Jurnal 1
TANTANGAN DALAM DIAGNOSIS DAN TERAPI DEFISIENSI HORMON PERTUMBUHAN SELAMA MASA TRANSISI DARI PUBERTAS MENJADI
DEWASA
ABSTRAK
Pada anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan onset masa kanak-kanak, penggantian terapi GH efektif dalam menormalkan tinggi selama masa kanak-kanak dan mencapai tinggi dewasa dalam kisaran target genetik. GH memiliki efek lebih menguntungkan pada komposisi tubuh dan metabolisme dalam kehidupan dewasa. Fase transisi, didefinisikan sebagai periode pertengahan sampai akhir remaja sampai 6-7 tahun setelah pencapaian tinggi badan akhir, merupakan waktu yang penting untuk menilai kembali sekresi GH anak-anak dan memutuskan apakah terapi GH harus dilanjutkan sepanjang hidup. Pedoman berbasis bukti untuk diagnosis dan pengobatan hormon pertumbuhan Anak-anak yang kekurangan selama masa transisi masih kurang. Tujuan dari kajian ini adalah untuk meninjau secara kritis bukti terkini pada pengelolaan terbaik pasien-pasien masa transisi untuk memastikan diagnosis definitif yang benar dan menetapkan regimen terapi yang sesuai.
PENDAHULUAN
kanak-kanak-onset GHD (CO-GHD) adalah sangat penting untuk memilih pasien yang membutuhkan terapi GH seumur hidup.
Fase transisi telah didefinisikan sebagai periode kehidupan awal pada akhir pubertas dan berakhir dengan pematangan dewasa penuh (yaitu, dari pertengahan hingga akhir tahun remaja sampai 6-7 tahun setelah pencapaian tinggi akhir) (Gordon et al, 1991;. Matkovic et al, 1994;.. Clayton et al,2005).
Selama masa transisi GH efektif dalam menjaga proporsi tubuh dan keseimbangan metabolik. Selain itu, penyesuaian psikososial yang signifikan berlangsung selama jangka waktu ini. Sehubungan Dengan Itu, Pasien CO-GHD tidak boleh dinyatakan dewasa segera setelah mereka mencapai tinggi dewasa, tapi harus menerima perawatan khusus dalam konteks program transisi yang dikelola oleh ahli anak atau endokrin dewasa yang berpengalaman dalam pengelolaan hipopituitarisme dan GHD.
Kekhasan defisiensi GH dari masa kecil menuju masa dewasa.
Fitur sindrom GHD (KHP) Dewasa dirangkum dalam Tabel 1.
Telah dilaporkan bahwa terapi penggantian GH dewasa menormalkan metabolisme dan komposisi tubuh (Molitch et al., 2006), dan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien GHD.
Tahun Transisi merupakan fase penting dari Proses pertumbuhan saat perkembangan somatik mencapai penyelesaiannya. Hanya Beberapa penelitian telah mencoba untuk mengevaluasi konsekuensi baik menghentikan atau melanjutkan terapi pada subjek transisi, sering terjadi hasil yang bertentangan dari segi besarnya respon dan hubungan efek dosis (Tabel 2).
Tidak ada perbedaan komposisi tubuh, lemak dan metabolisme karbohidrat, BMD, fungsi jantung, kekuatan otot, atau kualitas-dari-hidup yang diamati. Namun, fakta bahwa penelitian ini terdiri atas persentase lebih tinggi pasien dengan idiopatik / GHD terisolasi daripada studi sebelumnya, dapat menjelaskan kurangnya efek metabolik yang diinduksi dengan terapi GH. Defisiensi GH selama fase transisi mungkin mengurangi BMD sehingga meningkatkan risiko osteoporosis dan patah tulang (Matkovic et al, 1994;. Saggese et al, 1996;. Johannsson et al., 1999; Attanasio et al., 2002; Drake et al., 2003; Shalet et al.,2003; Underwood et al., 2003). Oleh karena itu, Shalet (2006) mengusulkan
Tabel 1 Karakteristik defisiensi hormone pertumbuhan pada pasien dewasa Karakteristik GHD pada pasien dewasa
Mengurangi massa tubuh yang tidak berlemak dan peningkatan lemak visceral Mengurangi densitas massa tulang dengan meningkatkan resiko fraktur
Mengurangi kadar IGF-I
Penurunan kekuatan otot dan kapasitas latihan
Penurunan kualitas hidup (kehilangan fungsi kognitif, penurunan kesejahteraan)
Kadar serum lipid abnormal (peningkatan kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida, lipoprotein A, apolipoprotein B; penurunan kadar kolesterol HDL)
Fungsi jantung menurun, gangguan kerja ventrikel kiri dan peningkatan prevalensi penyakit kardiovaskular
Untuk melanjutkan terapi GH, tanpa beberapa kekambuhan, untuk memungkinkan mencapai puncak massa tulang. Sebaliknya, penelitian oleh Mauras dkk. (2005)
menunjukkan bahwa tidak ada menfaat dari terapi GH yang kontinu pada BMD. Höglerdan
Shaw (2010) mendukung gagasan bahwa CO-GHD terisolasi tidak terkait dengan resiko fraktur dan densitas tulang yang rendah; dan pengukuran DXA rutin tidak direkomendasikan untuk anak – anak atau orang dewasa muda dengan CO-GHD terisolasi.
