RUSWANA ANWAR
SUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI
BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD
BANDUNG
SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE
Baik LH maupun FSH disekresikan oleh sel yang sama yaitu sel gonadotrop yang terletak di bagian lateral hypofise. Sekresinya diatur oleh stimulasi pulsatil GnRH. Respon aktivasi sekresi gonadotropin memerlukan reseptor protein G dan pemasukan ion kalsium ekstraseluler kedalam intrasel bekerjasama dengan kalmodulin, protein kinase dan cyclic AMP sebagai mediator GnRH. Kadar reseptor GnRH diatur oleh berbagai zat, termasuk GnRH sendiri, inhibin, aktivin, dan steroid seks. Adanya pengurangan respon gonadotropin diakibatkan bukan hanya akibat hilangnya reseptor GnRH saja tetapi juga akibat adanya desensitasi dan oleh reseptor yang tidak terikat.
Sintesis gonadotropin terjadi dalam retikulum endoplasma kasar. Hormon ini kemudian dikumpulkan dalam granul sekretoris sisterna Golgi. Sekresi terjadi bila ada respon dari GnRH, granul sekretoris akan dibawa kearah membran sel dan dengan perubahan permeabilitas granul sekretoris akan dilepaskan.
Ikatan GnRH pada reseptornya di hypofise akan mengaktifkan berbagai
messenger. Kejadian yang segera adalah dilepaskannya gonadotropin, sementara
respon selanjutnya adalah persiapan untuk pelepasan granul sekretori berikutnya. Salah satu bentuknya adalah self-priming action, yang berguna untuk persiapan lonjakan besar saat pertengahan siklus, yang memerlukan pemaparan dengan estrogen, dan diperkuat dengan progesteron. Pemaparan dengan estrogen akan menyebabkan peningkatan reseptor progesteron yang diaktivasi oleh stimulasi fosforilasi GnRH.
Ada lima jenis sel sekretoris dalam hypofise yaitu gonadotrop, laktotrop, thyrotrop, somatotrop dan kortikotrop. Sistem autokrin dan parakrin hypofise sendiri berperan dalam pengaturan dengan dihasilkannya releasing factor dari hypothalamus dan adanya mekanisme umpan balik.
Walaupun sistem GnRH merupakan mekanisme utama, peptida hypothalamus lain dapat mempengaruhi sekresi GnRH. Peptida ini dapat berinteraksi dengan GnRH pada hypofise, atau dibawa ke kelenjar hypofise yang secara langsung
berperan pada sel gonadotrop ( misal oksitosin, CRF dan neuropeptida Y) atau secara tidak langsung menstimulasi zat aktif dalam hypofise ( misal glalauin, interleukin) yang akan mengakibatkan sekresi FSH dan LH ; dan melalui aktifitas autokrin-parakrin yang melibatkan peptida dalam sel hypofise.
Sistem Autokrin-Parakrin dalam hypofise
Sitokin dan growth factor intrahypofise berperan besar dalam sistem autokrin-parakrin untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel hypofise juga untuk sintesis dan sekresi hormon. Di dalam hypofise juga terdapat interleukin,
factors, nerve growth factor, aktivin, inhibin, endothelin, dan banyak zal lain
lagi yang akan berinteraksi secara kompleks diantaranya, akan tetapi dari seluruh sistem ini mekanisme aktivin-inhibin memegang peranan terbesar .
Aktivin, Inhibin, and Follistatin
Aktivin dan inhibin adalah golongan peptida anggota transforming
growth factor-. Inhibin terdiri dari dua subunit A dan B, segera setelah melalui
purifikasi menjadi tiga subunit yaitu alpha, beta A, dan beta B. Setiap subunit merupakan hasil mRNA yang berbeda.
Inhibin disekresikan oleh sel granulosa. Inhibin secara selektif menghambat sekresi FSH tapi tidak menghambat sekresi LH. Selama adanya supresi FSH, sel secara aktif mensintesa LH dengan cara meningkatkan jumlah reseptor GnRH. Folikel dominan juga dihambat oleh inhibin. Inhibin tidak mempunyai atau sedikit pengaruh terhadap GH, ACTH,dan prolaktin .
