1 BAB 1 PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Era globalisasi ini banyak terjadi perubahan pola hidup peduduk Indonesia termasuk di dalamnya adalah perubahan pola konsumsi. Makanan cepat saji dan praktis lebih dipilih tanpa mempertimbangkan nilai gizi yang terkandung sehingga didapatkan pola peningkatan dalam asupan kalori, peningkatan asupan lemak jenuh dan penurunan asupan lemak yang berguna untuk tubuh sehingga dapat disebut juga diet tinggi lemak. Data menunjukkan terdapat peningkatan konsumsi lemak oleh penduduk Indonesia dari tahun 2002 hingga tahun 2009. Rata-rata proporsi energi dari lemak adalah 29,1% yang melebihi anjuran Depkes dalam Pedoman Gizi Seimbang (PUGS) yaitu tidak melebihi 25% energi. Separuh dari total konsumsi lemak tersebut adalah jenis lemak tampak (visible fat) yang tinggi akan lemak jenuh (Hardiansyah, 2011).
Konsumsi diet tinggi lemak dan kalori yang berlebih akan menghasilkan asupan energi berlebih dan menambah berat badan yang cukup signifikan sehingga menghasilkan peningkatan jumlah penduduk yang menderita overweight maupun obesitas. Hal ini didukung oleh data dari hasil penelitian Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 yang menunjukkan jumlah penderita obesitas dewasa (>18 tahun) mengalami peningkatan sebanyak 15,5% untuk penderita wanita dan 19,7% untuk penderita laki-laki jika dibandingkan dengan jumlah penderita pada tahun 2010 (Riskesdas, 2013).
2
Demensia. Hal ini didukung dengan data dari beberapa penelitian yang menyebutkan bahwa diet tinggi lemak ini berhubungan dengan meningkatnya insidensi penyakit Alzheimer dan dengan disertai disfungsi kognitif sedang. Diet tinggi lemak ini juga dihubungkan dengan terjadinya kerusakan fungsi kognitif pada dewasa maupun anak-anak (Kanoski, Zhang, Zheng, et al., 2010). Hasil penelitian menemukan adanya penurunan fungsi kognitif yang dipicu diet tinggi lemak ini diakibatkan oleh peningkatan pelepasan mediator-mediator inflamasi dalam pembuluh darah otak sehingga terjadi inflamasi otak atau neuroinflammation. Hal ini didukung dengan ditemukannya aktifitas mediator-mediator inflamasi yang meningkat serta adanya penurunan fungsi kognitif pada hewan coba yang dipapar oleh diet tinggi lemak (Pistell, Morrison, Gupta, et al., 2010). Penelitian lain yang dilakukan oleh Sultana (2013) juga menunjukkan peningkatan metabolisme sel lemak serta deposit sel-sel lemak pada pemeriksaan post-mortem otak penderita Alzheimer (Sultana, Swomley, Butterfield, et al, 2013).
3
diinduksi makanan tinggi lemak tersaturasi dan tinggi kolesterol. Hasil lain dari penelitian tersebut didapatkan hubungan antara diet tinggi lemak dan stress dengan retraksi dendrit di hipokampus yang merupakan proses perusakan fungsi pembelajaran dan memori (Granholm, Bimonte-Nelson, Moore, et al., 2008). Penelitian oleh Alzoubi di tahun 2009 juga menemukan adanya kerusakan memori yang dipengaruhi oleh hipokampus pada tikus yang diberikan diet tinggi lemak dan paparan psikososial stress. Pada penelitian ini menunjukkan paparan diet tinggi lemak saja akan menghasilkan kerusakan sedang pada spatial memory sedangkan kombinasi diet tinggi lemak dengan stress akan menghasilkan kerusakan yang lebih parah pada hipokampus dan kerusakan memori jangka panjang serta lebih permanen (Alzoubi, Abdul-Razak, Khabour, et al., 2009).
4
penderita (Sriraksa, Wattanathon, Muchimapura, et al., 2012). Penelitian yang dilakukan oleh Nouri dan Rezapour didapatkan bahwa kelompok tikus yang diberi diet apel bersamaan dengan diet tinggi kolesterol dapat menurunkan kadar kolesterol total, LDL, dan TG serta meningkatkan kadar HDL jika dibandingkan dengan kelompok tikus yang hanya diberikan diet tinggi kolesterol (Nouri, Rezapour, 2011).
