Von Willebrand Disease.doc

Referat

Referat HematologiHematologi Juni Juni 20042004

PENYA

PENYAKIT VON WIL

KIT VON WILLEBRAND

LEBRAND

Gustinawati Ratu

Gustinawati Ratu, Mansyur Arief , Mansyur Arief  Bagian Patologi Klinik FK

Bagian Patologi Klinik FK UnhasPer!an R"# $r# %UnhasPer!an R"# $r# %ahi&in "u&irohuso&oahi&in "u&irohuso&o Makassar 

Makassar 

I. PENDAHULUAN I. PENDAHULUAN

Penyakit 'on %ille(ran& )*%$+ a&alah kelainan er&arahan kongenital, yang &iturunkan Penyakit 'on %ille(ran& )*%$+ a&alah kelainan er&arahan kongenital, yang &iturunkan se-ara autosomal yang &ise(a(kan oleh &efek kualitatif atau kuantitatif &ari faktor *on se-ara autosomal yang &ise(a(kan oleh &efek kualitatif atau kuantitatif &ari faktor *on .ille(ran& )*%F+#

.ille(ran& )*%F+#//

ri- *on %ille(ran& ertama kali men!umai enyakit yang &itan&ai a&anya kelainan ri- *on %ille(ran& ertama kali men!umai enyakit yang &itan&ai a&anya kelainan  er&arahan

 er&arahan &isertai &isertai masa masa er&arahan er&arahan yang yang meman!ang meman!ang &an &an rauhnya rauhnya em(uluh em(uluh &arah&arah  a&a

 a&a thn thn /12# /12# "emula "emula enyakit enyakit ini ini &ierkirakan &ierkirakan meruakan meruakan (entuk (entuk *arian *arian &ari &ari suatusuatu hem

hemofiofilia lia &an &an (ar(aru u kemkemu&iau&ian n &ik&iketaetahui hui (ah(ah.a .a a&a a&a erer(e&(e&aan aan se-se-ara ara la(la(oraoratortoris is &an&an klinis &engan hemofilia sehingga kelainan ini &i(eri se(utan sesuai nama enemunya# klinis &engan hemofilia sehingga kelainan ini &i(eri se(utan sesuai nama enemunya# Pa&a thn /13 &iketahui !uga (ah.a ter&aat a&anya &efisiensi faktor '555 a&a enyakit Pa&a thn /13 &iketahui !uga (ah.a ter&aat a&anya &efisiensi faktor '555 a&a enyakit *on %ille(ran& ini#

*on %ille(ran& ini#2,2,

"e-ara ei&emi

"e-ara ei&emiologis ti&ak a&a ologis ti&ak a&a ke-en&rke-en&rungan ter!a&inyungan ter!a&inya a enyakenyakit it ini a&a ini a&a etnis atau etnis atau rasras tertentu, &an (er(e&a &engan hemofilia enyakit ini &aat ter!a&i a&a ria mauun tertentu, &an (er(e&a &engan hemofilia enyakit ini &aat ter!a&i a&a ria mauun .ani

.anita ta (ahk(ahkan an &is&ise(ute(utkan kan frefrekuenkuensi si a&a&a a .ani.anita ta le(le(ih ih tintinggi ggi &ar&ariaia&a &a riria# a# AnAngkagka ke!a&ian asti &ari enyakit ini sulit &itentukan oleh karena (entuk kelainan yang ringan ke!a&ian asti &ari enyakit ini sulit &itentukan oleh karena (entuk kelainan yang ringan ser

sering ing kalkali i titi&ak &ak terter&et&etekseksi, i, !ug!uga a oleoleh h karkarena ena ge!ge!ala ala yanyang g &it&itimim(ul(ulkannkannya ya *ar*aratiatif,f, &ierkirakan angka ke!a&iannya / &alam /00 in&i*i&u, tetai yang (erge!ala hanya sekitar  &ierkirakan angka ke!a&iannya / &alam /00 in&i*i&u, tetai yang (erge!ala hanya sekitar  / &alam /0#000 in&i*i&u#

