Uji Stabilitas Obat Tradisional sesuai CPOTB dan GMP ASEAN TM/HS

(1)

Disajikan pada Rakernas dan PIT IAI 2017 Jakarta, 6 – 8 September 201726-28Mei 2016

Widiastuti Adiputra

Uji Stabilitas Obat

Tradisional sesuai CPOTB

dan GMP ASEAN TM/HS

REGULASI TERKAIT UJI STABILITAS OBAT

TRADISIONAL

(2)

INDONESIA

Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 007 tahun 2012 tentang Registrasi Obat Tradisional

Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 tahun 2005; Kriteria dan Tata laksana

pendaftaran obat tradisional,OHT dan fitofarmaka

CPOTB 2011

LAIN-LAIN

Asean Guideline on Stability Study and Shelf Life of TM and HS pre-marketing

Guidelines on Good

Manufacturing Practice for TM and HS post-marketing WHO TRS 937 Annex 3

Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices for The Manufacture of Herbal Medicines

3

PRE-MARKETING

Peraturan Ka BPOM No.

HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran Obat Tradisional,OHT dan

Fitofarmaka

Check list kelengkapan berkas (POM-02.SOP.07.IK.02(41)/F.01

POST MARKETING

PERMEN 007-2012 Bab VI pasal 22 Kewajiban Pemegang Nomor Izin Edar

CPOTB 2011 BAB 7

Pengawasan Mutu  Program Stabiltas Pascapemasaran

(3)

Sesuai dengan ketentuan Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana

pendaftaran obat tradisional,OHT dan fitofarmaka

Pendaftaran Baru

Variasi : .... perubahan stabilitas

CHECKLIST PEMERIKSAAN BERKAS PENDAFTARAN

Metode dan hasil uji stabilitas jangka panjang minimal 2 bets, suhu 30±2ºC RH 75±5% sampai dengan batas daluwarsa

ATAU

Metode dan hasil uji stabilitas minimal 2batch,suhu 30±2ºC RH 75±5% min 6 bln, disertai dengan accelerated stability 6 bln disertai komitmen stabilitas

5

WHO TRS 937 Annex 3

Jika mencantumkan tanggal daluwarsa maka data stabilitas yang mendukung shelf life dlm kondisi penyimpanan yang ditentukan harus tersedia

(4)

PRE MARKETING

Pendaftaran PRODUK untuk mendapatkan Izin Edar Memberikan bukti kualitas produk jadi :

Jangka waktu tertentu 

MASA EDAR Penentuan kondisi penyimpanan

POST MARKETING/ PASCAPEMASARAN

Pemenuhan aspek CPOTB Penjaminan Mutu Produk dengan memantau :

Mutu produk selama masa edar Menjamin bahwa produk tetap memenuhi spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label

7

STUDI STABILITAS

(5)

Tujuan pengujian stabilitas adalah

memberikan bukti tentang mutu zat aktif atau produk obat yang bervariasi seiring waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan

menetapkan masa uji ulang untuk zat aktif atau umur simpan untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan

ICH Q1A : STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS ₉

OB

A

T

TRADISIO

NAL

WAJIB melaksnanakan UJI Stabilitas Premarket Pascapemasaran 10

(6)

KELENGKAP

AN

DESAIN PROGRAM

SARANA TERKUALIFIKASI DAN DIMONITOR

PENGELOLAAN

PROTAP

11

CAKUPAN

• Pemilihan bets dan jumlah sampel

• Sistem wadah (dan tutup) • Kondisi penyimpanan • Frekwensi pengujian

• Spesifikasi/ testing parameter

(7)

CAKUPAN DESKRIPSI

Pemilihan bets • Minimal 2 bets.

• Jumlah sampel disesuaikan dengan kebutuhan seluruh pengujian

Sistem wadah (dan tutup) Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Kondisi penyimpanan 300_±20_{C/ RH 75% ± 5% & 40}0_±20_{C/ RH 75% ± 5%} Frekwensi pengujian Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas

jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai. Spesifikasi/ testing

parameter

Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk jadi (sesuai dokumen izin edar)

PREMARKET

13

CAKUPAN DESKRIPSI

Pemilihan bets • Minimal 1 bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data Pengkajian Mutu Produk.