Aktivin juga dihasilkan oleh sel granulosa, terdapat pada sel gonadotrop hypofise, mengandung dua subunit yang identik dengan inhibin A dan B. Terdapat varian subunit lain yaitu C,D dan E. Aktivin akan meningkatkan sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, GH. Aktivin merangsang pembentukan reseptor GnRH hypofise. Pengaruh aktivin dihambat oleh inhibin dan folistatin. Aktivin juga mempunyai aktifitas yang lebih luas termasuk tulang, syaraf, pada proses penyembuhan luka dan fungsi autokrin-parakrin pada banyak organ.
Bentuk-bentuk Inhibin
Inhibin-A: Alpha-BetaA
Inhibin-B: Alpha-BetaB
Bentuk-bentuk aktivin
Aktivin-A: BetaA-BetaA
Aktivin-AB: BetaA-BetaB
Aktivin-B: BetaB-BetaB
Aktivin-AC: BetaA-Betac
Aktivin-E: BetaE-BetaE
Sebagai kesimpulan, GnRH menstimulasi gonadotropin, seperti juga aktivin, inhibin, dan folistatin. Peningkatan Aktivin dan folistatin mensupresi aktifitas GnRH. Bukti in vivo dan invitro menunjukan bahwa respon gonadotropin terhadap GnRH memerlukan aktifitas aktivin, dan respon gonadotropin dapat dihambat oleh folistatin. Hubungan ini berkontribusi terhadap down-regulation sekresi gonadotropin oleh stimulasi GnRH yang berkepanjangan. Peningkatan frekuensi pulsatile GnRH pertama-tama akan meningkatkan produksi FSH, dan kemudian dengan stimulasi GnRH yang berkepanjangan akan menyebabkan meningkatnya folistatn.
Opiat endogen
Opiat endogen memegang peranan penting, reseptornya baru ditemukan dalam 10 tahun terakhir. Endorphin berarti aksinya mirip morphin yang berasal secara endogen dari otak.
Produksi opiat diatur oleh transkripsi gen dari sintesis prekursor peptida. Dikenal ada tiga prekurosr peptida : Proopiomelanokortin (POMC) – sumber endorphin; Proenkephalin A dan B – sumber beberapa enkephalin dan rodynorphin - dynorphins.
POMC adalah prekursor peptida yang pertama diidentifikasi. Banyak terdapat di lobus anterior dan intermediat hypofise dan area lain di otak, pada sistem syaraf pusat, dan di berbagai organ lain, seperti gonad, plasenta, traktus intestinal, paru-paru. Konsentrasi tertinggi pada hypofise.
Proopiomelanokortin dipecah menjadi dua fragmen, fragmen ACTH intermediate and -lipotropin. Lipotropin tidak mempunyai aktifitas opioid, kemudian
dipecah menjadi -melanocyte-stimulating hormone (-MSH), enkephalin; dan , dan -endorphins.
ikut berperan dalam respon stress. endorphin juga ditemukan dalam ovarium dan testis.
Pada otak , peptida terbanyak adalah opiat dengan sedikit ACTH. Pada hypothalamus adalah endorphin dan MSH pada daerah nukleus arkuatus dan nukleus ventromedial. Sistem opiat pada hypofise berperan untuk sekresi kedalam sirkulasi, sedangkan sistem opiat pada hypothalamus adalah untuk penyebaran pada akson untuk mengatur berbagai daerah dalam otak dan hyofise .
-Endorphin bisa dianggap sebagai neurotransmiter, sebagai neurohormon, dan juga sebagai neuromodulator. -Endorphin mempengaruhi berbagai fungsi hypothalamus, termasuk pengaturan reproduksi, pengaturan suhu, kardiovaskuler dan fungsi pernafasan, juga sebagai pengatur fungsi ekstrahypothalamik seperti persepsi nyeri dan mood. Ekspresi gen POMC hyopfise diatur oleh corticotropin-releasing hormone dan dipengaruhi oleh umpan balik glukokorticoid. Pada hypothalamus, regulasi ekspresi gen POMC melalui steroid seks. Tanpa adanya steroid seks sedikit sekali sekresi POMC terjadi .
Enkephalin adalah peptida opioid endogen yang paling tersebar luas dalam otak dan kemungkinan terlibat dalam inhibisi neurotransmiter pada sistem saraf pusat otonom. Prodynorphin, ditemukan dalam otak (terkonsentrasi dalam hypothalamus ) dan saluran gastrointestinal adalah suatu peptida opioid dengan potensi analgetik dan mengatur pola tingkah laku, seperti juga neoendorphin, -neoendorphin, and leumorphin.
