Farmakokinetika linear:
Menganggap parameter farmakokinetika obat tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau dosis ganda diberikan
> Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.
Farmakokinetika yang tergantung dosis (nonlinier):
Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang
Terjadi penyimpangan profil dari farmakokinetika linier pada dosis tunggal yang rendah dari obat yang sama (karena kenaikan dosis beberapa obat atau pengobatan yang kronik)
Perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat perubahan enzmatis pada proses absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan
terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan)
Perbandingan profil konsentrasi obat dalam
plasma berbanding dosis secara linier dan
non linier
Penyebab farmakokinetika nonlinier
Jenuh
Banyak dari proses absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi obat melibatkan sistem enzim atau sistem yang
diperantarai pembawa. Untuk beberapa obat yang diberikan pada kadar terpeutik, salah satu dari proses tersebut dapat menjadi jenuh.
Contoh: penjenuhan ikatan protein plasma, penjenuhan sistem yang diperantarai pembawa
Perubahan patologis dalam absorpsi, distribusi, dan eliminasi
obat
Contoh: aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksisitas renal, dengan demikian mengubah ekskresi obat lewat ginjal.
Karakteristik farmakokinetik nonlinier
pada obat dengan reaksi penjenuhan
Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu T1/2 menjadi lebih besar dengan penaikan dosis
AUC tidak sebandung dengan jumlah obat dalam sistem
sistemik
Reaksi penjenuhan dapat diakibatkan oleh interaksi obat
(induksi enzim, kompetisi enzim)
Komposisi metabolit dapat dipengaruhi oleh perubahan
dosis
Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika
(terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat
yang tinggi terutama pada proses :
• Absorpsi
• Distribusi • Metabolisme • Eliminasi
1. Kejenuhan pada proses
absorbsi
Obat yang diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami
kejenuhan. Contoh:
absorpsi amoxicilin akan menurun dengan peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg.
2. Pada proses distribusi
Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein sehingga terjadi perubahan fraksi obat yg tidak terikat dengan protein pada plasma.
Fu: Fraksi obat yg tidak terikat pada plasma
K : Afinitas konstan untuk terikat pada protein seperti albumin P : Konsentrasi protein bebas (ygang tidak terikat)
• Konsentrasi obat sangat tinggi sehingga terjadi
kejenuhan pada bagian protein menyebabkan [ ] protein bebas menurun dan fu meningkat dengan
peningkatan dosis. Hal ini menyebabkan total peningkatan [ ] dalam plasma sedikit kurang proporsional dengan peningkatan dosis.
• fu tidak mempengaruhi laju [ ] obat yg tidak terikat
saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dengan peningkatan dosis tapi total [ ] obat akan meningkat tidak proporsional.
3. Kejenuhan pada proses first-pass
metabolism
Obat-obatan dengan rasio hepatic extraction yang
tinggi, peningkatan dosis akan menyebabkan penjenuhan dalam metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik.
Sehingga konsentrasi obat saat steady state akan
meningkat secara tidak proporsional dengan dosis yang diberikan.
Contoh : alprenolol
4. Kejenuhan dari klirens sekresi
renal
Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi
Kejenuhan dapat terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear
Penyebab Obat
Absorpsi
Kejenuhan transpor dalam dinding usus Riboflavin, gabapetin, L-dopa baclofen, ceftibutein
Metabolisme intestinal Salisilamid, propanolol Obat dengan kelarutan kecil dalam saluran
cerna, tetapi dosis relatif tinggi Khlotothiazid, griseofulvin, danazol Kejenuhan gastrik atau peruraian dalam
saluran cerna Penisilin G, omeprazol, saquinavir Distribusi
Kejenuhan ikatan protein plasma
Fenilbutazon, lidokain, asam salisilat, ceftriazon, diazoxid, fenitoin, warfarin, disopyramid
Ambila seluler Methisilin
Ikatan jaringan Imipramin
Transpor cairan serebrospinal Benzilpenisilin Kejenuhan transpor ke dalam dan luar
Penyebab Obat
Eliminasi Ginjal
