ABSTRAK
Kanker payudara adalah kanker dengan jumlah kasus 1,7 juta di seluruh dunia. Salah satu penyebab terjadinya kanker payudara adalah ekspresi berlebih reseptor estrogen alfa (RE-α) oleh hormon estrogen. Senyawa biochanin a merupakan senyawa fitokimia golongan isoflavon yang diketahui memiliki aktivitas anti-kanker, namun secara uji in silico dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh Istyastono (2015) senyawa biochanin a bukan ligan aktif pada kantung ikatan RE-α.
Pada penelitian ini, dilakukan desain teoretis berbantukan komputer untuk mendapatkan desain senyawa turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif RE-α melalui pengujian in silico dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Diperoleh desain turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif pada kantung ikatan RE-α. Desain turunan yang aktif kemudian divisualisasikan posenya pada kantung ikatan RE-α menggunakan aplikasi PyMOL. Berdasarkan hasil analisis diskoneksi terhadap desain turunan aktif, diperoleh rute sintesis desain turunan berdasarkan reaksi substitusi nukleofilik aromatis.
ABSTRACT
Breast cancer is type of cancer with 1.7 million cases around the world. One of the causes of breast cancer is the over-expression of estrogen receptor alpha (ER-α) by the estrogen hormone. Biochanin a is a phytochemical compound of isoflavone which is known to have anti-cancer activity, but according to in silico experiment with the protocol that had been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015) that biochanin a compound is not an active ligand on ER-α binding pocket.
In this study, theoretical computer-aided design was conducted to obtain the design of derived compounds of biochanin a which was able to be an active ligand on ER-α binding pocket through in silico testing with the protocol that had been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015). The design of derived compound of biochanin a which was able to be an active ligand on ER-α binding pocket had been obtained. Then, the pose of the design of the active derivative was visualized on ER-α binding pocket using PyMOL application. Based on the result of the analysis of the disconnection towards the active derivative design obtained the synthesis route of derivative design based on aromatic nucleophilic substitution reaction.
DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER
TURUNAN BIOCHANIN A SEBAGAI LIGAN RESEPTOR
ESTROGEN ALFA
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Diajukan oleh :
Marselinus Alberto Moa
NIM : 128114011
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
i
DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER
TURUNAN BIOCHANIN A SEBAGAI LIGAN RESEPTOR
ESTROGEN ALFA
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Diajukan oleh :
Marselinus Alberto Moa
NIM : 128114011
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
iv
PERSEMBAHAN
“You are my strength, strength like no other, strength like no other, reaches to me” - Hillsong, You are My Strength
“When you find your path, you must not be afraid. You need to have sufficient courage to make mistakes. Disappointment, defeat, and despair are the
tools God uses to show us the way” - Paul Coelho
“Rise, we are young we are the dreamers we will fly when the world will not believe us, we will rise above the ashes before this whole life passes us by you
and I, we will rise” - Glee, Rise
Kupersembahkan skripsi ini buat : Tuhan Yesus Kristus
Orang tua dan keluargaku Sahabat terbaikku
Teman-teman seperjuangan dalam penyusunan skripsi Teman-teman seperjalanan kuliah
v PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan rahmat-Nya selama proses penelitian hingga terselsaikannya naskah skripsi dengan judul “Desain Teoretis berbantukan Komputer Turunan Biochanin A sebagai Ligan Reseptor Estrogen Alfa”. Merupakan karunia yang tiada ternilai penulis dapat memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.).
Banyak tantangan dan kesulitan yang setiap saat dihadapi penulis baik dalam persiapan, pelaksanaan dan penyusunan naskah skripsi ini. Berkat bimbingan, bantuan dan dukungan yang tulus dari berbagai pihak yang diberikan secara langsung dan tidak langsung akhirnya penyusunan skripsi ini dapat terselsaikan dengan baik. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Enade Perdana Istyastono, Ph.D., Apt., selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bimbingan, masukan serta pengarahan selama penelitian dan penyusunan naskah skripsi ini.
2. Jeffry Julianus, M. Si. dan Florentinus Dika Octa Riswanto, M. Sc., sebagai dosen penguji yang telah memberikan kritik dan saran yang membangun mulai dari ujian proposal sampai penyusunan naskah skripsi ini.
3. Orang tua beserta keluarga yang selalu mendukung penulis.
4. Indra, Aveline, dan Katarina sebagai teman seperjuangan yang telah bersama-sama berjuang untuk menyelesaikan penelitian.