• Jumlah sampel disesuaikan dengan kebutuhan seluruh pengujian

Sistem wadah (dan tutup) Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Kondisi penyimpanan 300_±20_{C/ RH 75% ± 5% & 40}0_±20_{C/ RH 75% ±} 5%

Frekwensi pengujian Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai. Spesifikasi/ testing

parameter

Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk jadi (sesuai dokumen izin edar)

POSTMARKET

(8)

PEMILIHAN BETS (PREMARKETING)

Minimal 2 bets yg berasal dari bets pilot ( lk 10% dari skala produksi ) , bets primer ( 10-100% skala produksi) , bets

komersial atau kombinasinya , pemakaian bets dg skala lab tidak dapat diterima

Proses pembuatan bets-bets yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah identik dengan bets skala komersial , mempunyai kualitas yang sama dalam hal spesifikasi dengan bets yang dipasarkan

Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Studi dilakukan untuk tiap kekuatan dan jenis wadah / kemasan produk jadi , kecuali desain bracketing / matrixing diaplikasikan .

Justifikasi pemakaian “ reduced design” harus disertakan.

15

PEMILIHAN BETS (PRE & POSTMARKETING)

Prinsip desain “bracketing” dan “matrixing” dapat diberlakukan

Bracketing

Rancangan studi stabilitas dari sampel yang hanya menelaah hal-hal yang ekstrim pada seluruh pengamatan , misalnya kekuatan , volume / isi

Matrixing

Rancangan studi stabilitas terhadap sebagian dari sampel yang tersedia yang mewakili kombinasi faktor diperiksa pada waktu yang ditentukan . Kemudian pada waktu yang lain , sekelompok sampel lain yang mewakili faktor kombinasi diperiksa.

(9)

Kekuatan _{50 mg} _{75 mg} _{100 mg} Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Wadah 15 ml T T T T T T 100 ml 500 ml T T T T T T 17

One half reduction

Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36

Str en gth Sl Batch1 T T T T T T Batch2 T T T T T S2 Batch1 T T T T T Batch2 _T _T _T _T _T _T Min 6 dari 12 titik Min 4 dari 8 titik 18

(10)

Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36 Str en gth Sl Batch1 T T T T T T T Batch2 T T T T T T S2 Batch1 T T T T T T T Batch2 T T T T T T Min 8 dari 12 titik

One third reduction

Min 6 dari 8 titik

19

(11)

KONDISI PERCOBAAN

Tipe wadah Kondisi Pengujian

Produk dalam kemasan primer permeable terhadap uap air

30o_{C± 2}0_{C/75%± 5%RH}

Produk dalam kemasan primer impermeable terhadap uap air

30o_{C± 2}0_C

Accelerated study 40o_{C± 2}0_{C/75%± 5%RH}

21

SPESIFIKASI (1)

Meliputi pemeriksaan

fisik, kimia dan

mikrobiologi

obat jadi yang bisa berubah selama

penyimpanan dan perubahan tersebut

memengaruhi kualitas

Tidak semua parameter pengujian pada

spesifikasi produk dimasukkan dlm protokol uji

stabilitas dari produk terkait mis. logam berat

(12)

SPESIFIKASI (2)

Produk yang berisi komponen tanpa marker

yang diketahui , maka parameter fisik dapat

dipakai sebagai indikator yang diamati selama

penyimpanan. Parameter fisik yang dipilih harus

disertai justifikasi. Parameter fisik dapat

diperiksa dengan cara sebagai berikut :

Pengujian organoleptis : berdasarkan pancaindera Uji makroskopis : berdasarkan penglihatan / visual Uji mikroskopis : pemeriksaan dengan mikroskop

23

SPESIFIKASI (3)

Produk kombinasi yang terdiri dari beberapa zat

berkhasiat, meski tidak harus melakukan

penetapan kadar untuk semua bahan aktif ,

maka dapat dilakukan penetapan untuk 1( satu )

atau lebih bahan aktif , atau marker yang

diketahui dapat mengalami perubahan selama

penyimpanan dan perubahan ini akan

memengaruhi kualitas produk jadi. Justifikasi

yang memadai harus disertakan

(13)

SPESIFIKASI (4)

Untuk pemastian batas daluwarsa dari obat

herbal , parameter seperti moisture content ,

AKK , dan spesifikasi umum dari setiap bentuk

sediaan seperti waktu hancur , kekerasan ,

harus dipantau

Stabilitas dari bahan pengawet juga diperiksa

Spesifikasi dan persyaratan merujuk kepada :

Dokumen Izizn Edar yang disetujui

PerKaBPOM 12/2014 Tentang Persyaratan Mutu Obat Tradisional 25 Dosage Forms TESTING PARAMETER Organoleptic characteristics Assay Hardness/ friability Disintegrati on or dissolution rate Water contentViscositypH Microbial content Granules/ Particle size variatioon Resuspen ability Adhesive ness Oral powder     Hard capsule      Soft capsule     Coated and Uncoated tablet       Coated and Uncoated Pill/Pellet       Suspension        Solution      Emulsion      Semi Solid Preparation (Oint/Cream/G el/Lotion/Paste      Plaster     Granules     

