FOLLICLE STIMULATING HORMONE
Oleh
MAYA SAVIRA
197611192003122001
DEPQRTEMEN FISIOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
BAB 1 PENDAHULUAN
Testis dikontrol oleh dua hormone gonadotropin yaitu, luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH).1,2
Kedua hormone ini disebut hormone gonadotropin karena merangsang organ sex (gonad) baik pada pria (testis) maupun wanita (ovarium). Kedua hormone ini dihasilkan oleh sel yang berada pada hipofise anterior yang disebut gonadotrophs.2
Kedua hormone ini bekerja pada komponen testis yang berbeda. LH bekerja pada sel leydig untuk mengatur sekresi testosterone (hormone reproduksi lainnya), sehingga pada pria hormone ini diberi nama interstitial cell stimulating hormone (ICSH), FSH bekerja pada tubulus seminiferosa, terutama di sel sertoli untuk meningkatkan spermatogenesis. Sebaliknya, sekresi LH, FSH dari hipofise anterior dirangsang oleh hormone hipotalamus, gonadotropin releasing hormone (GnRH). Setiap dua sampai tiga jam sekali, GnRH dikeluarkan dari hipotalamus dalam letupan letupan sekretorik, tanpa terjadi sekresi diantara letupan letupan itu.2,3
Walaupun sekresi LH dan FSH sama sama distimulasi oleh Gn-RH, tetapi konsentrasi kedua hormone ini dlam plasma tidak sama, hal ini pertama disebabkan oleh karena diantara letupan letupan sekretoriknya LH dibersihkan dari darah lebih cepat dibandingkan dengan FSH yang di metabolisme lebih lambat. Kedua selain GN-RH testosterone dan inhibin secara berbeda mempengaruhi kecepatan sekresi LH dan FSH.1,2,3,4,5
Testosterone memberikan feedback negative terhadap LH dengan dua cara,
BAB 2 PEMBAHASAN
FSH memainkan peranan penting pada diferensiasi sel sel sertoli testis dan fungsi spermatogenesis. Studi terdahulu yang menggunakan tikus androgen- binding protein (ABP) sebagai marker aksi FSH pada sel sel sertoli testis telah mendemonstrasikan pengaturan ABP secara n vivo dan in vitro. Sekarang para peneliti telah memperluas studi ini untuk mengevaluasi pengaturan FSH oleh ABP mRNA dengan menggunakan hibridisasi Northern blot. Pada tikus yang belum dewasa testicular ABP mRNA [1.7- and 2.3-kilobase (kb) species] meningkat sesuai dengan umur dan meningkat sampai maksimum pada 20 hari sesudah kelahiran, sesuai dengan peningkatan konsentrasi FSH di plasma. Untuk menentukan efek langsung FSH pada sel sel sertoli, peneliti menguji ABP mRNA in vitro. Pada kultur sel sel sertoli FSH ditemukan bahwa ketiadaan FSH akan menyebabkan ABP mRNA pada kultur menurun sesuai dengan waktu.3
Efek FSH terhadap ABP mRNA ini ditiru oleh cAMP analog(Bu)2cAMP. Setelah penurunan ABP mRNA selama kultur, administrasi FSH tidak memberikan hasil peningkatan yang dapat dideteksi pada 1.7-kb ABP mRNA dalam 3 hari, dimana cAMP dan c-fos mRNA meningkat dengan cepat dalam 15 menit. Sebaliknya kadar ABP mRNA (2.3 kb) dirubah oleh FSH. Begitu juga setelah kekurangan, plasminogen activator jaringan dan inhibin alpha mRNA meningkat selama 6 jam setelah pemberian FSH.3
Pada penelitian lain FSH memodulasi fungsi testis melalui sel sel sertoli. Efek
distimulasi menurun 20-30% dibawah nilai control. Untuk menentukan apakah ada efek FSH yang berlawanan terhadap aktifitas AdoMetDC dan ODC dimediasi oleh mekanisme yang sama beberapa agent yang meningkatkan kadar cAMP intraseluler digunakan. Semua agent yang dipelajari menstimulasi aktifitas AdoMetDC sel sel sertoli pada 5 jam setelah mereka ditambahkan dan secara signifikan menginhibisi aktifitas