Ada bukti bahwa adanya peningkatan sensitivitas insulin setelah penghentian terapi GH, sedangkan tidak ada perubahan atau hanya terjadi peningkatan nilai moderat dari nilai insulin puasa yang diobservasi pada subyek yang terapi GH secara kontinu (Norrelunddkk., 2000; Underwood dkk., 2003; Carroll dkk,. 2005). Namun, Maurasdkk. (2005) menemukan bahwa tidak ada perubahan metabolism glukosa pada terapi dengan GH vs terapi dan control dengan placebo.
terjadi pada remaja GHD setelah penghentian terapi GH (Johannsson dkk., 1999; Colaodkk., 2002;Attanasiodkk.,2004).Koltowska-Haggastromdkk. (2010) menunjukkan bahwa periode
off-therapy GH yang lebih panjang berkaitan dengan profil lipid yang buruk. Sebaliknya, Carroll dkk. (2004) menunjukkan bahwa tidak ada perubahan profil lipid setelah penghentian terapi GH.
Kesimpulannya, terdapat data – data yang saling bertentangan mengenai perlunya untuk melanjutkan terapi GH selama fase transisi tanpa gangguan. Kebanyakan penelitian menunjukkan terapi GH yang kontinu dapat mencegah onset perubahan metabolik dan kerusakan komposisi tubuh, namun dampak terapi GH terhadap kualitas hidup dan kesejahteraan psikologi masih harus dibentuk.
Pngujian Ulang Sekresi GH :Cahaya dan Bayangan
Lebih dari dua pertiga anak yang didiagnosa sebagai insufiensi GH menunjukkan respon GH yang normal ketika diuji ulang pada akhir pertumbuhan. (Tauberdkk., 1997; Mnghniedkk., 1999; Attanasiodkk., 2002). Secara khusus, terdapat kesempatan yang bagus untuk memulihkan sekresi GH yang normal untuk pasien dengan GHD idopatik, dan juga untuk GHD terisolasi atau GHD parsial (Tauberdkk., 1997; Mnghniedkk., 1999).
Pasien dengan mutasi yang diketahui atau lesi structural irreversible dengan defisit hormone pituitarimultipel (MPHD) cenderung memiliki GHD yang permanen, meskipun mungkin terdapat beberapa pasien MPHD dengan respon GH normal saat pengujian ulang (de Boer dan van der Veen, 1997; Tauberdkk., 1997; Shaletdkk., 1998; Maghniedkk., 1999). Normalisasi sekresi GH sangat tidak mungkin terjadi pada pasien yang sedang menjalani operasi dan atau radiasi cranial, dan tidak pernah terjadi pada pasien yang dioperasi pada craniopharingioma (Tauberdkk., 1997; Maghniedkk., 1999; Leger dkk., 2005).
Pada remaja CO-GHD, fungsi hipofisis dievaluasi kembali pada akhir pertumbuhan linear, yang didefinisikan dengan kecepatan pertumbuhan kurang dari 1,5 – 2 cm/tahunatauusiatulang minimal 14,5 tahunpadawanitadan minimal 16,5 tahunpadalaki – laki (Clayton dkk., 2005; AttanasiodanShalet, 2007). Perlunya periode mencuci GH sebelum pengujian ulang untuk menghindari positif palsu, telah diterima secara luas. Namun demikian, waktu mencuci terpendek untuk mendapatkan data pengujian ulang yang reliabel
masih belum jelas. Interval sekitar 1sampai 3 bulan telah diterima oleh GH Researche Society
Pemeriksaan yang diusulkan untuk pasien CO-GHD pada akhir pertumbuhan dirangkum pada Gambar 1 (Clayton dkk., 2005). Singkatnya, pengukuran tunggal kadar IGF-I dasar pada pasien dengan kemungkinan tinggi GHD permanen sebagai konsekuensi dari penyebab genetic, tidak normalnya hipotalamus – hipofisis structural, dan radiasi daerah hipotalamus-hipofisis yang dapat untuk menegakkan diagnosis akhir. Nilai IGF-I yang kurang dari -2 SD mengindikasi adanya GHD persisten, sedangkan nilai IGF-I yang lebih dari -2 SD harus dilakukan uji provokasi GH, kemudian hasil yang abnormal untuk mengkonfirmasi diagnosis GHD. Pada pasien dengan kemungkinan rendah GHD permanen, seperti pada GHD idiopatik terisolasi, harus dilakukan tes provokatif dan juga pengukuran IGF-I untuk menegakkan diagnosis akhir. Jika kedua parameter normal, maka diagnosis GHD dapat disingkirkan. Jika kedua parameter rendah, maka diagnosis GHD dikonfirmasi. Akhirnya, pada kasus dengan hasil yang bertentangan, evaluasi ulang kasus sangat diperlukan.