5. Teman-teman FST A 2012 atas kebersamaan, canda tawa dan pengalamannya untuk penulis selama menjalani kuliah di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma.
viii DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... i
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ... ii
HALAMAN PENGESAHAN ... iii
HALAMAN PERSEMBAHAN ... iv
PRAKATA ... v
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ... vi
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ... vii
ix
DAFTAR TABEL
Tabel I. PLIF bitstring penting dalam decision tree yang dipilih ... 5
Tabel II. Hasil penambatan desain turunan biochanin a ... 7
Tabel III. Luaran penambatan desain turunan kode B2 berdasarkan bitstring
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Bichanin a ………... 1 Gambar 2. Visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan RE-α …... 2
Gambar 3. Decision tree metode RPART ……… 5 Gambar 4. Desain turunan senyawa biochanin a dan hasil penambatan
berupa skor ChemPLP ……… 6 Gambar 5. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B1.. 8
Gambar 6. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode
Gambar 9. Visualisasi pose desain turunan kode B1 pada kantung ikatan
RE-α ………... 10
Gambar 10. (a) Pose dari 5 replikasi desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α (b) Skor chemPLP replikasi penambatan desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α ……… 11 Gambar11. Analisis diskoneksi desain turunan kode B1 ……….. 12
Gambar 12. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain turunan kode
B1 ………... 12
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Desain struktur turunan biochanin a kode B1 pada BKChem 16 Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada ph 7.4 dan generate 3D
struktur turunan kode B1 dengan Open Babel ……… 17 Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file script dengan nama file
cline.sh ………... 18
Lampiran 4. Upload file script dan struktur 3D turunan kode B1 ke server.. 19 Lampiran 5. Jalankan perintah penambatan di server ………. 20 Lampiran 6. Download luaran PLANTS ……… 21 Lampiran 7. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R ……… 22 Lampiran 8. Visualisasi dengan PyMOL ……… 23
xii ABSTRAK
Kanker payudara adalah kanker dengan jumlah kasus 1,7 juta di seluruh dunia. Salah satu penyebab terjadinya kanker payudara adalah ekspresi berlebih reseptor estrogen alfa (RE-α) oleh hormon estrogen. Senyawa biochanin a merupakan senyawa fitokimia golongan isoflavon yang diketahui memiliki aktivitas anti-kanker, namun secara uji in silico dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh Istyastono (2015) senyawa biochanin a bukan ligan aktif pada kantung ikatan RE-α.
Pada penelitian ini, dilakukan desain teoretis berbantukan komputer untuk mendapatkan desain senyawa turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif
RE-α melalui pengujian in silico dengan protokol yang telah divalidasi oleh
Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Diperoleh desain turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif pada kantung ikatan RE-α. Desain turunan yang aktif kemudian divisualisasikan posenya pada kantung ikatan RE-α menggunakan aplikasi PyMOL. Berdasarkan hasil analisis diskoneksi terhadap desain turunan aktif, diperoleh rute sintesis desain turunan berdasarkan reaksi substitusi nukleofilik aromatis.
xiii ABSTRACT
Breast cancer is type of cancer with 1.7 million cases around the world. One of the causes of breast cancer is the over-expression of estrogen receptor alpha
(ER-α) by the estrogen hormone. Biochanin a is a phytochemical compound of
isoflavone which is known to have anti-cancer activity, but according to in silico experiment with the protocol that had been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015) that biochanin a compound is not an active ligand on ER-α binding pocket.
In this study, theoretical computer-aided design was conducted to obtain the design of derived compounds of biochanin a which was able to be an active ligand on ER-α binding pocket through in silico testing with the protocol that had been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015). The design of derived compound of biochanin a which was able to be an active ligand on ER-α binding pocket had been obtained. Then, the pose of the design of the active derivative was visualized on ER-α binding pocket using PyMOL application. Based on the result of the analysis of the disconnection towards the active derivative design obtained the synthesis route of derivative design based on aromatic nucleophilic substitution reaction.