Herbal Tea Bag    

Pastilles    

(14)

CAKUPAN

• Pemilihan bets dan jumlah sampel • Sistem wadah (dan

tutup) • Kondisi penyimpanan • Frekwensi pengujian • Spesifikasi/ testing parameter

Dituangkan

dalam

PROTOKOL

27

Climatic Chamber atau Ruangan

Syarat

Terkualifikasi

RH dan Suhu terkalibrasi Dimonitor terus menerus

(15)

Penjadwalan sampling produk dan pengujian

Dikelola oleh QC/QA

Manual atau alat bantu (MS Office : Excell/Access)

29

PROTAP

Desain program stabilitas Sarana Pengelolaan Pengujian Evaluasi hasil Format protokol Format laporan 4 30

(16)

KELENGK

AP

AN

Desain program SARANA terkualifikasi dan dimonitor Pengelolaan Protap

PELA

K

SAN

AA

N

Protokol Produk terpilih Pengujian sesuai jadwal Laporan 31 PROTOKOL:

memberikan instruksi untuk melakukan dan mencatat pelaksanaan kegiatan tertentu.

Studi Stabilitas hendaklah dilengkapi dengan PROTOKOL yang sah dan tersedia untuk regulator Pemilihan bets berdasarkan ketentuan yang merujuk kepada regulasi mutahir

Pengujian/analisis dilakukan sesuai program yang dibuat

Hasil dari pelaksanaan dituangkan dalam laporan

(17)

BERISI a.l

jumlah bets dan ukuran bets yang berbeda, jika ada;

metode uji fisika, kimia, dan mikrobiologi; kriteria penerimaan;

referensi ke metode pengujian;

sistem tutup-wadah kemasan primer ; interval waktu pengujian;

uraian kondisi penyimpanan;

parameter lain yang spesifik untuk obat tradisional

33

LAPORAN

Bila perlu dibuat laporan ad interim Tersedia untuk Regulator

Berisi

Informasi produk dan studi (sesuai protokol) Hasil pengujian

Evaluasi Kesimpulan

Disahkan

(18)

PROGRAM STABILITA PASCA PEMASARAN

memantau produk selama masa edar dan menjamin bahwa produk tetap memenuhi

spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label (butir 7.28 CPOTB 2011) Stabilitas produk OT hendaklah dipantau sesuai program yang berkesinambungan agar dapat

mendeteksi setiap masalah stabilitas (mis: perubahan tingkat kontaminasi) yang berkaitan dengan formulasi dalam kemasan yang dipasarkan (butir 7.27 CPOTB 2011)

35

Dalam kemasan yang dipasarkan

Bentuk produk ruahan, bila disimpan untuk

waktu lama sebelum dikemas dan/atau

dikirimkan ke pabrik lain untuk dikemas, pada

kondisi ambient.

Produk antara yang disimpan dan digunakan

untuk waktu lama



waktu tunggu

(19)

Pendekatan sistematis digunakan dalam penyajian dan evaluasi dari hasil uji stabilitas , hal ini termasuk , hasil uji fisis , kimia dan mikrobiologi

Evaluasi hasil uji stabilitas tidak hanya

mempertimbangkan penetapan kadar , tetapi juga parameter lain yang sesuai

Evaluasi (referensi ICH Q1)

Perubahan yang signifikan, misal > 5% dari initial Produk degradasi yang t.m.s.

Pemerian dan sifat fisik

37

HULS yang terkonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan

Dilaporkan ke Badan POM. Kemungkinan dampak terhadap bets yang dipasarkan hendaklah dipertimbangkan

Perbaikan internal terhadap mutu dan tipe/bahan pengemas primer

(20)

WAKTU TUNGGU PRODUK (HOLDING TIME) -

2

PROSEDUR

Wadah produk : sesuai untuk penyimpanan atau yang setara

Kondisi penyimpanan : sesuai dengan suhu (&RH) produk akan disimpan

Waktu : disesuaikan dengan kebutuhan Dokumen :

Protokol dan Laporan

Hasil merupakan informasi yang tertera di Catatan Bets

(sebagai persyaratan)

39

PRODUK BERISIKO -

1

Hasil PENGOLAHAN ULANG dengan keputusan

dapat diproses lanjut

Pelulusan akhir harus mempertimbangkan stabilita dipercepat (3-6 bulan)

Pemastian dengan stabilita hingga waktu daluwarsa pada kondisi 30o_{C± 2}0_{C/75%± 5%RH}

(21)

PRODUK BERISIKO -

2

Adanya PERUBAHAN

Berkaitan dengan data pendukung VARIASI Sebagai jaminan kualitas setelah proses atau material divalidasi

41