Secara praktis dikatakan ada tiga klas opiat : enkephalin, endorphin dan dynorphin. Peptida opiat bisa bekerja dengan reseptor yang berbeda, walaupun opiat tertentu berikatan dengan salah satu jenis reseptor. Nalokson, tidak berikatan dengan reseptor tertentu, sehingga antagonisnya tidak seluruhnya spesifik. Lokalisasi reseptor opiat akan menerangkan berbagai aksi farmakologis opiat. Reseptor opiat ditemukan pada akhiran saraf neuron sensoris, sistem limbik, pusat batang otak untuk pengaturan pernafasan, dan tersebar luas pada otak dan sumsum tulang.
Tonus opioid mempunyai peranan penting dalam fungsi menstruasi dan siklusnya. Endorphin endogen akan meningkat selama siklus dari nadir sampai mens sampai pada kadar tertinggi selama fase luteal. Siklus normal haid memerlukan aktifitas opioid hypothalamus yang tinggi ( fase luteal) dan rendah (selama mens).
Pengurangan frekuensi LH akan menyebabkan pelepasan endorphin. Nalokson akan meningkatkan frekuensi dan amplitudo LH. Opiat endogen menghambat sekresi gonadotropin melalui penekanan pelepasan GnRH hypothalamus. Opiat tidak mempunyai peranan pada hypofise. Steroid yang berasal dari gonad akan memodifikasi aktifitas opiat endogen, dan umpan balik steroid terhadap gonadotropin melalui opiat endogen. Kadar opiat endogen selama siklus mentruasi berhubungan dengan perubahan kadar estrogen dan progesteron. Hal ini diduga karena steroid seks secara langsung merangsang aktifitas reseptor opioid endogen. Tidak ada kerja opioid pada masa postmenopause, dan responya akan kembali bila diberikan estrogen, progesteron atau keduanya. Baik estrogen maupun progesteron akan meningkatkan opiat endogen, tetapi estrogen akan meningkatkan progesteron, yang menerangkan supresi maksimal GnRH dan frekuensi pulse gonadotropin selama fase luteal. Pada remaja, nalokson tidak dapat mencegah supresi LH , menerangkan bahwa estradiol bisa langsung menghambat sekresi GnRH. Umpan balik negatif progesteron terhadap GnRH sebagai mekanisme utama penghambatan ovulasi pada penggunaan kontrasepsi dimediasi sebagian melalui opiat endogen dan mekanisme neural lain yang belum diketahui.
Hambatan opiat endogen akan berkurang pada saat ovulatory surge. Hal ini mungkin atas respon terhadap estrogen, terutama dampak estrogen terhadap jumlah ikatan reseptor yang berkurang yang diinduksi estrogen .
Opiat endogen utama yang mempengaruhi pelepasan GnRH adalah -endorphin dan dynorphin, dan diduga efek utamanya melalui jalur katekolamin terutama norepinephrin. Cara kerjanya tidak melibatkan reseptor dopamin, reseptor asetilkholin, atau reseptor alpha adrenergik. Dilain pihak, endorphin dapat mempengaruhi pelepasan GnRH secara langsung, tanpa intermediasi neuroamin.
-MSH dapat menghilangkan pengaruh -endorphin, sehingga POMC dapat mempengaruhi fungsi hypothalamus-hypofise melalui MSH dan endorphin. Hal ini membawa dampak pengaturan lain neuroendokrin dalam regulasi fungsi reproduksi.
Implikasi klinis
Perubahan tonus inhibisi opioid tidak begitu penting pada masa pubertas karena daya responsif terhadap nalokson belum berkembang sampai setelah pubertas. Perubahan tonus opioid juga terjadi pada keadaan hypogonadotropik seperti pada peningkatan kadar prolaktin, latihan, dan keadaan amenore hypothalamik , juga inhibisi opioid endogen tidak berperan pada penundaan pubertas atau pada kelainan herediter seperti pada Kallmann's syndrome. Pengobatan pasien dengan hypothalamic amenorhea (supresi sekresi pulsatil GnRH ) dengan obat (naltrexone) yang akan memblok reseptor opioid mengembalikan fungsi normal ( ovulasi dan kehamilan ) . Jadi suatu pengurangan sekresi GnRH berhubungan dengan amenore hypothalamus dimediasi dengan peningkatan tonus inhibisi opioid endogen.
segmen yang sama dengan elemen respon estrogen, memungkinkan peran estrogen terhadap CRH, dan peran stress terhadap aksis reproduksi.
