titik tetap HSC tanpa terapi G-CSF yang diperoleh sama dengan hasil simulasi menggunakan software Mathematica 7.0 yaitu sadel tak stabil. Ini berarti penyakit akan berkembang terus hingga memasuki fase akut jika tidak ada terapi obat.
Gambar 7 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
19
Gambar 8 Dinamika populasi leukosit dengan Waktu kematangan sel ( )
Gambar 8 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 10 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil dan rentang osilasi yang terjadi per 10 hari. (lihat lampiran 12)
Gambar 9 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Gambar 10 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel (
Gambar 10 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 40 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase kronis atau disebut CML dengan rentang osilasi per 40 hari. (lihat lampiran 14).
Gambar 11 Dinamika populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Gambar 11 menunjukkan dinamika populasi leukosit setelah 80 hari terinfeksi leukemia dengan . Dinamika dengan osilasi tak stabil ini bisa dikatakan memasuki fase akut. (lihat lampiran 15).
21
kronis tersebut akan memasuki fase akut yang artinya penyakit semakin parah dan sulit untuk disembuhkan.
Gambar 12 Dinamika populasi Platelet dengan waktu kematangan sel ( , , , , )
Gambar 12 diatas menunjukkan bahwa terinfeksinya HSC hanya dipengaruhi oleh laju perubahan leukosit yang meningkat, tetapi tidak berpengaruh terhadap dinamika populasi platelet. Hasil yang didapat tetap sama sejak awal terinfeksi leukemia sampai memasuki fase kronis atau CML. Ini artinya memang platelet selalu memproduksi sesuai dengan kebutuhan diri. (lihat lampiran 16).
Dari gambar 2 – gambar 12 dapat disimpulkan bahwa dinamika populasi HSC tanpa terapi G-CSF akan meningkat dan terjadi osilasi tak stabil mulai hari ke 10 dan memasuki fase leukemia pada hari ke 40 – 80 sampai menuju ke fase akut.
4.2 Analisis Model HSC Dengan Terapi G-CSF
4.2.1Penentuan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
,
4.2.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Dari persamaan (3.7) – (3.11) diperoleh matriks Jacobi (lihat pada
Untuk memperoleh nilai eigen dengan menyelesaikan persamaan karakteristik yang terdapat pada lampiran 19, yaitu: Dan diperoleh nilai eigennya (lihat pada lampiran 20) yaitu
(4.22)
23
{{ = 0 }, { = 0.103104 }, { = 0.25 }, { = -0.379289 – 330161 i},
{ -0.379289 + 3301.61 i}} (4.23) dapat disimpulkan bahwa nilai-nilai eigen menunjukkan titik tetapnya bersifat spiral stabil.
Untuk mengamati pengaruh pertumbuhan populasi ketiga kompartemen HSC dengan terapi G-CSF, maka diperlukan bidang solusi yang menunjukkan hubungan antara banyaknya populasi sel terhadap waktu. Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter ke persamaan model sel batang HSC dengan terapi G-CSF, sehingga diperoleh hubungan antara perkembangan hematopoietic, leukosit, dan
platelet, berdasarkan analisis kestabilan titik tetapnya. Pengaruh yang signifikan pada model terapi pengobatan G-CSF ini adalah jadwal pemberian suntikan I(t).
4.2.3 Dinamika Populasi Kompartemen HSC dengan terapi G-CSF
Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7.0 dilakukan dengan mensubsitusi nilai-nilai parameter Tabel 1 ke persamaan (3.7) – (3.11), sehingga diperoleh hubungan antara populasi Q, N, P yang menggunakan terapi pengobatan G-CSF yang ditunjukkan dalam gambar berikut :
Gambar 13 menunjukkan dinamika populasi HSC saat sudah terinfeksi leukemia dengan yang meningkat kemudian turun dan berosilasi stabil. (lihat lampiran 21)
Gambar 14 Dinamika Leukosit dengan Terapi G-CSF
Gambar 14 menunjukkan dinamika populasi leukosit yang sudah terinfeksi leukemia dengan menurun setelah diberikannya terapi G-CSF dan kemudian stabil . (lihat lampiran 22)
Gambar 15 Dinamika Platelet dengan Terapi G-CSF
25
Dari gambar 13, 14, dan 15 diperoleh informasi bahwa jika sel batang
hematopoietic, leukosit dan platelet disimulasikan dengan menggunakan terapi pengobatan G-CSF, perkembangan dapat menurun setelah beberapa saat untuk kemudian berosilasi stabil pada sel batang hematopoietic, sedangkan pada leukosit
V SIMPULAN
Hasil analisis pertumbuhan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet
dengan dan tanpa terapi pengobatan G-CSF menghasilkan beberapa kesimpulan 1. Hasil simulasi yang dilakukan terhadap HSC tanpa terapi obat, pada
- sel batang hematopoietic menunjukkan tingkat perkembangan populasi sel, dinamika yang terjadi tanpa osilasi dan meningkat stabil.
- leukosit menunjukkan populasi sel meningkat dalam beberapa saat lalu berosilasi stabil
- platelet menunjukkan populasi sel stabil tanpa osilasi.
2. Hasil simulasi yang dilakukan terhadap HSC dengan terapi obat, pada - sel batang hematopoietic menunjukkan penurunan populasi sel. - leukosit dan platelet menunjukkan kestabilan tanpa osilasi.
Jadi berdasarkan hasil simulasi tersebut, pada kasus HCS tanpa terapi G-CSF pertumbuhan ketiga populasi lebih tinggi dari pada kasus dengan terapi G-CSF. Ini berarti terapi G-CSF efektif digunakan untuk memperlambat pertumbuhan populasi CML.
Saran
MODEL MATEMATIKA SEL BATANG
HEMATOPOIETIC PADA LEUKEMIA MYELOGENOUS
KRONIS DENGAN DAN TANPA TERAPI OBAT
NURHAYATI MANSYUR
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
DAFTAR PUSTAKA
Anton H. 2000. Elementary Linear Algebra. Eight edition. Lehigh Press, Inc. USA.
Braun M. 1983. Differential Equations and Their Applications. New York : Springer-Verlag.
Colijn C., Mackey C.M. 2005. A mathematical model of hematopoiesis—I. Periodic chronic myelogenous leukemia. Canada: McGill University, H3G 1Y6.
Colijn C., Foley C., Mackey C.M. 2007. G-CSF Treatment of Canine Cyclical Neutropenia : A Comprehensive Mathematica Model. Canada : McGill University.
Farlow SJ. 1994. An introduction to differential equation and their application.
Mc Graw-Hill, New York
Strogatz SH. 1994. Nonliniear Dynamics and Chaos, With Application to Physics, Biology, Chemistry, ang Engineering. Addison-Wesley Publising
Company, Reading, Massachusets.
31
LAMPIRAN
Lampiran 1
Penentukan Titik Tetap Model HSC Tanpa Terapi
dari persamaan:
35
Lampiran 4
Persamaan karakteristik
Lampiran 5
Lampiran 6
37
Lampiran 7
Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel (
Lampiran 8
Lampiran 9
39
Lampiran 10
Lampiran 11
41
Lampiran 12
Lampiran 13
Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Lampiran 14
43
Lampiran 15
Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel ( )
Lampiran 16
Lampiran 17
Penentuan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF
Lampiran 18
Lampiran 20
Nilai Eigen
Solve[{0.125},{-0.885},{0.05},{0.075},{0.05}]
Lampiran 21
47
Lampiran 22
Dinamika Populasi Kompartemen Leukemia Dengan Terapi G-CSF
Lampiran 23