ODC. Pada kemunculan FSH efek stimulasi dari agent ini terhadap AdoMetDCadalah sama atau sedikit lbih besar dari yang disebabkan oleh FSH sendiri atau agent tersebut sendiri. Kombinasi antara dbcGMP dengan FSH atau dbcAMP menghasilkan efek sinergi atau efek tambahan terhadap aktifitas AdoMetDC. Data menunjukkan bahwa kerja FSH terhadap aktifitas AdoMetDC di sel sertoli juga dimediasi melalui cAMP. 4
Pada penelitian lain Tissue type (t) dan urokinase type (u) plasminogen activators (Pas) disekresikan oleh sel sel sertoli didalam tubulus seminiferus dan tergantung pada stimulasi FSH atau keberadaan sel sel spermatogenik. Pada studi ini peneliti menganalisa produksi dari PAs oleh sel sertoli tikus yang telah diberi retinoid. Sebagai tambahan karena retinoid memodulasi respon sertoli sel terhadap FSH apakah menambah potensi atau justru antagonis kerjanya, peneliti telah menginvestigasi modulasi yang mungkin dari produksi PA yang distimulasi oleh FSH. 5
Pada penelitian lain treatment terhadap tikus jantan yang di hipofisektomi dan belum dewasa dengan 50 microgram ovine FSH (NIH-FSH-S12) dua kali sehari selama 5 hari menstimulasi kuantitas dari 17 beta-hydroxyandrogen yang diproduksi oleh leydig sel yang diisolasi sebagai respon terhadap hCG. Pretreatment dari preparat FSH dengan suatu antiserum LH pada satu studi berkurang dan pada studi yang lain menyingkirkan efek stimulasi dari FSH, tapi hanya sedikit kapasitas hormone untuk menstimulasi sel sertoli in vivo (epididymal androgen-binding protein). Administrasi dari preparat FSH yang lain yang lebih poten (LER-1881) tidak memiliki efef yang nyata
Disimpulkan bahwa pengaruh stimulasi FSH pada sel leydig tikus mungkin sebagai hasil kontaminasi dari LH pada preparat hormone.6
meningkat dalam 2 hari dibandingkan dengan SD control dan menurun Pada penelitian lain, jumlah sel sel sertoli tetap stabil dan tidak dapat dimodifikasi oleh hormone setelah masa pubertas pada mamalia, walaupun data terkini menggunakan
model hamster Djungarian dewasa menantang pernyataan ini dengan mendemonstrasikan penurunan jumlah sel sel sertoli setelah pengurangan gonadotropin dan kemudian mengkontrol kadarnya setelah FSH replacement. Study saat ini bertujuan untuk menentukan apakah sel setoli dewasa akhirnya berdiferensiasi dengan menggunakan karakteristik diferensiasi seluler termasuk proliferasi, lokalisasi protein penghubung dan mengekspresikan marker maturasi, pada model hamster Djungrian dewasa. Hamster dewasa Long Day (LD) photoperiod (16L:8D) di ekspos ke Short Day (SD) photoperiod (8L:16D) selama 11 minggu untuk menekan gonadotropin dan menerima FSH eksogen selama 10 hari. Proliferasi sel sertoli diukur dengan menggunakan immunofluorescence dengan kolokalisasi dari GATA4 dan proliferasi antigen nucleus sel. Marker maturasi dari sel sertoli (immature, cytokeratin 18 [KRT18]; mature, GATA1) dan protein penghubung (actin, espin, claudin 11 [CLDN11] juga dilokalisasi dengan menggunakan immunofluorescence. Sebagai respon terhadap FSH treatment proliferasi secara bertahap kemudian. Pada hamster LD, protein penghubung kolokalisasi pada aspek basal dari sel sertoli. Treatment FSH segera merekondisikan lokalisasi marker penghubung ini pada fenotipe LD. Marker protein yang menunjukkan kedewasaan tetap konsisten. Hal ini menunjukkan bahwa FSH memainkan peranan penting dalam mengatur proses diferensiasi.7
Pada suatu penelitian, peneliti mendemonstrasikan bahwa androgen sendiri, pada ketiadaan gonadotropin, memulai spermatogenesis yang komplit pada