Cumming menyatakan bahwa latihan menginduksi pelepasan opiat endogen, tetapi dampaknya terhadap mood belum dapat dipastikan.
Pemberian morphine, analog enkephalin , dan -endorphin akan menyebabkan pelepasan prolaktin. Pengaruhnya dimediasi oleh inhibisi sekresi dopamin dalam neuron tuberinfundibular eminen media. Adanya supresi GnRH pada hiperprolaktinemia di mediasi oleh endogen opiat.
Setiap hormon hypofise dimodulasi oleh opiat.Akan tetapi opiat tidak mempunyai aksi langsung terhadap hypofise atau juga tidak meningkatkan pelepasan hormon pada hypofise.
Katekolestrogen
Kesimpulan : Kontrol pulse GnRH
GnRH Agonists dan Antagonists
Paruh waktu yang pendek GnRH karena adanya pembelahan ikatan asam amino 5-6, 6-7, and 9-10. Dengan merubah asam amino pada posisi ini, analog GnRH dapat dibuat dengan berbagai kandungan. Substitusi asam amino pada posisi 6 atau penggantian C-terminal glycine-amide (penghambat degradasi ) akan menghasilkan GnRH agonists. GnRH agonist dapat diberikan baik secara intramuskuler, subkutan maupun intranasal. Aksi awal suatu agonist ( disebut
flare effect) karena adnya peningkatan FSH dan LH dalam sirkulasi. Respon ini
Supresi sekresi goandotropin dengan GnRH agonist dapat digunakan untuk pengobatan endometriosis, myoma uteri, pubertas prekok, atau pencegahan perdarahan menstruasi pada keadaan klinis tertentu ( misal pada pasien dengan thrombositopenia). Berbagai tumor mengandung reseptor GnRH seperti payudara, pankreas, dan ovarium yang potential untuk dapat diterapi .
GnRH antagonist disintesa dengan substitusi asam amino berganda. Antagonis GnRH akan berikatan dengan reseptor GnRH dan akan berkompetisi inhibisi dengan GnRH alami. Sehingga antagonis GnRH akan menyebabkan penurunan segera kadar gonadotropin dan segera mendapat efek terapi dalam 24-72 jam. Produk awal mempunyai kekurangan dalam potensinya atau adanya efek samping ikutan karena adanya pelepasan histamin. Produk baru saat ini tersedia untuk pengobatan endometriosis, kanker prostat, pubertas prekok dan infertilitas pada wanita.
GnRH analog akan mengalami kerusakan bila diberikan secara oral. Dosis tinggi yang diberikan secara subkutan dapat mencapai efek yang diharapkan seperti pada pemberian intramuskuler atau intravena. Cara pemberian lain dengan
nasal spray, implan lepas lambat, dan injeksi depot bulanan.
Tanisit
Otak dan ovulasi
Pada primata, pusat kontrol untuk terjadinya midcycle surge gonadotropin pindah dari hypothalamus ke hypofise. Pulsasi GnRH hanya sebagai syarat untuk terjadinya fungsi normal hypofise, karena umpan balik pengaturan gonadotropin dikontrol oleh umpan balik steroid dari ovarium terhadap sel hypofise anterior
Ada tiga aksi utama dari GnRH terhadap pelepasan gonadotropin :
I. Sintesis dan penyimpanan (kolam persediaan) gonadotropin .
II. Aktivasi-pergerakan goandotropin dari kolam persediaan menjadi siap untuk disekresi.
III. Pelepasan segera (sekresi langsung) gonadotopin.
Pada saat midcycle akan terjadi, respon terhadap GnRH lebih besar lagi dari respon GnRH sebelumnya , menunjukan tiap respon tidak saja menginduksi pelepasan gonadotropin akan tetapi mengaktivasi kolam persediaan untuk respon berikutnya. Adanya sensitisasi GnRH ini juga disertai dengan peningkatan jumlah reseptornya dan memerlukan adanya estrogen .Estrogen sendiri mempunyai kemampuan untuk meningkatkan jumlah reseptor GnRH. Peningkatan kadar estrogen pada midcycle menyiapkan sel gonadotrop untuk merespon lebih lanjut GnRH.
