DRUGS USED IN EPILEPSI

DRUGS USED IN

EPILEPSI

Dwi Bagas Legowo, dr

Depart. Of Pharmacology & Therapy

Medical School – Malahayati University

Benzodiazepine dan Barbiturate



Farmakokinetik :

A. Absorpsi : kecepatan absorbsi dari benzodiazepine berbeda-beda tergantung sejumlah faktor termasuk lipofilisitas.

 Absorbsi oral dari triazolam, diazepam serta metabolit aktif

clorazepate lebih cepat dibandingkan terhadap benzodiazepine.

 Oxazepam, lorazepam dan temazepam diabsorbsi pada

kecepatan yang lebih lambat dari pada benzodiazepine.

B. Distribusi : transpor sedative-hipnotika di dalam darah merupakan proses dinamis dimana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi dan permeabilitas.

 Kelarutan di dalam lipid memegang peranan penting dalam

menentukan kecepatan dimana sedatif-hipnotika tertentu memasuki sistem saraf pusat. Misalnya, diazepam dan triazolam lebih muda larut dalam lipid dari pada

chlordiazepoxide dan lorazepam sehingga mula kerja pada sistem saraf pusat dari kedua obat tersebut lambat.

Lanjutan…

 Retribusi obat dari sistem saraf pusat menuju jaringan-jaringan

lainnya merupakan gambaran yang penting dari biodisposisi sedatif-hipnotika.

 Thiobarbiturate menunjukkan obat ini mengalami redistribusi sangat

cepat dari otak.

 Pertama menuju jaringan-jaringan yang memperoleh perfusi yang sangat

tinggi, misalnya otot rangka.

 Selanjutnya menuju jaringan adiposa yang memperoleh perfusi sangat

rendah.

 Proses-proses ini memegang peranan penting dalam mengakhiri efek

utama obat ini terhadap SSP.

 Semua sedatif-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama

kehamilan.

 Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat

dibandingkan dengan laju keseimbagan antara darah ibu dengan SSP, karena rendahnya aliran darah menuju placenta.

 Jika sedatif-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan,

obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital dari neonatus.

 Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu ibu dan dapat

mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi SSP pada bayi yang mengkonsumsi air susu ibu tersebut.

C.

Biotransformasi

 Transportasi metabolisme menjadi metabolik yang lebih

mudah larut di dalam air sangat diperlukan bagi klirens seluruh obat di dalam kelas ini dari tubuh.

 Beberapa sedatif-hipnotika di ekskresikan dari tubuh dalam

bentuk tidak berubah, waktu paruh eliminasinya terutama bergantung pada transformasi metabolismenya

1. Benzodiazepine

 Metabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi seluruh

benzodiazepine.

 Pola dan laju metabolisme bergantung pada tiap-tiap obatnya.

2. Barbiturate

 Kecuali phenobarbital, hanya dalam jumlah yang tak berarti dari

berbagai barbiturate diekskresi dari tubuh dalam bentuk yang tidak berubah.

 Jalur metabolisme utama meliputi oksidasi oleh enzim-enzim hati

terhadap gugus kimia yang berikatan dengan C5, yang berbeda-beda untuk tiap individu barbiturat.

D.

Ekskresi



Metabolit-metabolit larut air dari benzodiazepine

dan sedatif-hipnotika lain di ekskresi terutama lewat

ginjal.



Perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang

kuat terhadap eliminasi obat induk.

E.

Faktor-faktor yang mempengaruhi Biodisposisi



Biodisposisi sedatif-hipnotika dapat dipengaruhi

oleh berbagai faktor, terutama perubahan dari

fungsi hati yang disebabkan oleh penyakit, usia

lanjut atau peningkatan serta penurunan aktivitas

enzim mikrosomal akibat pengaruh obat-obat.



BENZODIAZEPINE



Benzodiazepine terdiri dari :

1.

Diazepam

2.

Lorazepam

3.

Clonazepam

4.

Clorazepate dinatrium

5.

Nitrazepam

6.

Clobazam



Ke enam jenis benzodiazepine memainkan peranan

penting dalam pengobatan penderita epilepsi.



Obat-obat golongan ini memiliki 2 mekanisme yang

berbeda dalam kerja

antiseizure

nya, dengan tingkatan

yang berbeda-beda dari keenamnya.



Diazepam



Diberikan secara IV atau rectal sangat efektif untuk

menghentikan aktivitas seizure yang terus-menerus,

terutama pada kasus epileptikus tonik-klonik.



Dapat juga diberikan secara oral pada penggunaan

kronis.



Lorazepam



Bila diberikan secara IV, tampaknya lebih efektif dan

bekerja lebih lama daripada diazepam dalam

pengobatan status epileptikus.



Clonazepam



Bekerja berlangsung lama



Merupakan salah satu

antiseizure

yang sangat poten.



Efektif pada beberapa kasus seizure mioklonik.



Clorazepate dinatrium



Memiliki efek samping yaitu rasa ngantuk dan letargi

sepanjang obat ini dinaikkan dosisnya secara

bertahap. (45 mg/ hari).



Nitrazepam



Digunakan untuk spasme

infantil dan sizure

mioklonik

dan obat ini kurang poten dibandingkan

daripada

Clonazepam.



Clobazam



Merupakan 1,5-benzodiazepine



Memiliki potensi sedatif kurang daripada

benzodiazepine.



Waktu paruhnya 18 jam dan efektif pada dosis

ACETAZOLAMIDE



Merupakan salah satu diuretika yang kerja

utamanya adalah menghambat

carbonic

anhydrase

.