proliferasi sel sertoli terhadap gonadotropin selama masa perinatal ketika sel sertoli masih terlihat normal dalam kapasitasnya terhadap sel bakal. Dengan tujuan untuk menguji hipotesa, peneliti menguji efek dari pemberian androgen dan gonadotropin pada mencit hpg diikuti dengan induksi spermatogenesis pada treatmen selama 8 minggu dengan 1 cm subdermal silastic testosterone implants. Newborn pups (postnatal
day 0-1) diinjeksikan secara sub cutan dengan recombinant human FSH (rhFSH) (0.5 IU/20 microliters) atau saline satu kali sehari selama 14 hari, dengan atau tanpa single dose of testosterone propionate (TP) (100 micrograms/20 microliters arachis oil) atau human chorionic gonadotropin (hCG) (1 IU/20 microliters). Hpg yang tidak diberi perlakuan dan secara fenotipe normal dipelajari sebagai control secara simultan. Pada usia 21 hari, semua mencit yang mendapat perlakuan menerima 1 cm silastic subdermal testosterone implant dan akhirnya setelah implantasi testoteron, semua mencit dibunuh. Sebagaimana yang diharapkan, spermatogenesis yang lengkap secara kualitatif pada semua grup diinduksi oleh testosterone walaupun kadar FSH sirkulasi tidak terdeteksi. rhFSH eksogen meningkatkan ukuran testis sebanyak 43% (P<0.002) tapi single neonatal dose baik TP atau hCG menurunkan efek FSH walaupun TP atau hCG tidak memiliki efek sendiri sendiri. Sebaliknya single neonatal dose dari TP atau hCG meningkatkan ukuran vesika seminalis ketika FSH tidak memberikan efek. Treatment FSH dan TP secara signfikan meningkatkan jumlah absolute dari sperma testis dibandingkan dengan treatment saline, dimana hCG dan TP meningkatkan sperma testis yang diekspresikan secara relative terhadap ukuran testis. Evaluasi terhadap jumlah sel sertoli dan sel bakal mendemonstrasikan peningkatan jumlah absolute dari populasi sel sertoli dan sel bakal yang diinduksi oleh pemberian hormone pada neonatal. Pada ekspresi per satu sertoli sel jumlah sel bakal pada mencit yang diberi perlakuan berada diantara 85-90% dari control non hpg. Peneliti menyimpulkan
mungkin penting sebagai tanda organ seks tambahan pada mencit hpg, dengan efek jangka panjang dari perubahan sensitifitas organ seks tambahan terhadap testosterone eksogen dikemudian hari.8
Satu dari hormone endokrin yang utama yang mempengaruhi diferensiasi sel sertoli pada masa pubertas dan membantu menjaga diferensiasi pada testis dewasa
adalah FSH. FSH dapat memodulasi fungsi utama diferensiasi sel sertoli, termasuk stimulasi dari protein pengikat besi, transferrin. Studi terdahulu telah menunjukkan bahwa FSH merubah kadar cAMP dan permulaan gen c-fos. Studi ini di desain untuk menginvestigasi pengaturan transkripsi dari diferensiasi sel sertoli dengan menguji kerja dari FSH pada promoter gen c-fos permulaan dan promoter dari fungsi diferensiasi dari gen transferin. Pengaturan c-fos oleh FSH diinvestigasi dengan berbagai jenis chloramphenicol acetyltransferase (CAT) buatan yang terdiri dari bagian dari c-fos promoter, seperti serum response element (SRE), cAMP response element (CRE), dan AP1/phorbol ester/TPA response element (TRE) yang dimasukkan kedalam kultur sel sertoli. Observasi mengindikasikan bahwa FSH dapat menstimulasi respon dari ketiga elemen, sebaik promoter c-fos yang dibuat. Yang menarik, FSH ditemukan memiliki efek yang lebih baik pada SRE-CAT dibandingkan dengan analog cAMP, disebabkan karena kerja yang berbeda dari masing masing agent. Gel mobility shift assays digunakan untuk konfirmasi hasil reporter gen. Nuclear extracts dari FSH yang menstimulasi sel sertoli menyebabkan AP1 oligonucleotide yang di label membentuk DNA/ kompleks protein, yang mengindikasikan aktivasi dari gen c-fos dan mengikat c-fos/jun complex. Nuclear extracts dari FSH dan cAMP yang menstimulasi sel sertoli membentuk gel shift yang sama dengan SRE dan CRE oligonucleotide. Observasi ini mendukung data reporter gen yang mengindikasikan bahwa FSH dapat mempengaruhi baik SRE dan CRE. suatu gel mobility shift assay juga dilakukan dengan suatu oligonucleotide yang
mengetahui pengaturan diferensiasi dari sel sertoli. Dibangun CAT yang terdiri dari mutan yang mengalami delesi 3-kb promoter transferin tikus digunakan.9
Penelitian lain menguji efek FSH bersama dengan insulin, FSH dan insulin mengatur metabolisme glycide pada sel sertoli dan kemudian menstimulasi produksi lactate. Efek stimulasi dari FSH dan insulin ini tidak membutuhkan sintesa protein,
modulasi dari aktifitas enzim dan/atau pengaturan transport glukosa. Investigasi terkini dilkukan untuk mengkarakterisasikan pengaturan hormonal dari metabolisme lipid pada sel sertoli. Data mengindikasikan bahwa FSH dan insulin memiliki efek regulasi pada metabolisme lipid sel sertoli. Setelah 8 jam preinkubasi dengan insulin (5 µg/ml), aktifitas enzim ATP-citrate lyase pada sel sertoli yang dikultur meningkat dari 0.19 ke 0.34 nmol NAD+ formed µg protein-1 min-1. FSH (100 ng/ml) tidak memilik efek terhadap enzim. Aktifitas Glycerol phosphate dehydrogenase tidak dipengaruhi oleh berbagai hormone. Ketika sel sertoli dari tikus yang berusia 19 hari diinkubasi dengan [1,214C]acetate selama 90 atau 360 menit, label [14C] memperlihatkan dominasi fraksi trigliserida dan fosfolipid dengan jumlah lipid lain yang sedikit. Pada sel sertoli yang diberi perlakuan sebelumnya dengan insulin dan FSH peningkatan pada asetat yang berintegrasi dengan lipid diobservasi. Kebanyakan label ini berada dalam lipid yang teresterifikasi dan persentasenya meningkat sesuai waktu treatment peningkatan ini ditandai oleh trigliserida pada sel control. Karena trigliserida sel sertoli berpartisipasi dalam pengaturan spermatogenesis, data ini menyatakan bahwa pengaturan hormonal dari metaboisme lipid pada sel sertoli adalah penting tidak hanya untuk menjaga energi dari sel itu sendiri tapi juga untuk proses spermatogenesis.10
Suatu studi dilakukan untuk menentukan kapan FSH mulai meningkatkan sel sel sertoli pada fetus tikus, dan untuk menentukan apakah efek FSH dimediasi oleh cAMP-dependent protein kinase (PKA). Ketika testes dari 15-17 hari fetus tikus dikultur dengan
pada fetus yang diinjeksikan anti FSH dibandingkan dengan fetus yang masih intak. Ketika PKA inhibitor ditambahkan kepada kultur testes yang berusia 16 hari dengan FSH, peningkatan sel sertoli oleh FSH diinhibisi. Peneliti menyimpulkan bahwa antara 16-17 hari gestasi, FSH hipofise fetus menstimulasi sel sertoli dengan cara mengaktivasi aktifitas PKA.11
BAB 3 KESIMPULAN
1. Testis dikontrol oleh dua hormone gonadotropin yaitu, luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH).
2. LH bekerja pada sel leydig untuk mengatur sekresi testosterone (hormone
reproduksi lainnya) sedangkan FSH bekerja pada tubulus seminiferosa, terutama di sel sertoli untuk meningkatkan spermatogenesis.
3. FSH dapat memodulasi fungsi utama diferensiasi sel sertoli, termasuk stimulasi dari protein pengikat besi, transferrin.
4. FSH yang menstimulasi Sertoli cell nuclear extracts ditemukan untuk membantu ETS-SRE gel shift yang tidak ada pada sel yang distimulai oleh cAMP. Hal ini mengimplikasikan bahwa kerja FSH terhadap SRE merupakan bagian yang hilang darikerja cAMP.