1 PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan kanker yang pada umumnya terjadi pada wanita di seluruh dunia (Chen, 2014). Menurut data Globocan 2012 v1.1, pada tahun 2012 terdapat 1,7 juta kasus kanker payudara diseluruh dunia. Menurut Youlden, Cramb, Yip, dan Baade (2014), angka kejadian kanker payudara di Indonesia pada tahun 2012 adalah 48.998 orang. Sekitar 70% dari semua kanker payudara disebabkan ekspresi berlebih reseptor estrogen alpha (RE-α) (Stanford, 1986). Estradiol diketahui dapat menginduksi poliferasi sel dengan berikatan dengan reseptor estrogen alfa (RE-α) sehingga dapat mengaktivasi transkripsi (Berry, 2005), sehingga strategi paling efektif untuk menghambat proliferasi sel adalah dengan memblokir aksi estradiol berikatan dengan RE-α (Hayes, 2015). Tamoxifen merupakan antagonis RE-α namun mempunyai efek samping seperti
penggumpalan darah, stroke, kanker rahim, dan katarak (Suganya, 2014), sehingga
diperlukan obat lain yang memiliki efek samping yang lebih aman, yaitu fitoestrogen. Menurut Patisaul dan Jefferson (2010), fitoestrogen aman dan mempunyai efek samping yang rendah.
Gambar 1. Biochanin a
Biochanin a merupakan senyawa fitokimia yang telah terbukti mempunyai
aktivitas estrogenik, namun berdasarkan penelitian Violetta (2016) tentang uji in
silico senyawa biochanin a dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et
al. (2014) dan dilanjutkan post-docking anlaysis oleh Istyastono (2015),
disimpulkan bahwa senyawa biochanin a bukan sebagai ligan aktif pada kantung
ikatan RE-α. Dari hasil ini dapat dilakukan desain teoretis berbantukan komputer
senyawa turunan biochanin a untuk mendapatkan desain senyawa turunan
2
Gambar 2. Visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan RE-α (Violetta,
2016)
Untuk mendesain suatu senyawa berdasarkan struktur perlu dilakukan
inspeksi visual pose visualisasi biochanin a yang ditampilkan pada Gambar 2.
Berdasarkan penelitian Violetta (2016), dalam pose visual tersebut biochanin a
hanya berinteraksi dengan beberapa residu dengan skor ChemPLP terendah adalah
-76,8508. Berdasarkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015) menggunakan
decision tree dengan skor ChemPLP dan PLIF bitstring hasil luaran dari
penambatan sebagai prediktor, biochanin a dikatakan ligan aktif apabila molekul
biochanin a mempunyai skor ChemPLP < -85,23 dan juga berinteraksi ikatan hidrogen pada bitstring 242 dan 201 yaitu dengan residu ARG394 dan LEU387,
sehingga pengembangan senyawa turunan biochanin a berfokus pada penambahan
gugus untuk dapat berinteraksi ikatan hidrogen dengan residu LEU387 dan interaksi elektrostatik dengan residu ASP351.
3
menggunakan aplikasi statistik R versi 3.2.2. Setelah diperoleh desain turunan yang merupakan ligan aktif RE-α, dilakukan analisis diskoneksi untuk memperkirakan jalur sintesis untuk mensintesis desain turunan tersebut.
METODE PENELITIAN
Penelitian ini termasuk jenis penelitian observasional berbantukan
komputer untuk mendesain turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif
RE-α.
Bahan
Protokol yang telah dikembangkan dari protokol Anita et al. (2012) dan
divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan protokol post-docking analysis yang
dikembangkan Istyastono (2015), Struktur tiga dimensi senyawa turunan biochanin
a, SPORES (Brink, and Exner, 2009) untuk menyiapkan senyawa yang akan
ditambatkan ke PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009), Docking Software
PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009) untuk mensimulasikan penambatan molekuler sehingga didapatkan skor ChemPLP, PyPLIF (Radifar, Yuniarti, and
Istyastono, 2013) untuk mengidentifikasi protein-ligan interaction fingerprint,
PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011) untuk menghasilkan gambar molekuler, dan aplikasi R 3.2.2. (R Development Core Team, 2015) untuk analisis statistik.
Alat
Server Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dengan nomor alamat IP 103.247.10.66 (pharcomp.web.id), Compaq Presario CQ42-457TU dengan spesifikasi: Prosesor Intel Pentium P6300@2,26 GHz, RAM 1GB, 32-bit Operating System, Linux Ubuntu 12.04 LTS.
Prosedur
Berdasarkan inspeksi visual pada superposisi senyawa biochanin a pada
kantung ikatan RE-α dengan menggunakan PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011),
dibuat desain turunan dari senyawa biochanin a dan diekspor ke file .mol
menggunakan BKChem 0.13.0. Struktur .mol ditambahkan atom hidrogen pada pH
7,4 menggunakan Open Babel, kemudian dilakukan generate 3D sehingga
4
perangkat lunak PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009) menggunakan aplikasi SPORES (Brink, and Exner, 2009).