Sekresi aktif Rmezlocilin, asam para amino-hipurat Reabsorpsi tubular Riboflavin, asam askorbat, cephapirin Perubahan pH urine Asam salisilat, dekstroamfetamin Metabolisme
Kejenuhan metabolisme Fenitoin, asam salisilat, teofilin asam valproat
Keterbatasan ko-faktor atau enzim Asetaminofe, alkohol
Induksi enzim Karbamazepin
Perubahan aliran darah hepatik Propanolol, verapamil Penghambatan metabolisme Diazepam
Eksresi bilier
Sekresi bilier Iodipamida, sulfobromophalein natrium Siklus enteropatik Simetidin, isotretinoin
Bila dosis yang besar diberikan, diperoleh kurva dengan fase eliminasi awal yang lambat, diikuti oleh eliminasi yang lebih cepat pada konsentrasi dalam darah yang lebih rendah
(kurva A). Dengan dosisi obat yang lebih kecil teramati
kinetika orde 1, arena tidak terjadi kejenuhan kinetik (kurva B). Jika data farmakokinetik hanya diperkirakan dari kadar darag yang digambarkan oleh kurva B, maka pada kenaikan dosis dua kali akan memberikan profil dalam darah yang
disajikan dalam kurva C, suatu perkiraan yang rendah dari konsentrasi obat dan juga lama kerja obat
Proses eliminasi enzimatis yang
dapat jenuh
Kinetika Michaelis-Menten
Laju eliminasi=
Cp : konsentrasi obat dalam plasma
Vmax : laju eliminasi maksimum
KM : tetapan Michaelis yang mencerminkan kapasitas sistem
enzim
Harga KM dan Vmax tergantung pada sifat obat dan proses
enzimatis yang terlibat
Persamaan ini menggambarkan suatu proses enzim nonlinier yang mencakup suatu rentang konsentrasi obat yang luas
Hubungan V
max
, K
M
dengan
enzim
Vmax bergantung pada jumlah enzim yang terlibat dalam
proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan Vmax. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat untuk bereaksi
dengan enzim sehingga tidak mempengaruhi nilai KM.
KM merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi
dengan obat & tidak tergantung pada konsentrasi enzim.
Adanya inhibitor kompetitif terhadap enzim menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat sehingga [ ] obat
meningkat sesuai dengan[ ] penghambat tanpa
mempengaruhi nilai Vmax.
Cp>>KM
Terjadi penjenuhan
enzim dan harga KM
diabaikan
Laju eliminasi
berlangsung pada
suatu kecepatan tak
berubah atau tetapan
laju sama dengan
Vmax
-
Cp<<KM
- Laju eliminasi obat
menjadi proses orde
kesatu
--= k’C
p
Toksisitas Klinik Karena
Farmakokinetika Nonlinier
Adanya farmakokinetika nonlinier atau tergantung dosis, apakah karena kejenuhan proses absorpsi, metabolisme lintas pertama, ikata, atau ekskresi renal, dapat
mempunyai konsekuensi klinik yang bermakna, Tetapi farmakokinetika nonlinier tidak diperhatikan pada
penelitian yang menggunakan obat rentang dosis dekat pada pasien. Pada kasus ini, estimasi obat dapat
menghasilkan peningkatan efek samping yang tidak sebanding, tetapi manfaat terapeutik tidak mencukupi. Farmakokinetika nonlinier dapat terjadi di atas, dalam, atau dibawah rentang terapeutik
Bioavailabilitas Obat yang Mengikuti
Farmakokinetika Nonlinier
Bioavailabilitasnya sulit untuk diperkirakan
secara teliti. Obat-obat yang mengikuti
farmakokinetika linier mengikuti konsep
superposisi, dimana tiap dosis obat superimpose
pada dosis sebelumnya. Dengan adanya
kejenuhan jalur untuk absorpsi, distribusi atau
eliminasi obat, bioavailabilitas obat akan
berubah pada dosis tunggal atau pada dosis
berikutnya (ganda).
Contoh: klorothiazid
Pada umumnya, jumlah bioavailabilitas diperkirakan dengan menggunakan AUC. Jika absorpsi obat dalam saluran cerna kapasitas terbatas, maka fraksi kecil obat diabsorpsi secara sistemik saat konsentrasi obat dalam saluran cerna tinggi.
Suatu obat dengan jalur eliminasi jenuh juga mempunyai AUC yang bergantung konsentrasi, yang dipengaruhi oleh KM dan Vmax enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Pada CP
rendah, laju eliminasi adalah orde kesatu, begitu pula pada awal absorpsi dari saluran cerna. Bila lebih banyak obat
diabsorpsi, baik dari dosis tunggal atau setelah dosis ganda, konsentrasi obat sistemik meningkat ke tingkat kejenuhan enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Klirens tubuh obat berubah dan AUC meningkat tidak sebanding dengan
peningkatan dosis.