Berdasarkan beberapa penelitan sebelumnya tentang pengaruh pemberian buah apel terhadap efek negatif diet tinggi lemak, maka peneliti tertarik untuk mengetahui lebih lanjut mengenai pengaruh pemberian buah apel terhadap hipokampus tikus putih yang di induksi diet tinggi lemak dengan mengamati gambaran histologis hipokampus tikus.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ada pengaruh pemberian buah apel terhadap gambaran histologis hipokampus pada tikus putih yang diinduksi diet tinggi lemak?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian apel terhadap gambaran histologis hipokampus pada tikus putih yang diinduksi diet tinggi lemak
1.3.2 Tujuan khusus
5
2. Untuk mengetahui gambaran histologis hipokampus tikus putih yang diinduksi kombinasi diet tinggi lemak dan apel.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat akademis
Peneletian ini diharapkan dapat menjadi sumber untuk penelitian selanjutnya serta bermanfaat bagi mahasiswa untuk menambah referensi mengenai kandungan buah apel yang berpengaruh pada otak.
1.4.2 Manfaat masyarakat
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi atau pengetahuan kepada masyarakat kegunaan buah apel dan manfaatnya khususnya pengaruhnya terhadap otak.
1.4.3 Manfaat klinis
i
HASIL PENELITIAN
Pengaruh Pemberian Buah Apel (Malus sylvestris Varietas Rome Beauty) terhadap Gambaran Histologis Hipokampus pada Tikus Putih (Rattus norvegicus Strain
Wistar) yang Diinduksi Diet Tinggi Lemak
Oleh:
Dienda Ayu Sitaningtyas 201010330311028
FAKULTAS KEDOKTERAN
ii
HASIL PENELITIAN
Pengaruh Pemberian Buah Apel (Malus sylvestris Varietas Rome beauty)
terhadap Gambaran Histologis Hipokampus pada Tikus Putih (Rattus
norvegicus Strain Wistar) yang Diinduksi Diet Tinggi Lemak
KARYA TULIS AKHIR
Disajikan Kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh:
Dienda Ayu Sitaningtyas 201010330311028
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
iii
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang Tanggal : 11 Juli 2015
Pembimbing I
dr Melany Farahdilla, M. Kes., Sp. A. Pembimbing II
dr. Febri Endra Budi Setyawan, M. Kes. Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
iv
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Dienda Ayu Sitaningtyas ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 9Juli 2015
Tim Penguji
dr Melany Farahdilla, M. Kes., Sp. A. ,Ketua
dr. Febri Endra Budi Setyawan, M. Kes. ,Anggota
v KATA PENGANTAR
Assala u’alaiku , Wr. Wb.
Syukur Alhamdulillah penulis panjatkan kepada Allah SWT atas rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ya g judul Pengaruh Pemberian Buah Apel (Malus sylvestris Varietas Rome Beauty) terhadap Gambaran Histologis Hipokampus pada Tikus Putih (Rattus norvegus Strain Wistar) yang Diinduksi Diet Tinggi Lemak sebagai persyarata u tuk e yelesaika studi Pe didikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Peneliti menyadari bahwa penulisan tugas akhir ini terselesaikan karena adanya bantuan dari berbagai pihak, oleh karena itulah pada kesempatan ini peneliti ingin menyampaikan ucapan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:
1. Allah SWT, Berkat rahmat dan petunjuk-Nya sehingga sehingga dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
2. dr. Irma Suswati, M. Kes., selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas bimbingannya selama ini.
3. dr. Moch. Ma’roef, Sp. OG., selaku pembantu dekan I atas bimbingannya selama ini.
vi
5. dr. Febri Endra Budi Setyawan, M. Kes., selaku dosen pembimbing II yang penuh kesabaran berkenan meluangkan waktu untuk membimbing, mengarahkan dan memberi masukan dalam menyelesaikan tugas akhir ini. 6. dr. Anung Putri Ilahika, M. Si., selaku dosen penguji yang telah membantu
serta memberi masukan yang sangat membantu dalam penyelesaian tugas akhir ini.
7. dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp. PA, selaku dosen pengajar bidang Patologi Anatomi FK UMM yang telah membantu dalam pembuatan dan pemeriksaan preparat hipokampus untuk penelitian ini.
8. dr. Sulistyo Mulyo Agustin, Sp. PK. Selaku dosen wali atas bimbingannya selama ini.
9. Bapak Dasit Riyadi dan Ibu Dini Arum, yang telah bekerja keras untuk memberikan semua yang terbaik, dukungan, motivasi, dan selalu memberikan doa serta semangat dari lahir hingga sekarang.