Luaran dari SPORES ditambatkan dengan menggunakan PLANTS 1.2
dengan konfigurasi mengacu pada Setiawati et al. (2014). Setiap kali penambatan
(1 run) dilakukan tiga kali iterasi penambatan molekuler, masing-masing
menghasilkan 50 pose. Diperoleh 3 x 50 pose berupa skor ChemPLP yang kemudian diambil satu pose dengan skor ChemPLP terbaik. Dilakukan lima kali
run sehingga diperoleh data lima pose terbaik masing-masing replikasi.
Hasil penambatan berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring dimasukan pada decision tree melalui metode RPART dengan aplikasi statistik R versi 3.2.2 (R Development Core Team, 2015). Dengan taraf kepercayaan 95%, data hasil analisis dari decision tree akan memperlihatkan senyawa turunan biochanin a aktif sebagai ligan atau tidak aktif. Jika hasil analisis menunjukan biochanin a sebagai ligan aktif maka akan dilanjutkan dengan analisis diskoneksi untuk penentuan jalur sintesis senyawa turunan biochanin a tetapi jika senyawa turunan biochanin a menunjukan ligan inaktif maka prosedur diulang dari inspeksi visual superposisi senyawa biochanin a pada kantung ikatan RE-α dan dibuat desain senyawa turunan biochanin a yang berbeda. Kemudian dilanjutkan dengan prosedur yang sama hingga didapatkan desain senyawa turunan biochanin a yang aktif sebagai ligan dalam kantung ikatan RE-α. Pose dari turunan senyawa biochanin a dilihat interaksinya dengan RE-α menggunakan PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011). Visualisasi pose dengan PyMOL1.2r1 (Lil, and Danielson, 2011) dilakukan dengan memilih pose dengan kriteria:
1. Pose dengan bitstring 320 aktif dan skor ChemPLP terkecil. 2. Pose dengan skor ChemPLP terendah.
5
Gambar 3. Decision Tree metode RPART (Istyastono, 2015)
Tabel I. PLIF bitstring penting dalam decision tree yang dipilih (Istyastono, 2015)
Bitstring
Nomor
Residu Jenis interaksi
320 GLY 420 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
242 ARG 394 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
117 GLU 353 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
411 GLY 521 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
473 CYS 530 Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)
105 ASP 351 Interaksi elektrostatik ( protein sebagai anion)
201 LEU 387 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
470 CYS 530 Interaksi non-polar
170 TRP 383 Aromatik muka ke muka
171 TRP 383 Aromatik ujung ke muka
6 HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini bertujuan untuk menemukan desain struktur senyawa turunan
biochanin a yang dapat menjadi ligan aktif pada kantung ikatan RE-α. Untuk
menguji desain turunan biochanin a merupakan ligan aktif atau inaktif, diterapakan
metode penambatan Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS) dengan protokol
yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan post-docking
analysis oleh Istyastono (2015).
Dari hasil inspeksi visual visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan
RE-α (Gambar 2) dan hasil uji in silico biochanin a dengan protokol yang telah
divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) diperoleh empat desain turunan biochanin a
beserta hasil lima kali replikasi penambatan berupa skor ChemPLP yang
ditampilkan pada gambar 4 dan PLIF bitstring ditampilkan pada tabel 2.
Gambar 4. Desain turunan senyawa biochanin a dan hasil penambatan berupa
7
Tabel II. Hasil penambatan desain turunan biochanin a
*Ket : 1 = Aktif, 0 = Tidak aktif
Skor ChemPLP dari empat desain lebih rendah dibandingkan skor
ChemPLP biochanin a. Turunan kode B1 didesain dengan mengganti gugus
hidroksil pada struktur biochanin a dengan fenol dan menunjukan skor ChemPLP
yang lebih rendah dibandingkan desain turunan senyawa biochanin a yang lain.
Turunan kode B2, B3 dan B4 didesain dengan mengganti gugus hidroksil pada
struktur biochanin a dengan gugus ester dengan substituen yang berbeda dari
masing-masing desain turunan seperti yang ditampilkan pada Gambar 4. Skor ChemPLP desain turunan kode B2 lebih tinggi dibanding desain turunan kode B3 dan B4. Skor ChemPLP desain turunan B4 adalah yang terendah dari keempat desain. Dari hasil ini diketahui bahwa penambahan gugus polar pada gugus
hidroksil dari struktur biochanin a dapat menurunkan skor ChemPLP.