Pengujian Test
Sejak diketahuinya bahwa GH disekresi oleh kelenjar hipofisis dalam pola yang pulsatif, tes provokatif dibutuhkan untuk menyelidiki sekresi GH hipofisis. Terdapat berbagai perbedaan uji stimulasi farmakologi GH, yang masing – masing menunjukkan kelebihan dan kekurangannya. Pilihan utamanya yaitu uji provokatif yang didasarkan pada keseimbangan antara kehandalan dan keamanan. Tetapi, uji stimulasi yang optimal pada fase transisi belum ditemukan, Tes Toleransi Insulin (ITT) telah disarankan karena memiliki perbandingan efisiensi/keamanan terbaik pada pengalaman unit endokrin. ITT dianggap
sebagai gold standar pada pasien GHD dewasa, dan memungkinkan penilaian untuk sekresi
GH dan juga fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (Geffner, 2003; Styne, 2003). Namun, ITT dapat memprovokasi hipoglikemia berat, dan dikontraindikasikan pada pasien yang mendapatkan obat antikonvulsan, pasien dengan penyakit jantung koroner, atau pasien dengan insufiensi adrenal (Clayton dkk., 2005; Molitch dkk., 2006).
Tabel 3 penyebab respon GH yang normal pada uji stimulasi
Kemungkinan penyebab pemulihan respon GH yang normal terhadap uji stimulasi pada akhir pertumbuhan linear
Perubahan kriteria diagnosatik atau kurangnya reproduksibiltas pada uji rangsangan GH Respon terhadap positif palsu pada saat diagnosis pada anak dengan perwakan pendek atau keterlambatan pubertas.
Disfungsi neuro sekretori (yang ditandai dengan respon yang abnormal pada uji provokatif pasir yang berkurang pelepasan spontannya)
Peningkatan fungsi dari hipothalamus-hipofisi setelah pubertas Perbedaan respon pada tes stimulasi(rangsangan) tergantung pada :
- Jenis tes stimulasi
- Usia
- BMI
- Durasi penyakit
- Jumlah kekurangan hormon hipofisis
GAMBAR 1 | penilaian pasien transisi dengan kekurangan hormon pertumbuhan. Konsensus yang dikeluarkan bagian Endokrinologi Pediatik Eropa (Claytonetal., 2005).
Tes provokatif glukagon, arginin, GHRH dan klonidin telah dilaporkan kurang akurat dalam mendiagnosis masa peralihan GHD, tidak ada batas hasil yang telah ditetapkan (Styne, 2003;Claytonetal 2005.; Gascoetal., 2008). Meskipun tes ITT dan GHRHC Arg sebagian telah divalidasi dalam masa peralihan, data yang tersedia langka dan pada saat ini, penggunaannya tidak didorong oleh perusahaan yang menggunakan pendekatan yang berbasis bukti nyata/dasar. Masih ada kontroversi tentang nilai hasil yang akan digunakan untuk membedakan antara respon GH normal dan abnormal pada pasien selama masa peralihan. Nilai hasil ITT digunakan pada dewasa, yaitu nilai maksimim GH kurang dari 3 ng/ml, terlihat terlalu membatasi respon maksimum GH untuk menguji tes provokatif pada akhir pubertas (Claytonetal., 2005)
Bonfigetal. (2008)telah melaporkan niai akurat tertinggi ITT dengan hasil 5 ng/ml, sedangkan Seccoetal. (2009) telah menyarankan puncak Gh 5,62 ng/ml sebagai pembeda terbaik pada pasien dengan kemungkinan tinggi pasti terkena GHD. Maghnieetal. (2005) melaporkan puncak GH 6,1 ng/ml memiliki sensitivitas 96% dan spesifitas 100%, kesimpulanya hasilnya kurang dari 5 ng/ml terlalu membatasi untuk diagnosis pasti GHD pada masa peralihan, yang dibebani dengan tingginya hasil negatif palsu.