10.Galih Yogo Cahya Adhi dan keluarga atas dorongan dan bantuannya yang tidak dapat disebutkan semuanya dalam proses pengerjaan tugas akhir ini 11.Ibu Nurul dan Bapak Suharyono serta staff dari Balai Penelitian Jeruk dan
Tanaman Subtropika Kota Batu atas bantuannya untuk membantu mengidentifikasi dan memberikan sampel apel untuk bahan penelitan ini. 12.Pak Joko, Pak Kusnan, Mas Miftachurrohman dan semua laboran FK UMM
atas bantuan dan semangatnya selama ini.
vii
14.Hilmy Dzakiyyah Wildan, Rhesa Dwi Arianti, Juanda Akbar, Faiza Ryzandi, Yuliana Sari, yang setia membantu dan menunggu bimbingan bersama dosen pembimbing.
15.Irvantio Pradigdo, M. Khairan Najmi, Devi Dewanti, dan teman-teman grup kejar wisuda 2015 atas semangat motivasi dan bantuannya selama ini.
16.Serta semua kontributor dan teman-teman FK UMM 2010 yang tidak bisa penulis sebutkan semuanya disini.
Peneliti menyadari sepenuhnya bahwa masih banyak kekurangan pada penyusunan tugas akhir ini sehingga peneliti sangat mengharapkan masukan dari berbagai pihak. Semoga tugas akhir ini dapat memberikan manfaat bagi penulis dan pembaca, menjadi sumbangan yang berguna bagi perkembangan ilmu pengetahuan serta dapat bermanfaat bagi semua pihak. Amin.
Wassalamu’alaikum,Wr. Wb
Malang, 06 Juli 2015
viii DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL...………..………..…….….... i
LEMBAR PENGESAHAN………..………..…….….... ii
LEMBAR PENGUJIAN………..………..…….…….... iii
KATA PENGANTAR………..………..…....………… iv
ABSTRAK………..………..…….………...…... vii
ABSTRACT. ………..………..…….………... viii
DAFTAR ISI………..………...……..…….………...….... ix
DAFTAR TABEL………..………..…………..…... xii
DAFTAR GAMBAR………..………..…………... xiii
DAFTAR SINGKATAN……...………... xiv
DAFTAR LAMPIRAN………..………..…………... xv
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang………..………..……… 1
1.2 Rumusan Masalah………..………..…………... 4
1.3 Tujuan Penelitian………..………..……… 4
1.3.1Tujuan umum………..……… 4
1.3.2Tujuan khusus………..……… 4
1.4 Manfaat Penelitian………..………..…………. 5
1.4.1Manfaat akademis………..………..……… 5
1.4.2Manfaat masyarakat………..………..……. 5
1.4.3Manfaat klinis………..………..………….. 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Apel………..………..………... 6
2.1.1Taksonomi apel………..………. 6
2.1.2Kandungan kimia apel………..………...………... 7
ix
2.2 Hipokampus………..………..…………...…... 12
2.2.1 Anatomi………..………...…...……….. 13
2.2.2 Neuroanatomi………..………..…………....15
2.2.3 Fisiologi hipokampus………..………...……... 19
2.2.4 Morfologi hipokampus………..………... 21
2.2.5 Histologi hipokampus... 22
2.3 Hiperlipidemia………..………..………..…… 24
2.3.1Klasifikasi hiperlipidemia………..………... 25
2.3.2Pengaruh diet tinggi lemak terhadap hipokampus……….... 27
2.4 Pengaruh Apel terhadap Hiperlipidemia………... 30
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Konseptual………..………... 32
3.2 Hipotesis………..………..…………...…...…. 34
BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Jenis Penelitian………..………..……….. 35
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian………..………. 35
4.3 Populasi dan Sampel………..………... 35
4.3.1Populasi………..………..…………...….. 35
4.3.2Sampel………..………..………... 35
4.3.3Estimasi besar sampel………..………... 35
4.3.4Karakteristik sampel penelitian………..………... 37
4.3.4.1 Kriteria inklusi………..……….. 37
4.3.4.2 Kriteria eksklusi………..……… 37
4.3.4.3 Kriteria drop out………..……… 37
4.4 Variabel………..………..………...….. 38
4.5 Definisi Operasional………..………..……… 38
4.6 Alat dan Bahan Penelitian………..………... 39
4.6.1Alat penelitian………..………..………... 39
4.6.1.1Alat pemeliharaan tikus………..………. 39
4.6.1.2Alat keperluan sediaan………..………... 39
4.6.1.3Alat lain………..………..………... 39
x
4.6.2.1 Hewan coba………..………..……. 40
4.6.2.2 Bahan untuk keperluan pemeliharaan……...………..… 40
4.6.2.3 Bahan untuk keperluan sediaan………..……… 40
4.7 Prosedur Penelitian ………..………..……….. 40
4.7.1Pembagian kelompok tikus………..…..……… 40
4.7.2Proses adaptasi hewan coba………..……… 41
4.7.3Pemberian diet tinggi lemak dan jus apel………..….... 41
4.7.4Terminasi hewan coba... 44
4.7.5Pembuatan sediaan………..………..…… 45
4.7.6Pengamatan hasil penelitian………..……...………… 47
4.7.7Skema alur penelitian ………..…………...…..…… 47
4.8 Analisis Data………. 47
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA 5.1Hasil Penelitian... 49
5.2Analisis Data... 56
BAB 6 PEMBAHASAN... 60
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 7.1Kesimpulan... 70
7.2Saran... 70
DAFTAR PUSTAKA……… 72
xi
DAFTAR TABEL
2.1 Komposisi Buah Apel (per 100 Gram)……….………... 8
2.2 Kandungan Flavonoid Apel (dalam 100 g Apel)……….………..… 9
2.3 Pola Lipoprotein pada Berbagai Tipe Hiperlipidemia………... 27
5.1 Rata-Rata tebal Lapisan Piramidalis Hipokampus... 49
5.2 Hasil SPSS Uji Normalitas... 56
5.3 Hasil SPSS Uji Homogenitas... 56
5.4 Hasil SPSS Uji one-way ANOVA... 57
5.5 Hasil SPSS Uji Post Hoc Tukey... 58
5.6 Hasil SPSS Uji ANOVA Regresi... 59
Lampiran 1.1 Konversi Dosis Antar Spesies……….…………... 77
Lampiran 2.1 Kelompok 1 (pakan standard)... 79
Lampiran 2.2 Kelompok 2 (pakan standard dengan apel 2,7 ml)... 79
Lampiran 2.3 Kelompok 3 (pakan kombinasi)... 79
Lampiran 2.4 Kelompok 4 (pakan kombinasi dan apel 0,62 ml)... 80
Lampiran 2.5 Kelompok 5 (pakan kombinasi dan apel 1,25 ml)... 80
Lampiran 2.6 Kelompok 6 (pakan kombinasi dan apel 2,5 ml)... 80
xii
DAFTAR GAMBAR
2.1 Apel (Malus sylvestris)....……….……….…….…………... 7
2.2 Struktur Kimia Quercetin……….……….…10
2.3 Gambaran Hipokampus pada Otak Manusia……….………....12
2.4 Anatomi Hipokampus dan Sistem Limbik……….…………...13
2.5 Ilustrasi serta Perbandingan Letak Hipokampus pada Tikus, Monyet dan Manusia... 14
2.6 Hubungan Aferen Hipokampus……….………... 16
2.7 Hubungan Eferen Hipokampus……….……….... 18
2.8 Gambaran Morfologi Hipokampus... .21
2.9 Ilustrasi serta Perbandingan Morfologi Hipokampus pada Tikus, Monyet dan Manusia... 22
2.10 Gambaran Histologi Hipokampus...………….………...24
2.11 Gambaran dan Perbandingan Kerusakan Hipokampus antara Diinduksi Diet Tinggi Lemak Jenuh dan Lemak Tidak Jenuh Menggunakan MAP2 Marker... 29
5. 1 Gambaran Histologis Kelompok 1... 50
5. 2 Gambaran Histologis Kelompok 2... 51
5. 3 Gambaran Histologis Kelompok 3... 52
5. 4 Gambaran Histologis Kelompok 4... 53
5. 5 Gambaran Histologis Kelompok 5... 54
xiii
DAFTAR SINGKATAN
CA : Cornu Ammonis COX-2 : Siklo oksigenase-2 g : Gram
HDL : High-density lipoprotein LDL : Low-density lipoprotein mg : Miligram
MAP2 : Microtubule Associated Protein 2
NHLBI : National Heart, Lung, and Blood Institute NOS : Sintesis nitrat oksida
Si Satuan internasional TG : Trigliserida
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
1. Teori Konversi Dosis……….……….………... 77
2. Data Penghitungan Tebal Lapisan Piramidalis Hipokampus... 79
3. Hasil Analisis Data... 82
4. Dokumentasi Kegiatan Penelitian... 86
5. Lembar Konsultasi Tugas Akhir... 90
xv
DAFTAR PUSTAKA
Alzoubi K. H., Abdul-Razzak K. K., Khabour O. F., et al., 2009, Adverse Effect of Combination of Chronic Psychosocial Stress and High Fat Diet on Hippocampus-Dependent Memory in Rats, Journal of Behavioural Brain Research, 204, pp. 117-123.
Amin S. N., Younan S. M., Youssef M. F., et. Al., 2013, A Histological and Functional Study on Hippocampal Formation of Normal and Diabetic Rats, F1000 Research 201, 2:151, pp. 1-23.
Andersen P., Morris R., Amaral D., et al., 2009, The Hippocampus Book, Oxford University Press: New York, chapter 1.
Andersen P., Morris R., Amaral D., et al., 2009, The Hippocampus Book, Oxford University Press: New York, chapter 3.
Andersen P., Morris R., Amaral D., et al., 2009, The Hippocampus Book, Oxford University Press: New York, chapter 5.
Baehr M., Frotscher M., 2010, Diagnosis Topik Neurologis DUUS edisi 4, Penerbit Buku Kedokteran-EGC: Jakarta, pp. 279-282.
Borate A. R., Suralkar A. A., Birjie S., et al., 2010, Antihyperlipidemic Effect of Protocathechuic Acid in Fructose Induced Hyperlipidemia in Rat, International Journal of Pharma dan Bio Science, 2, pp. 456-460.
Borzacchini, A. H., Ishunina T. A., 2012, Hippocampus, Kursk State Medical University-Departement of Histology, Embriology, and Cytology, viewed
15 Oktober 2014,
<http://www.slideshare.net/amandahessborzacchini/hippocampus-13053807 >.
<http://www.ribinkes.litbang.depkes.go.id/2015/wp-xvi
content/uploads/2013/02/SAMPLING-DAN-BESAR-SAMPEL.pdf>. Cochard Larry R., Goodhartz Lori A., Harmath Carla B., et al., 2011, Netter’s
-Introduction to Imaging, Missouri: Elsevier Health Science, pp. 255-257. Fauzi, 2011, Fraksi Etil Ekstrak Metanol Rimpang Temu Giring untuk Kolesterol
Darah, Bina Pustaka: Yogyakarta, pp. 67-68.
Freeman Linnea R., 2011, Damaging Effects of High Fat Diet to Hippocampal Morphology and Cognition, Doctor of Phylosophy, Medical University of South California, South Carolina-USA, chapter 1.
Freeman Linnea R.,2011, Damaging Effects of High Fat Diet to Hippocampal Morphology and Cognition, Doctor of Phylosophy, Medical University of South California, South Carolina-USA, chapter 3.
Freeman Linnea R.,2011, Damaging Effects of High Fat Diet to Hippocampal Morphology and Cognition, Doctor of Phylosophy, Medical University of South California, South Carolina-USA, chapter 5.
Freeman Linnea R.,2011, Damaging Effects of High Fat Diet to Hippocampal Morphology and Cognition, Doctor of Phylosophy, Medical University of South California, South Carolina-USA, chapter 6.
Ganong William F., 2008, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran edisi 22, Penerbit Buku Kedokteran-EGC: Jakarta, chapter 9.
Granholm Ann-Charlotte, Bimonte-Nelson H. A.,Moore A. B., et al., 2008, Effects of a Saturated Fat and High Cholesterol Diet on Memory and Hippocampal Morphology in the Middle-Aged Rat, Journal of Alzheimer’s Disease, 14, pp. 133-145.
Hardiyansyah, 2011, Analisis Konsumsi Lemak, Gula dan Garam Penduduk Indonesia, Gizi Indonesia 2011, 34, pp. 92-100.
Hyson A. Diane, 2011, A Comprehensive Review of Apples and Apple Components and Their Relationship to Human Health, Journal of an Advances in Nutrition, 2, pp. 408-420.
xvii
CA3 Inputs onto Pyramidal Neurons and Interneurons in Hippocampal Area Ca1, Hippocampus, 18, pp. 266-280.