5. ketiadaan FSH akan menyebabkan ABP mRNA pada kultur menurun sesuai dengan waktu.
6. kerja FSH terhadap aktifitas AdoMetDC di sel sertoli juga dimediasi melalui cAMP.
7. antara 16-17 hari gestasi, FSH hipofise fetus menstimulasi sel sertoli dengan cara mengaktivasi aktifitas PKA.
8. treatment dengan FSH eksogen selama dua mingu pertama dari masa post natal, dihubungkan dengan waktu alamiah dari proliferasi sel sertoli, meningkatkan jumlah sel sertoli dan ukuran terakhir dari testis dewasa dan produksi sel bakal. 9. FSH dan insulin mengatur metabolisme glycide pada sel sertoli dan kemudian
menstimulasi produksi lactate.
DAFTAR PUSTAKA
1. Guma F.C.R. ; Wagner M ; Martini L.H. ; Bernard E.A. Effect of FSH and insulin on lipogenesis in cultures of Sertoli cells from immature rats Brazilian Journal of Medical and Biological Research
2. J Singh and DJ Handelsman. Neonatal administration of FSH increases Sertoli cell numbers and spermatogenesis in gonadotropin-deficient (hpg) mice. Journal of Endocrinology, Vol 151, Issue 1, 37-48
3. SH Hall, M Conti, FS French and DR Joseph
Department of Pediatrics, University of North Carolina, Chapel Hill 27599. Follicle-stimulating hormone regulation of androgen-binding protein messenger RNA in sertoli cell cultures
4. S. Shubhada and Y. H. Tsai
Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, The
University of Texas Medical School, Houston. Differential effects of FSH on the activities of S-adenosyl-L-methionine decarboxylase and ornithine decarboxylase in Rat sertoli cells. Journal of Andrology, Vol 11, Issue 5 414-421, Copyright © 1990 by The American Society of Andrology
5. Rita Canipari, and Michela Galdieri Department of Histology and Medical
Embryology, University of Rome "La Sapienza," Rome, Italy b Institute of Histology and Embryology, II University of Naples, Naples, Italy. Retinoid
Modulation of Plasminogen Activator Production in Rat Sertoli Cells
6. K Purvis, OP Clausen, and V Hansson. LH contamination may explain FSH effects on rat Leydig cells
7. Gerard A. Tarulli 3, Peter G. Stanton 3, Alexander Lerchl 4, and Sarah J. Meachem 2 35 Prince Henry's Institute of Medical Research,3 Clayton Victoria,
3168, Australia School of Engineering and Science,4 International University
Bremen, Bremen 28758, Germany Institute of Reproductive Medicine,5 University
Differentiated in the Djungarian Hamster: Effect of FSH on Proliferation and Junction Protein Organization1
8. Helen Baines, Margaret O Nwagwu* ,Graham R Hastie* , Roman A Wiles* , Terry M Mayhew* ,and Francis JP Ebling* School of Biomedical Sciences, University of Nottingham Medical School, Queen's Medical Centre, Nottingham
NG7 2UH, UK. Effects of estradiol and FSH on maturation of the testis in the hypogonadal (hpg) mouse
9. Jaideep Chaudary, University of California, San Francisco, California Patricia D.Whaley, Clontech Laboratories Inc., Palo Alto, CA.
Andrea S. Cupp, University of Nebraska-Lincoln
Michael K. Skinner. Transcriptional Regulation of Sertoli Cell Differentiation by Follicle-Stimulating Hormone at the Level of the c-fos and Transferrin Promoters 10. Guma F.C.R. ; Wagner M ; Martini L.H. ; Bernard E.A. Effect of FSH and insulin
on lipogenesis in cultures of Sertoli cells from immature rats
11. Motoki Sasaki, Masako Yamamoto, Kazuyoshi Arishima, Yasunobu Eguchi Department of Anatomy II, Azabu University, School of Veterinary Medicine, Kanagawa, Japan. Effect of Follicle-Stimulating Hormone on Sertoli Cell Division in Cultures of Fetal Rat Testes