Dilihat dari Gambar 4, dari 5 kali replikasi diketahui bahwa skor ChemPLP terendah adalah desain turunan kode B1 dengan skor ChemPLP -102,302. Dari tabel II, diketahui setiap kode desain turunan berinteraksi dengan beberapa bitstring
penting yang berbeda. Berdasarkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015),
dengan taraf kepercayaan 95 % hasil analisis decision tree dengan metode RPART
menggunakan aplikasi statistik R 3.2.2menunjukan bahwa desain turunan kode B1
merupakan ligan aktif pada kantung ikatan RE-α sedangkan desain turunan kode B2, B3, dan B4 merupakan ligan inaktif pada kantung ikatan RE-α.
No Kode
Desain
Bitstring penting Ket. Ligan
320 242 117 411 473 105 201 470 170 171 323
1. B1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 Aktif
2. B2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Inaktif
3. B3 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 Inaktif
8
Gambar 5. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B1
9
Gambar 7. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B4
Tabel III. Luaran penambatan desain turunan kode B2 berdasarkan bitstring
penting dalam decision tree
Replikasi Bitstring penting
320 242 117 411 473 105 201 470 170 171 323
1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 1 1
replikasinya menunjukan perbedaan bitstring aktif (Tabel III). Jika dianalisis dan
dimasukan pada decision tree maka didapatkan bahwa desain turunan kode B2 aktif
10
Gambar 8. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B2
Alur replikasi 1, 3 dan 4 ditunjukan dengan garis warna merah, alur replikasi 2 ditunjukan dengan garis warna hijau dan alur replikasi 5 ditunjukan dengan garis berwarna biru
Gambar 9. Visualisasi pose desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α
Dari Gambar 7 dapat dilihat pose desain turunan kode B1 dan interaksinya
11
(Istyastono, 2015) pada kantung ikatan RE-α. Berdasarkan hasil penambatan
berupa PLIF bitstring, kode desain turunan B1 berinteraksi dengan bitstring penting
320, 171, 323 yang secara berurutan berinteraksi ikatan hidrogen dengan residu GLY420 (Residu GLY420 bertindak sebagai akseptor hidrogen) ditunjukan dengan garis hitam putus-putus, interaksi aromatik ujung ke muka dengan residu TRP383, dan interaksi nonpolar dengan residu MET421.
Gambar 10. (a) Pose dari 5 replikasi desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α. (b) Skor ChemPLP 5 replikasi penambatan desain turunan kode B1 pada
kantung ikatan RE-α.
Gambar 8 merupakan visualisasi pose dari 5 replikasi desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α. Dari gambar tersebut terlihat bahwa dengan perbedaan skor ChemPLP hasil penambatan menunjukan adanya perbedaan kecil pose dari setiap replikasi, namun jenis interaksi pada kantung ikatan RE-α sama.
Desain turunan biochanin a yang diketahui merupakan ligan aktif pada
kantung ikatan RE-α adalah desain turunan kode B1 yang selanjutnya di analisis diskoneksi untuk mengetahui rute sintesis yang dapat dipilih untuk mensintesis desain turunan kode B1 (Gambar 11). Usulan rute sintesis desain turunan kode B1
dilakukan berdasarkan reaksi subtitusi nukleofilik aromatis antara Biochanin a dan
12
Gambar 11. Analisis diskoneksi desain turunan kode B1
Gambar 12. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain turunan B1
KESIMPULAN
Desain turunan kode B1 merupakan ligan aktif senyawa turunan Biochanin
13
DAFTAR PUSTAKA
Anita, Y., Radifar, M., Kardono, L.B.S., Hanafi, M., and Istyastono, E.P., 2012, Structure-Based Design of Eugenol Analogs as Potential Estrogen Receptor
Antagonist, Bioinformation, 8 (19), pp. 901-906.
Berry, D.A., Cronin, K.A., Plevritis, S.K., Fryback, D.G., Clarke, L., Zelen, M., et
al., 2005, Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality from
Breast Cancer, N. Engl. J. Med., 353, 1784–1792.
Brink, T.T., and Exner, T.E., 2009, Influence of Protonation, Tautomeric, and
Tereoisomeric States on Protein-Ligand Docking Results, J. Chem. Inf.
Model, 49, 1535-1546.
Chen, Y., Murakami, Y., Ahmad, S., Yoshimaru, T., Katagiri, T., and Mizuguchi,
K., 2014, Brefeldin A-Inhibited Guanine Nucleotide-Exchange Protein 3
(BIG3) is Predicted to Interact With its Partner Through an ARM-Type Α -Helical Structure, BMC Research Notes, 7, 435.