Nilai hasil dalam tes GHRHC +Arg bahkan lebih diperdebatkan. Nilai awal yang diusulkan sama dengan pada orang dewasa yaitu konsentrasi GH 9 ng/ml. Baru-baru ini konsentrasi nilai GH sama dengan yang digunakan pada anak-anak yaitu 19 ng/ml, telah dilaporkan untuk mencapai sensitivitas 100% dan 97% spesifisitas. Namun, nilai hasil ini telah divalidasi relatif kecil dalam dokumen pasien. Terlebih lagi, referensi ini diperoleh pada pasien kurus dan perlu divalidasi pada pasien kelebihan berat badan dan obesitas. Obesitas dikaitkan dengan kedua penurunan basal dan pulsatif pada pelepasan GH dan respon GH yang rendah untuk tes provokatif. Oleh karena itu, parameter terkait obesitas, seperti lingkar pinggang, lemak badan, dan jaringan adiposa visceral perut, harus dipertimbangkan dalam memperoleh nilai hasil yang sesuai (Makimuraetal., 2008).
tingkat yang berhubungan dengan seks IGF-I akan kehilangan lebih dari satu- tiga pasien GHD, -2 SDS menunjukkan sensitivitas 62%, -1,7 SDS sebesar 77%, dan -1,3 SDS sebesar 87% (Maghnieetal, 2005;. Corneli dkk., 2007). Namun, sebagian besar referensi hasil yang digunakan pada studi ini diambil dari lembar uji perlengkapan tanpa validasi populasi kontrol representatif di rumah. Lebih jauh, hal ini juga diketahui bahwa variabilitas itu luar biasa antara uji pembeda yang ada tepat untuk perbedaaan spesifisitas antibody dan atau sebelum analisis sampel persiapan strategi untuk bergerak mengikat gangguan protein. Variabilitas uji ini mempengaruhi uji standarisasi (Clemmons, 2011).
Baru-baru ini, massa spektrometri resolusi tinggi telah divalidasi untuk analisis pendekatan kuantitatif IGF-I. Ini menawarkan keuntungan yang dilakukan dalam kondisi yang dapat menjadi peralihan yang dirancang untuk mempertahankan atau menghilangkan interaksi secara biologis yang relevan (Bystrometal., 2012). Publikasi nilai acuan IGF-I sampai dengan usia 18 tahun membuka jalan untuk pengunaan pengukuran dari IGF-I yang benar (Brabantetal, 2003;.. Elmlingeretal, 2004; Bedogni dkk., 2012). Meskipun pengukuran IGFBP- menunjukkan spesifisitas tinggi mendiagnosis GHD (sekitar 100%), sensitivitas rendah (sekitar 30%), karena sejumlah nomor yang ditentukan yang mana membatasi reabilitas dan pengunaan dalam praktek klinis (Cianfaranietal., 2005).
Magnetic Resonance Imaging (MRI) adalah alat lain yang membantu untuk menegakkan diagnosis pasti GHD. Meskipun demikian perlu diingat bahwa tidak semua kelainan neuroradiologi terdeteksi pada saat diagnosis awal merupakan indikasi dari kekurangan GH permanen. Sementara pemutusan hipotalamus-hipofisis(pituitary) sering dikaitkan dengan defisiensi yang terus-menerus atau persisten, hipoplasia hipofisis(pituitari) (Maghnieetal, 1999;.. Radettietal, 2007) dan ektopik hipofisis posterior mungkin terkait dengan normalisasi sekresi GH (DiIorgietal., 2007).
Memutuskan penggantian dosis optimal GH pada masa peralihan : sebuah langkah yang tidak diketahui
Tantangan lain dalam fase peralihan ini adalah untuk menetapkan dosis optimal GH untuk mencapai tinggi dewasa normal profil metabolik optimal (Claytonetal., 2005). Dosis
Pengganti GH untuk anak-anak (25-35 μ g/kg/day) dan dewasa (100-300 μ g/hari)
mungkin semakin meningkat hingga 400-500 mg/hari. Terapi harus disesuaikan untuk memenuhi keadaan individual atas dasar konsentrasi IGF-I respon klinis dan serum, yang harus disimpan antara 0 dan +2 SDS (Clayton dkk., 2005). Sebuah respon klinis yang baik harus mendorong untuk mempertahankan dosis GH yang sama bahkan di hadapan tingkat level IGF-I yang dibawah optimal (sub-optimal) (Claytonetal., 2005).
KESIMPULAN: Apakah masa peralihan benar-benar ada?