Midcycle surge LH dapat dihasilkan pada percobaan binatang tanpa hypothalamus dan dengan kadar GnRH yang tidak berubah , sehingga ovulatory
surge LH dipercaya atas respon aksi umpan balik positif estradiol pada hypofise
anterior. Pada saat kadar estradiol mencapai kadar kritis dalam sirkulasi dan dipertahankan dalam periode waktu tertentu, aksi inhibisi pada sekresi LH berubah menjadi aksi stimulasi. Mekanisme aksi steroid ini tidak diketahui dengan pasti, tapi pada penelitian menyatakan adanya aksi umpan balik positif yang melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan konsentrasi reseptor GnRH dan peningkatan sensitifitas hypofise terhadap GnRH. Umpan balik negatif estrogen berjalan melalui sistem berbeda, pada tingkat hypofise, estrogen menginhibisi sekresi FSH berhubungan dengan penurunan aktivin hypofise. Dilain pihak estradiol scara langsung menghambat gen FSH dengan mempengaruhi corepressor proteins (adapter proteins) untuk berikatan dengan gen dan mensupresi transkripsi.
Midcycle surge harus terjadi pada saat yang tepat dari siklus untuk ovulasi
Perubahan pada frekuensi sekresi GnRHI akan merubah respon hypofise terhadap GnRH. Mempercepat atau memperlambat frekuensi GnRh akan mneyebabkan penurunan jumlah reseptor GnRH di hypofise.
Midcycle surge FSH mempunyai arti klinis. Korpus luteun yang normal
memerlukan induksi dan reseptor LH dengan jumlah yang cukup pada sel granulosa, suatu aksi spesifik FSH. Selain itu, FSH memungkinkan perubahan dalam intrafolikuler yang memungkinkannya untuk ovulasi. Midcycle surge FSH , memegang peranan penting untuk menjaga adanya ovulasi dan pembentukan korpus luteum yang normal. Sekresi progesteron yang segera keluar, segera sebelum ovulasi, merupakan kunci.
Progesteron, pada kadar yang rendah dan dengan adanya estrogen, akan meningkatkan sekresi LH dan bertanggung jawab untuk FSH surge atas respon GnRh. Sesuai dengan kenaikan kadar LH yang berakibat perubahan morfologis kearah luteinisasi, sel granulosa mulai menghasilkan progesteron kedalam aliran darah. Proses luteinisasi dihambat oleh adanya oosit, sehingga sekresi progesteron ditekan, meyakinkan hanya sedikit progesteron yang mencapai otak.
Kesimpulan
1. Sekresi pulsatil GnRH harus dalam batas – batas frekuensi dan konsentrasi/amplitudo tertentu. Hal ini penting untuk fungsi reproduksi yang normal.
2. GnRH hanya berperan positif pada hypofise anterior : untuk sintesis dan penyimpanan, aktivasi, dan sekresi gonadotropin. Gonadotropin disekresikan secara pulsatil dalam respon yang sama terhadap pelepasan GnRH secara pulsatil pula.
3. Frekuensi pulse GnRH yang rendah merangsang sekresi FSH, dan pulse GnRH yang lebih tinggi merangsang sekresi LH.
4. Kadar estrogen yang rendah akan merubah sintesis dan penyimpanan FSH dan LH, mempunyai sedikit pengaruh terhadap sekresi LH, dan menghambat sekresi FSH.
5. Kadar estrogen yang tinggi menginduksi LH surge pada midcycle, dan kadar estrogen yang tetap tinggi mengarah pada tetap dipertahankannya sekresi LH .
6. Kadar progesteron yang rendah berakibat pada hypofise merubah respon Lh terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk terjadinya FSH surge pada saat midcycle.
7. Kadar progesteron yang tinggi menghambat sekresi hypofise untuk mengsekresi gonadotropin dengan menghambat pulsasi GnRH hypothalamus. Kadar tinggi progesteron dapat mengantagonis respon hypofise terhadap GnRH dengan mengganggu peran estrogen.