Hayes, E. L., and Lewis-Wambi, J. S., 2015, Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer: an overview of the proposed roles of noncoding RNA, Hayes and Lewis-Wambi Breast Cancer Research, 17, 40.
Istyastono, E.P., 2015, Employing Recursive Partition and Regression Tree Method to Increase The Quality of Structure-Based Virtual Screening In The
Estrogen Receptor Alpha Ligands Identification, Asian J Pharm Clin Res, 8
(6), 207-210.
Kementrian Kesehatan RI, 2015, Buletin Jendela Data dan Informasi kesehatan
Kanker, Kementrian Kesehatan RI, Jakarta, hal. 2-9.
Korb, O., Stützle, T., and Exner, T. E., 2009, Empirical Scoring Function for
Advanced Protein-Ligand Docking with PLANTS, Journal of Chemical
Information and Modeling, 49 (1), pp. 84-96.
Lil, M.A., and Danielson, M.L., 2011, Computer-Aided Drug Design Platform
Using PyMOL, J Comput Aided Mol, 25, pp. 13-19.
Patisaul, H.B., and Jefferson, W., 2010, The Pros and Cons of Phytoestrogens, Front
Neuroendocrinol, 31(4),pp.400-419.
Radifar, M., Yuniarti, N., and Istyastono, E.P., 2013, PyPLIF : Python-based
Protein-Ligand Interaction Fingerprinting, Bioinformation, 9(6), pp.
325-328.
Setiawati, A., Riswanto, F.D.O., Yuliani, S.H., and Istyastono, E.P., 2014, Retrospective Validation of A Structure-Based Virtual Screening Application To Identify Ligands For Estrogen Receptor Alpha and Its
Application To Identify The Alpha-Mangostin Binding Pose, Indo J. Chem,
14(2), 103-108.
Stanford, J.L., Szklo, M., and Brinton, L.A., 1986, Estrogen receptors and breast cancer, Epidemiol Rev., 8, 42–59.
Suganya, J., Radha, M., Naorem, D.L., and Nishandhini, M., 2014, In Silico Docking Studies of Selected Flavonoids-Natural Healing Agents Against
Breast Cancer, Asian Pac J Cancer Prev, 15 (19), 8155-8159.
Violetta, K., 2016, Uji In Silico Biochanin-A sebagai Ligan pada Reseptor Estrogen
Alfa,Skripsi, Fakultas Farmasi, universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.
14
Mortality of Female Breast Cancer in the Asia-Pacific Region, Cancer Biol
15
16
17
Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada ph 7.4 dan generate 3D struktur
18
19
20
21
22
23
Lampiran 8. Visualisasi dengan PyMOL
24
25
26
27
BIOGRAFI PENULIS
Penulis skripsi berjudul “Desain Teoretis berbantukan
Komputer Turunan Biochanin A sebagai Ligan Reseptor Estrogen
Alfa” bernama Marselinus Alberto Moa. Lahir di Sumbawa Besar pada tanggal 6 April 1994 dari pasangan Paskalis Seke dan Silirosa Ona sebagai anak pertama dari tiga bersaudara. Penulis menempuh pendidikan formal yang dimulai dari TK Sari Asih Sumbawa Besar (1998-2000), SDN 7 Sumbawa Besar (2000-2002), SDK Diponegoro Sumbawa Besar (2002-2006), SMPK Diponegoro Sumbawa Besar (2006-2009), SMA Sedes Sapientiae Bedono (2009-2012). Penulis melanjutkan pendidikan strata satu di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
Dalam masa kuliah penulis aktif dalam kegiatan Herbal Garden Team
(2012-2013), UKF Voli Farmasi (2012-2015), PSF Veronica (2012-2014), Desa Mitra IV (2012), Tiga Hari Temu Akrab Farmasi (2013-2014), Pelepasan Wisuda II Program Studi Farmasi (2013), Latihan Kepemimpinan I (2014). Penulis juga menjabat sebagai anggota divisi Publikasi dan Informasi Dewan Perwakilan Mahasiswa Fakultas Farmasi periode 2014-2015 dan menjabat sebagai Ketua Dewan Perwakilan Mahasiswa Fakultas Farmasi periode 2015. Kegiatan lainnya
yang pernah diikuti penulis adalah Seminar Nasional Interprofesional Health Care:
