BAB 1 PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular yang disebabkan oleh basil Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulosis biasanya menyerang paru (TB paru)
tetapi dapat juga organ selain paru (TB ekstraparu) (WHO, 2013).
Perkiraan jumlah kasus TB dunia pada 2014 terjadi di Asia 56% dan Afrika 29%, proporsi yang lebih kecil terjadi di wilayah timur Mediterania 8%, Eropa 4% dan Amerika 3% (WHO, 2014).
Pengendalian TB di dunia saat ini menghadapi tantangan yang ditimbulkan oleh penyebaran secara global strain M. tuberculosis yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis (OAT) standar. Hal ini menyebabkan terjadinya penyebaran multi-drugs resistance tuberculosis (MDR-TB) di dunia (Falzon et al., 2011). MDR-TB merupakan resistensi terhadap setidaknya isoniazid dan rifampisin yang merupakan dua obat anti TB paling efektif (Rie et al., 2001; Abe et al., 2008; Falzon et al., 2011).
Berdasarkan pada Global Tuberculosis Report: Drug Resistant TB Survaillence and Response yang dikeluar World Health Organization (WHO)
pada tahun 2014, diperkirakan ± 300.000 penderita MDR-TB terdiagnosa dan terjadi di seluruh dunia, Indonesia menyumbang ± 6.800 penderita. Yang terbanyak adalah India ± 62.000, China ± 54.000 dan Rusia ± 41.000 penderita.
Sumatera Utara, pada bulan Januari – Maret tahun 2015 sebanyak 178 pasien menjadi suspek MDR-TB dan 53 diantaranya positif menderita MDR-TB menggunakan metode Gene Expert.
Resistensi terhadap obat anti tuberkulosis (OAT) terutama terjadi karena mutasi pada gen M. tuberculosis (Rattan et al., 1999; Rie et al., 2001; Meissner et al., 2002; Bostanabad et al., 2008; Marahatta et al., 2011). Mutasi dapat disebabkan oleh inadekuatnya kadar terapeutik obat, terutama akibat ketidakpatuhan dalam proses mengkonsumsi obat (Kardas dan Bishai, 2006; Sjahrurachman, 2010: Muñoz et al., 2014). Lina et al pada tahun 2009 dalam penelitiannya menyatakan bahwa resistensi dapat terjadi karena penggunaan obat yang tidak tepat dan tidak teratur, sehingga menimbulkan mutasi pada gen yang mengkode/menyandi target OAT seperti gen katG untuk isoniazid.
resisten OAT. Sementara di Baltimore terus terjadi penurunan angka rata – rata kejadian TB yaitu 24/100.000 pada tahun 1985, 17/100.000 pada tahun 1992 dan 3.7/100.000 pada tahun 2003, hal ini pastinya disertai dengan penurunan kasus TB baru yang disebabkan oleh strain M. tuberculosis resisten OAT (Kardas dan Bishai, 2006). Oleh sebab itu, kepatuhan penderita terhadap proses pengobatan TB sangat esensial bukan hanya untuk mengobati penyakit tetapi juga untuk dapat mencegah terjadinya resistensi obat (Gandhi et al., 2006).
Berdasarkan data US Centre for Disease Control and Prevention, sekitar sepertiga dari seluruh pasien dengan TB aktif di Amerika Serikat gagal melengkapi proses pengobatan. Ketidakpatuhan mencapai 90% pada penderita tuna wisma dan alkoholik. Kepatuhan masih menjadi salah satu masalah pada proses penyembuhan TB karena pengobatan OAT memerlukan waktu paling sedikit selama 6 bulan (Meissner et al., 2002).
Saat ini, akibat dampak dari peningkatan MDR-TB dan relatif terbatasnya jumlah agen terapeutik yang ada, maka dilakukan upaya untuk menentukan dasar molekuler resistensi M. tuberculosis terhadap OAT. Ternyata didapati bahwa resistensi M. tuberculosis terhadap OAT adalah karena mutasi genomik tertentu pada beberapa gen spesifik M. tuberculosis. Sampai saat ini didapati sembilan mutasi gen yang diketahui terkait dengan resistensi terhadap OAT lini pertama. KatG, InhA, AphC, dan KasA untuk resistensi isoniazid; RpoB untuk resistensi
Isoniazid (INH) merupakan salah satu anti tuberkulosis lini pertama yang penting. Mycobacterium tuberculosis sangat peka terhadap INH (Rattan et al., 1999). Isoniazid masuk kedalam sel M. tuberculosis sebagai prodrug dengan berdifusi secara pasif, INH kemudian diaktifkan oleh enzim katalase-peroksidase yang diekspresikan oleh gen KatG M. tuberculosis untuk menjadi bentuk aktifnya (Ramaswamy et al., 2003).
Mutasi gen KatG menyebabkan hilangnya aktivitas enzim katalase-peroksidase, ini merupakan mekanisme utama resistensi INH pada M. tuberculosis (Musser., 1995). Mutasi gen KatG terbanyak ditemukan pada kodon
315 yaitu antara 61 – 90% dari keseluruhan bentuk – bentuk mutasi pada gen KatG (Rie et al., 2001; Ramaswamy et al., 2003; Abe et al., 2008; Marahatta et al., 2011), pada kodon 315 ini mutasi yang paling sering muncul adalah AGC (Serin) menjadi ACC (Treonin). Pada tingkat basa, mutasi ini merupakan mutasi poin (point mutation) pada urutan ke 944 yaitu G menjadi C (G944C) (Ahmad et al., 2002; Mokrosov et al., 2002; Guo et al., 2006; Bostanabad et al., 2008; Marahatta et al., 2011; Genbank., 2015). Penelitian Bostanabad et al pada tahun 2008 terhadap 163 spesimen sputum pasien dengan tuberkulosis paru aktif di Belarusia, 40 isolat adalah resisten INH secara konvensional dengan metode proporsional, dan berdasarkan metode PCR-sekuensing tipe terbanyak pada isolat M. tuberculosis resisten INH adalah akibat mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C),
Berdasarkan penelitian Colangeli et al (2014) pada hewan coba (Macaque sp), rata – rata laju mutasi (mutation rate) M. tuberculosis dalam 20 jam masa
regenerasinya diperkirakan terjadi sebesar 5.5x10-10 mutasi/bp/generasi. Dan hasil penelitian Ragheb et al (2013) didapatkan laju mutasi M. tuberculosis sebesar 2.7x10-3 per-lokus pertahun, atau 225x10-6 per-lokus perbulan.
Dari uraian diatas dapat disimpulkan bahwa ketidakpatuhan pasien dalam mengkonsumsi OAT menyebabkan inadekuatnya kadar OAT dalam pengobatan TB dan ini menjadi salah satu faktor penyebab terjadinya mutasi – mutasi tertentu pada genom M. tuberculosis yang menyebabkannya resisten terhadap OAT. Belum adanya penelitian yang mengamati secara langsung bagaimana hubungan tingkat kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi INH dengan proses terjadinya mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) pada M. tuberculosis menjadi alasan peneliti untuk melakukan penelitian.
1.2Rumusan Masalah
1.3Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara kepatuhan pasien TB paru mengkonsumsi INH selama pengobatan OAT dengan mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C).
1.3.2 Tujuan khusus
1. Mengetahui karakteristik penderita TB paru (jenis kelamin, umur, suku dan pendidikan) di RSU dr. Pirngadi Medan.
2. Mengetahui distribusi mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) M. tuberculosis pada penderita TB paru di RSU dr. Pirngadi Medan setelah pengobatan INH. 3. Mengetahui data kepatuhan penderita TB paru di RSU dr. Pirngadi Medan
selama pengobatan INH.
4. Mengetahui bagaimana pengaruh tingkat kepatuhan mengkonsumsi INH dengan terjadinya mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) M. tuberculosis pada penderita TB paru.
5. Mengetahui hubungan umur, jenis kelamin, suku dan pendidikan dengan tingkat kepatuhan mengkonsumsi INH pada penderita TB paru.
1.4Hipotesa
1.5Manfaat Penelitian
1. Hasil penelitian diharapkan dapat mendeteksi pola mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) M. tuberculosis pada pasien TB paru yang patuh dan tidak patuh mengkonsumsi INH selama pengobatan OAT.
2. Mendapatkan data distribusi mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) M. Tuberculosis pada pasien TB paru.
3. Mendapatkan data tentang kepatuhan penderita TB terhadap pengobatan INH. 4. Mendapatkan data tentang hubungan jenis kelamin, umur, suku dan
pendidikan penderita TB dengan tingkat kepatuhan terhadap terhadap pengobatan INH.
5. Memanfaatkan metode biologi molekuler khususnya pemeriksaan mutasi gen KatG Ser315Thr (G944C) M. tuberculosis untuk deteksi dini dan pengobatan