Kanoski E. S., Zhang Yanshu, Zheng Wei, et al., 2010, The Effects of a High-Energy Diet on Hippocampal Function and Blood Brain Barier Integrity in the Rat, Journal of Alzheimer’s Disease, 21, pp. 207-219.
Kelly Gregory S., 2011, Quercetin, Alternative Medicine Review, 16-2, pp. 172-194. Lakhanpal P., Kumar D., 2007. Quercetin: A Versatile Flavonoid. Internet Journal
of Medical Update. 2(2). pp. 22-23.
Nouri Mirhadi K., Rezapour A. Kargari, 2011, Effect of Apple (Malus Domestica) Supplementation on Serum Lipid and Lipoproteins Level in Cholesterol-Fed Male Rat, Middle-East Journal of Scientific Research, 9(6), pp. 744-748.
Nuraini D. N, 2011, Manfaat Kulit Buah dan Sayur, Yogyakarta: CV. Andi, pp. 7-10.
Pattni Kadek A. M., 2013, Beta-Amyloid Sebagai Patogenesis pada Penyakit Alzheimer, E-Jurnal Medika Udayana, 2, pp. 1306-1317, viewed 20 May 2014, <http://ojs.unud.ac.id/index.phhp/eum/article/view/6103/4594>. Pelletier Rob, 2014, Rome Beauty-Heritage Fruit Trees, (viewed 24 June 2014),
<http://www.heritagefruittrees.com.au/products/rome-beauty-5>.
Pistel P. J., Morrison C. D., Gupta Sumita, et al., 2010, Cognitive Impairment Following High Fat Diet Consumption is Assosiated with Brain Inflamation, Journal Neuroimmunol, 219, pp. 25-32.
Rahmawati I. R., 2013, Skripsi Pengaruh Pemberian Serat Apel (Malus sylvestris Mill) terhadap Penurunan Berat Badan Tikus Putih (Rattus norvegicus strain wistar) yang Diberi Diet Tinggi Lemak, Malang: UMM.
xviii Australia, pp. 1-56.
Sellitasari Shelvi, Ainurrasyad, Suryanto Agus, et al., 2013, Perbedaan Produksi Tanaman Apel (Malus sylvestris mill.) pada Agroklimat yang Berbeda-Study Kasus pada Sentra Produksi Tanaman Apel di Kota Batu dan Kabupaten Malang, Jurnal Produksi Tanaman, 1(1), pp. 1-8.
Setorki M., Asgany S., Erdi A., et al., 2009, Effect of Apple Juice on Risk Factor of Lipid Profile, Inflamation, and Coagulation, Endhotelial Markers, and Artheroscelorotic Lession in High Cholesterolemic Rabbits, Lipids in Health and Disease 2009, 8:39.
Sriraksa Nafatr, Wattanathon J., Muchimapura S., et al., 2012, Cognitive-Enchanching Effect of Quercetin in Rat Model of Parkinson’s Disease Induced by 6-Hydroxy Dopamine, Journal of Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
Steel R. G., Torrie J. H. 1991. Principles and Procedurs of Satistic: A Biometrical Approach 2 Ed. Mc.Graw-hill Book Company:New York. p.113-119. Strange Bryan A., Witter Menno P., Muser Eduard I., et al., 2014, Functional
Organization of the Hippocampal Longitudinal Axis, Nature Reviews-Neuroscience, 15, pp. 655-669, viewed 21 Oktober 2014, <http://www.nature.com/nrn/journal/v15/n10/full/nrn3785.html#access>. Sultana Rughsana, Swomley A. M., Butterfield D. A., 2013, Brain Oxidative Stress
in the Pathogenesisi dan Progression of Alzheimer’s Disease, Journal Studies on Alzheimer’s Disease, 8, pp.99-118.
Suyatna F. D., 2009, Hipolipidemia, In: Farmakologi dan Terapi FK UI edisi 5, Balai Penerbit FK UI, Jakarta, pp. 373-388.
Tam Kin, 2013, Estimating the “First in Human” Dose – a Revisit with Particular Emphasis on Oncology Drugs, Mini Review-ADMET&DMPK, 4, pp. 63-75.
xix
Nutrition Research Center-U. S. Department of Agriculture, viewed 19
May 2014,
<www.ars.usda.gov/SP2userFiles/12354500/Data/Flav/Flav_R03.pdf>. Vauzour D., Vafeiadou K., Rendeivo C., et al., 2008, The Neuroprotective Potential
of Flavonoids: a Multiplicity of Effects, Genes Nutr, 3, viewed 06 June 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2593006/>.