/ &alam /0#000 in&i*i&u#2,2,

II. PATOFISIOLOGI II. PATOFISIOLOGI

Faktor

Faktor *on %*on %ilille(ranle(ran& & a&alah sa&alah suatu gluatu glikoroikorotein tein yang teyang ter&irr&iri &ari i &ari &isul&isulfi&afi&alinkelinke&&  rotein

 rotein F F '555 '555 &engan &engan (erat (erat molekul molekul yang yang tinggi tinggi )multimer+, )multimer+, &isintesis &isintesis &alam&alam megakariosit &an sel en&otel kemu&ian &isiman &alam latelet &an en&otel# Faktor *on megakariosit &an sel en&otel kemu&ian &isiman &alam latelet &an en&otel# Faktor *on .ill

.ille(ran& )*%F+ e(ran& )*%F+ (erti(ertin&ak n&ak se(agase(agaii carier carier  roterotein untuk in untuk faktofaktor '555 &an r '555 &an meningmeningkatkankatkan agregasi latelet setelah erlukaan em(uluh &arah#

agregasi latelet setelah erlukaan em(uluh &arah#,4,4

*%F memunyai eranan enting &alam roses hemostasis, yang ertama yaitu (erfungsi *%F memunyai eranan enting &alam roses hemostasis, yang ertama yaitu (erfungsi se(

se(agai agai -ar-arier ier roroteitein n untuntuk uk fakfaktor tor '55'555 5 sehsehingingga ga &al&alam am lalasmsma a *%F *%F memmem(ent(entuk uk  mo

a&hesi a&a !aringan su(en&otel# Faktor *on %ille(ranf akan mengikat glikorotein 5 ( )8P5(+ trom(osit &an kemu&ian &iikuti &engan ikatan antara *%F &engan 8P55(9555a, shingga *%F (erfungsi se(agai !em(atan antara trom(osit &engan !aringan su( en&otel#,4,3

:im(ulnya enyakit *on %ille(ran& &i&asari atas mutasi &ari *%F mengaki(atkan &efisiensi atau &efek antigen *%F &an akti*itas *%F ) risto-etin -ofaktor+, kemu&ian &iikuti oleh enurunan aktifitas koagulasi F '55 )F'555 ;+, oleh karena eksresi normal &ari F '555 ; &alam sirkulasi (ergantung a&a komleksitas F '555 ; &engna *%F#

8en untuk *%F (erlokasi a&a kromosom /2, &an enyakit ini &iturunkan se-ara autosomal, memengaruhi (aik a&a lakilaki mauun eremuan#

III. KLASIFIKASI

:ie mutasi yang memengaruhi lokus &ari faktor *on %ille(ran& meruakan &asar  klasifikasi &ari enyakit *on %ille(ran&# Ber&asarkan kon*ensi International society of  Thrombosis and Hemostasis )5":H+, a&a  tie (esar, kemu&ian tie 2 masih ter(agi lagi &alam  su(tie yang (er(e&a#,3,

:ie /, angka ke!a&ian (erkisar <0=, &itan&ai oleh &efisiensi ringan samai se&ang  !umlah )kuantitatif+ &ari faktor *on %ille(ran& normal# A&a enurunan yang aralel &ari

F '555 ; &an enyakit (ersifat &ominan autosomal#,3,,<

:ie 2, angka ke!aa&ian (erkisar /30=, &itan&ai oleh a(normalitas yang kualitatif &ari faktor *on %ille(ran&, ti&ak a&anya multimer &engan (erat molekul yang tinggi# Penyakit ini &iturunkan (aik se-ara autosomal &ominan mauun resesif# :ie 2 le(ih lan!ut &i(agi ke&alam  su(tie#,3,,<

a# :ie 2A, &itan&ai oleh kehilangan (erat molekul multimer yang (esar# Multimer ini &i(utuhkan untuk a&hesi latelet selama hemostasis rimer 

 (# :ie 2 B, a&a eningkatan ikatan &ari faktor *on %ille(ran& a&a latelet# 5ni mengaki(atkan hieraggregable  latelet# 5ni enting &alam mem(e&akan tie ini, oleh karena salah satu &ari stan&ar& terai yaitu &$A'P &aat (ereranan &alam meningkatkan agregasi latelet &an memer(uruk trom(ositoenia# Ber&asarkan alasan ini, $$A'P meruakan kontrain&ikasi untuk tie ini#

-# :ie 2 ;, &engan ge!ala klinis menyeruai tie 2 A, tetai a&a tie ini &aat &i!umai a&anya kelainan multimer a&a analisa multimer, ti&ak &i!umai multimer (esar  &alam lasma, &an ter!a&i komleks yang (er(e&a# Kelainan &iturunkan se-ara resesif  &# :ie 2 >, a&anya mutasi yang ter!a&i menye(a(kan gangguan interaksi antara F '555 &engan *%F# Mutasi (era&a a&a segmen >terminal *%F su( unit yang mengan&ung &omain engikatan F '555# Pa&a en&eritanya &i!umai enurunan F '555 oleh karena insta(ilitas &ari faktor terse(ut tana a&anya ikatan &engan *%F# "e-ara klinis en&eritanya sering &i&uga se(agai hemofilia A ringan#

:ie , angka ke!a&ian sekitar ? / =, &itan&ai &engan &efisiensi yang komlet &efisiensi &ari *%F# Penyakit ini (ersifat resesif autosomal, &an (entuk ter(erat &iantara ke  tie# Multimers, antigen *%F, aktifitas *%F, &an F '555 ; (iasanya ti&ak ter&eteksi# %aktu  er&arahan le(ih &ari /3 menit# Pa&a tie / &an  kelainan *%F (ersifat kuantitatif,

se&angkan tie 2 (entuk kelainan *%F a&alah kualitatif#

Klasifiasi !"n#ait $%n Will"&'an( &"'(asa'an a&n%')alitas la&%'at%'iu)

:ye / :ye 2 A :ye 2 B :ye 2 ; :ye 

:ransmisi genetik $ominan aut# $ominan aut# $ominan aut# Resesif aut Resesif aut# %aktu er&arahan Meman!ang9> Meman!ang Meman!ang Meman!ang Meman!ang

' 555 @ ; Menurun9> Menurun9> Menurun9> > "angat menurun

*%F Menurun Menurun9> Menurun9> > :&k a&a

*%F@Rag Ren&ah Ren&ah atau > Ren&ah atau > > Ren&ah Risto-etin

;ofa-tor 

Menurun "angat menurun Menurun9> Menurun :&k a&a R5PA Menurun9> :&k a&a atau

sangat menurun Meningkat "angat menurun :&k a&a "truktur multimer  &lm lasma   latelet

normal :&k a&a

multimer (esar   interme&iat :&k a&a multimer (esar  :&k a&a multimer   (esar   (er*ariasi

IV. POLA BAWAAN

"ama halnya &engan hemofilia, enyakit *on %ille(ran& &iturunkan melalui sifat gen# :etai a&a hemofilia, (iasanya memengaruhi hanya a&a lakilaki, a&a *on %ille(ran& akan ter!a&i sama a&a lakilaki &an eremuan# Pen&erita eremuan atau laki memunyai 30= kesematan untuk menurunkan gennye a&a uterauterinya# :ie / &an 2 (iasanya &iturunkan &alam sifat &ominan# 5ni (erarti (ah.a sekaliun salah satu &iantara orang tua memiliki gen, maka gen itu akan &iturunkan a&a anaknya, &an sianak   asti men&erita enyakit *on .ille(ran&# :ana memerhatikan (eratnya ge!ala, maka

sianak masih (isa menurunkan gennya a&a keturunan selan!utnya#

:ie  *on %ille(ran& (iasanya &iturunkan (er&asarkan ola resesif# :ie ini ter!a&i !ika anak menerima gen &ari ke&ua orang tuanya# "ekaliun ke&ua orang tua men&erita ringan atau asimtomatik, sianak mungkin sa!a akan men&erita yang le(ih (erat#

Pola (a.aan seerti &iatas (er(e&a &engan hemofilia# Pa&a hemofilia, &ise(a(kan oleh &efek a&a kromosom CseDlinke&E# "eorang lelaki hemofilia ti&ak (isa menurunkan gennya a&a anak lakinya, oleh karena a(normalitas terletak a&a kromosom  sehingga  erananya hanya a&a kromosom G untuk ria keturunannya# Pa&a enyakit *on %ille(ran& (ersifat kromosom autosom, oleh karena itu &iturunkan (aik a&a ria mauun lakilaki#

8am(ar &i(a.ah ini akan menerangkan le(ih !elas olanya

Pa&a generasi 5 menerangkan seorang suami )John+ memunyai *%$ ringan &engan istri )Mary+ normal, a&a generasi ke&ua menerangkan (ah.a a&a 30= kesematan setia anakanak !ohn &an Mary lahir memunyai gen *%$# Pa&a &iagram &ierlihatkan a&a / &ari 2 anak eremuan )Ann+ &an / &ari 2 anak lakilaki )Peter+ yang menerima &efek  gen# Ke&uanya men&erita tie / *%$# Pa&a generasi  anak eremuan &engan *%$ )Ann+ menikah &engan lakilaki normal );harles+# Anak mereka memunyai 30= kesematan yang sama untuk men&aatkan enyakit# Pa&a &iagram memerlihatkan seorang anak eremuan )Julia+ men&erita *%$# Anak lakilaki yang men&erita *%$ )Peter+ menikah &engan eremuan )5sa(el+ yang !uga -arier kromosom /2 a(normal# Anakanak mereka memunyai 23= kesematan normal );laire+, 30= men&erita tie / )Helen  $a*i&+, &an 23= tie  )Ro(ert+#

V. *ANIFESTASI KLINIK 

Berat ringannya ge!ala klinis yang &itim(ulkan sangat (er*ariasi, ka&ang kala se-ara klinis sangat sulit &i(e&akan &engan hemofilia# Pa&a hemofilia, ka&ar faktor koagulasi yang menurun, sta(il &ari .aktu ke .aktu, (er(e&a &engan enyakit *on %ille(ran& ka&ar faktor koagulasinya (er*ariasi &ari .aktu ke .aktu# A&a suatu erio&e &imana  en&erita (e(as &ari ge!ala klinis yang &itim(ulkannya tetai ti(ati(a mun-ul kemu&ian

Per&arahan tim(ul a&a kulit &an &aerah mukosa (er(entuk eistaksis, menorhagia,  er&arahan gusi atau (ahkan er&arahan traktus &igesti*us, (entuknya le(ih

menggam(arkan a&anya kelainan trm(osit &ari a&a kelainan faktor '555#2,

Per&arahan -uku serius le(ih sering ter!a&i setelah &ii-u trauma atau sesu&ah tin&akan  em(e&ahan, Jarang ter!a&i er&arahan sontan yang serius ke-uali a&a tie , &imana  er&arahan &aat ter!a&i tana se(a( yang !elas# 'ariasi (erat ringannya er&arahan ti&ak 

hanya (er(e&a a&a masingmasing in&i*i&u tetai seringkali (er*ariasi &alam &iri in&i*i&u itu sen&iri &ari .aktu ke .aktu# %anita &engan enyakit *on %ille(ran& yang mengalami er&arahan saat melahirkan anak ertama &aat mengalami er&arahan yang tak (erarti a&a saat melahirkan anak (erikutnya, &emikian ula se(aliknya &aat ter!a&i#2,,1

8olongan &arah !uga &aat memengaruhi ge!ala yang &itim(ulkan oleh enyakit *on %ile(ran# Pen&erita &engan golongan &arah  seringkali memunyai *%F le(ih ren&ah &aria&a golongan &arah lain, sehingga ge!ala yang &itim(ulkan en&erita &engan golongan &arah  akan le(ih serius &i(an&ing &engan golongan &arah yang lain#2

5nkonsistensi &ari ge!ala klinis &an hasil tes la(oratorium yang ti&ak sesifik  menye(a(kan tim(ulnya kesulitan untuk men&iagnosis enyakit ini#2

VI. TES LABORATORIU*

:es la(oratorium sulit &iakai se(agai &asar untuk men&iagnosis a&anya enyakit *on %ille(ran&, oleh karena hasil tes ti&ak sesifik aki(at a&anya *ariasi tie &an ge!ala yang fluktuatif &ari enyakit# Perlu engulangan tes la(oratorium &an en-atatn hasil tes yang &i&ata &engan (aik &ari .aktu ke .aktu# :estes yang &ian!urkan (erua tes saring meliuti masa er&arahan, !umlah trm(osit, &an tes AP:: )a-ti*ate& artial throm(olastin time+, tes khusus (erua tes *%F I Ag,  Ristocetin Cofactor Activity )*%F@R-o+, F '555 Coagulant Activity )F 555 @;+# Untuk mem(e&akan su( tie &ari  enyakit *on %ille(ran& &ilakukan tes Ristocetin-Induced Platelet Aggregation )R5PA+,

analisis multimer lasma &an $>A#2,3

+. *asa !"'(a'a,an -Bl""(in Ti)"/

Pa&a enyakit *on %ille(ran& masa er&arahan umumnya meman!ang .alau a&a  (e(eraa kasus &aat normal# :es ini ti&ak sesifik karena akan meman!ang !uga a&a

semua kelainan trom(osit &an *askuler 

0. APTT -a1ti$at"( Pa'tial T,'%)&%!lastin Ti)"/

:es ini akan meman!ang (ila ter&aat enurunan F '555# Pa&a enyakit *on %ille(ran&, tim(ul kelainan se-ara kuantitatif9kualitatif *%F sehingga fungsi se(agai -arier rotein terha&a F '555 ti&ak otimal yang akan mem(erikan hasil AP:: yang meman!ang# Be(eraa tie enyakit *on %ille(ran& yang mem(erikan hasil AP:: normal, hal ini (ergantung ka&ar F '555 yang &iangkut oleh *%F#

2. 3u)la, t'%)&%sit

Pemeriksaan ini harus &imasukkan se(agai tes saring# :rom(osit akan (erkurang a&a tie 2B, terutama a&a saat kehamilan atau em(e&ahan# :ie lain ti&ak mengalami  eru(ahan !umlah trom(ositnya#

4. $WF5A

:es ini &asarnya a&alah &engan -ara imunologik )5A, R5A atau aurel+# Pa&a -ara aurel, lasma &i elektroforesis a&a agarose yang mengan&ung anti*%F anti(o&y# Ka&ar *%FIAg menurun a&a en&erita &engan &efek kuntitatif, hasilnya normal  a&a kelainan tie 2

6. $WF5 R1%

Risto-etin a&alah suatu anti(iotika yang memromosi interaksi antara *%F &an 8P5( trom(osit# Bila risto-etin &itam(ahkan a&a susensi trom(osit normal yang telah &ifiksasi lasma asien, maka &era!a& aglutinasi yang ter!a&i tergantung &ari a&anya *%F# A&anya aglutinasi &aat &i&eteksi se-ara *isual (iasa atau &engan agregometer#

7. F VIII89

:es ini &i&asarkan a&a tes AP:: atau &engan -ara khromogenik# $asarnya a&alah  em(entukan F a# Karena F '555 sekresi &an .aktu aruhnya &ari *%F maka hasil

tes ini (iasanya aralel &engan tes *%FIAg#

:. RIPA

:es ini &i&asarkan a&a konsentrasi *%F &an afinitasnya terha&a 8P5(# Risto-etin &engan (er(agai konsentrasi akan &itam(ahkan a&a lasma kaya trom(osit &an &ilihat &era!a& agregasi yang ter!a&i menggunakan agregometer# Pa&a tie  hasilnya tak ter&eteksi, hasil ren&ah &i!umai a&a tie 2 A &an 2 M#

;. Analisis )ulti)"' $WF

:es ini (erguna untuk menentukan tie9su(tie enyakit *on %ille(ran&# Analisis &aat &ilakukan &engan menggunakan tehnik elektroforesis &engan "$" ) sodium dodecyl sulphat polyacrylamide+#

<. Analisis DNA

Analisis se-ara langsung a&a $>A akan mem(erikan gam(aran le(ih !elas tentang  (er(agai (entuk *arian &ari enyakit *on %ille(ran&

V. DIAGNOSIS BANDING

Jika en&erita &engan .aktu er&arahan meman!ang, harus mem(e&akan enyakit *on %ille(ran& &ari enyakitenyakit &engan latelet kualitatif lain )lihat ta(el +

 Aquired qualitative disordes menun!ukkan onset &ari ten&ensi er&arahan# Penyakit  latelet intrinsik kongenital &itan&ai &engan a&anya ri.ayat &alam keluarga &an .aktu  er&arahan yang meman!ang# Penyakit *on %ille(ran& &itegakkan (ila &i&aatkan tes

*%F yang a(normal &an hasil aggregasi latelet yang normal#

Jika en&erita &engan tes AP:: meman!ang, tes faktor '555@; akan mem(e&akan  enyakit *on %ille(ran& &ari semua enyakit aki(at AP:: meman!ang ke-uali hemofilia )lihat ta(el+# Hemofilia &i&iagnosis !ika faktor '555@; menurun, tetai semua tes *%F

Ta&"l. =ualitati$" Plat"l"t Dis%'("'s

;ongenital @

  8lan7mann,_{s thom(asthenia}

Bernar&"oulier syn&rome "torage ool &isease

A-uire&

Myeloroliferati*e &isor&ers

  Uremia

$rugs @ asirin, antiinflammatory agents   Autoanti(o&y

  Pararoteins

A-uire& storage ool &isease Fi(rin &egra&ation ro&u-ts 'on %ille(ran&,_{s &isease}

:a(el# $isor&ers of rolonge& Partial throm(olastin :ime ;ongenital fa-tor &efi-ien-ies

;onta-t fa-tors Fa-tor 55 Fa-tor 5 Fa-tor 5 )hemohilia B+ Fa-tor '555 Hemohilia A

'on %ille(ran&s &isease Anti-oagulants

  Anti'555

  uus

  Hearin

VI. TERAPI

:erai utama enyakit ini a&a &asarnya a&a 2 langkah yakni transfusi komonen atau  enggunaan &esmoresin# :ransfusi komonen &ilakukan &engan mem(eri komleks F '555*%F &an trom(osit# :erai ini meruakan engo(atan ilihan terutama (agi  en&erita yang ti&ak (eresons terha&a em(erian &esmoresin# Pa&a en&erita tie  &engan multiel transfusi, &aat ter!a&i em(entukan alo anti(o&i, sehingga menye(a(kan transfusi (erikutnya men!a&i ti&ak efektif# Pa&a en&erita terse(ut (ila akan men&aat em(e&ahan maka &ilakukan em(erian F '555 rekom(inan tana *%F#3,1

:erai &engan &esmoresin atau &$A'P )/&esamino$argine *asoressin+ a&alah yang aling sering &igunakan# :erai ini terutama &igunakan a&a en&erita tie /# $A'P a&alah suatu agen sintetik yang &aat &engan -eat meningkatkan ka&ar *%F &an F '555 &alam &arah# Ker!anya melalui eleasan *%F &ari temat enyimanannya#

HumateP &an Alhanante )ateri7e& interme&iatrurify fa-tor '555 -on-entrate+ &iketahui mengan&ung se!umlah multimer (erat molekuler (esar# (at ini &igunakan  a&a en&erita untuk mengoreksi .aktu er&arahan, *%F &an F '555# :erai hormonal  !uga &aat meningkatkan ka&ar F '555 &an *%F tetai (agaimana mekanismenya (elum &iketahui# Horman ini terutama &igunakan a&a .anita !ika menstrual (lee&ing meruakan keluhan yang utama#1

VII. PROGNOSIS

"angat (aik# $alam (anyak kasus, kelainan er&arahan yang ter!a&i ringan, &an a&a kasus yang le(ih serius replacement therapy a&alah efektif 

VIII. RINGKASAN

Penyakit *on %ille(ran& meruakan kelainan er&arahan kongenital, yang &iturunkan se-ara autosomal &an &ise(a(kan oleh &efek a&a kualitatif atau kuantitatif *%F#

*%F meruakan suatu glikorotein yang &isintesis &alam megakariosit &an sel en&otel,  (ertin&ak se(agai -arier rotein untuk F '555 &an meningkatkan agregasi latelet setelah a&anya erlukaan# $iketahui a&a  tie utama a&a enyakit *on %ille(ran& yaitu tie / yang meruakan tie tersering, tie 2 yang ter(agi lagi men!a&i su(tie 2 A, 2 B, 2 ;, 2 $, 2 >, serta tie  yang meruakan tie yang le(ih !arang tai ter(erat#

:es la(oratorium untuk *%$ &aat &ilakukan &engan tes saring mauun tes khusus, se&angkan em(erian terai (er&asarkan a&a 2 langkah yakni transfusi komonen atau  enggunaan &emoressin#

Penyakit *on %ille(ran& selalu harus &i(e&akan &engan (er(agai enyakit aki(at kelainankelainan latelet kualitatif yang &i&aat &an &engan kelainan yang menun!ukkan tes AP:: meman!ang# Prognosis enyakit ini (aik#

VIII#DAFTAR PUSTAKA

/# Ri-har&son $, ;ol*in :B, $isor&ers of Haemostasis in Me&i-ine 5nternational, Far  ast &ition, 2000 :he Me&i-ine Pu(lishing ;omany :$, /

2# Hi&ayat %, Penyakit *on %ille(ran& &alam Kumulan Makalh "emiloka Hemofilia, 2002, a(oratorium95nstalasi Patologi Klinik FK Unair9R"U$ $r# "oetomo#

# htt@9...#itDm#org9Ar-hie*e9tmu /014#htm 'on %ille(ran& $isease

4# ;atalano MP, ;oagulation Physiology an& Hemorrhgagi- $isor&ers in Hematology, Har.al Pu(lishing, /112, Phila&elhia, Baltimore, A %a*erly ;omany, 202 3# :iman "5, Penyakit 'on %ille(ran& &alam Pen&i&ikan (erkesinam(ungan Patologi

Klinik 200, Bagian Patologi Klinik Fakultas Kesokteran Uni*ersitas 5n&onesia, /1 204

# File@99AI9:yes=20of=20'on=20%ille(ran&=20$isease#htm # :ies of 'on %ille(ran& $isease

<# httI99...#hemohilia#org9(&i#tyes # htm# 'on %ille(ran& $isease # htt@9...#min&sring#-om9mattrk9 'on %ille(ran& $isease Here&ity 1# htt@99...#(iol#naier#a-#uk9-ourses9ro!e-ts119*.illi(ran&9treatmen#htm#