Kerja depolarisasi dari ion bikarbonat yang keluar

dari neuron melalui kanal ion dari reseptor

GABA

akan diakhiri oleh carbonic anhydrase.



Penggunaan acetazolamide sangat terbatas

karena cepat terjadinya toleransi dengan kembali

terjadinya seizure dalam beberapa minggu.



Inhibitor carbonic anhydrase lainnya yaitu

BROMIDE



Merupakan obat

antiseizure

pertama

dengan efikasi yang terukur.



Bromide masih bermamfaat terhadap

pengelolaan epilepsi pada pasien dengan

porfiria

.



Waktu paruhnya 12 hari.



Efek samping sering terjadi ruam kulit,

FARMAKOLOGI KLINIK OBAT

ANTISEIZURE



Klasifikasi Seizure :



Seizure Umum



Seizure Khusus



Obat-obat yang digunakan untuk seizure

parsial kurang lebih sama untuk semua

grup, tetapi obat yang digunakan seizure

umum adalah ditentukan oleh tipe sizure

itu sendiri.

Seizure Parsial



Seizure di mana lokalisasi dari awal serangan

dapat diketahui, baik melalui pengamatan

klinis maupun pengamatan EEG, serangan

mulai pada suatu lokasi spesifik di dalam otak.



3 tipe seizure parsial,

tergantung dari

derajat keterlibatan otak dalam letupan

abnormal, yaitu :

1.

Seizure Parsial Simpel

2.

Seizure Parsial Kompleks

1.

Seizure Parsial Simpel



Ditandai oleh penyebaran minimum dari letupan

abnormal, sehingga kesadaran dan kewaspadaan

normal tetap terjaga.

2.

Seizure Parsial Kompleks



Memiliki titik awal serangan yang terlokalisasi,

tetapi letupan menjadi lebih meluas (biasanya

bilateral) dan hampir selalu melibatkan sistem

limbik.

3.

Serangan Umum sekunder



Seizure parsial yang secara mendadak

mendahului seizure tonik-klonik umum

(Grand

mal)

Seizure Umum

 Seizure yang tidak diketahui lokalisasi dari fokus dan kelompok ini cukup heterogen.



Seizure tonik-klonik umum (grand mal)

 Seizure epileptik yang paling dramatis dan ditandai oleh

adanya kekakuan tonik pada semua ekstremitas.

 Pasien siasanya dalam keadaan stupor.

 Lidah dan pipi mungkin tergigit dan umumnya terjadi

inkontinensia urine.

 Seizure Absen (petit mal)

 Ditandai dengan adanya serangan mendadak dan berhenti

tiba-tiba.

 Lamanya sizure umumnya kurang dari 10 detik dan jarang

melebihi 45 detik.

 Kesadaran tidak berubah.

 Seizure absen mulai pada masa kanak-kanak atau remaja dan



Hentakan mioklonik

 Ditemukan dalam jumlah besar dan kecil pada berbagai macam

seizure termasuk seizure tonik-klonik umum, seizure parsial, seizure absen, dan spasme infantil.

 Penanganan seizure meliputi hentakan mioklonik harus lebih

diarahkan pada tipe seizure utamanya daripada terhadap miokloniknya.



Seizure Atonik

 Terjadi bilamana pasien secara tiba-tiba kehilangan tonus

postural.

 Jika berdiri, pasien dapat tiba-tiba jatuh ke lantai dan cidera.



Spasme infantil

 Merupakan suatu sindroma epilepsi dan bukan merupakan

suatu tipe seizure.

 Secara klinis ditandai dengan suatu hentakan mioklonik singkat

berulang-ulang pada tubuh dengan pembengkokan atau peregangan mendadak pada tubuh dan tungkai.

PENGELOLAAN EPILEPSI



Seizure parsial dan Seizure Tonik-Klonik Umum



Pilihan obat-obat umumnya terbatas pada

phenytoin,

carbamazepine

atau

berbagai barbiturate.



Seizure Umum



Pengobatan seizure tonik-klonik umumnya sama

seperti pada seizure parsial, disamping itu,

valproate

secara nyata sangat bermamfaat.



Tiga jenis obat yang efektif untuk penanganan seizure

absen, yaitu

 Ethosuximide  Valproate

 Clonazepam  sangat efektif, mempunyai kerugian yaitu

terjadinya toleransi.

Lanjutan…



Sindroma mioklonik spesifik umumnya

diobati dengan valproate karena obat ini

efektif dan bersifat nonsedatif

.



Seizure atonik seringkali bersifat refrakter

terhadap semua pengobatan yang

Obat-Obat Yang Digunakan

Dalam Spasme Infantil



Sebagian besar pasien menerima

corticotropin

IM

dan beberapa klinis mencatat bahwa

prednisone

sama efektifnya dan dapat diberikan peroral.



Efek toksik dari

corticotropine

merupakan

karakteristik dari kelebihan

corticosteroid

,

termasuk hipertensi, obesitas cushingoid,

gangguan gastrointestinal, perubahan kulit,

STATUS EPILEPTIKUS



Status epileptikus

tonik-klonik umum

, merupakan

suatu kondisi darurat yang membahayakan nyawa pasien

dan segera memerlukan pengelolaan kardiovasculer,

pernafasan dan metabolisme serta terapi farmakologis.



Diazepam

merupakan obat yang paling efektif untuk

menghentikan serangan dan diberi langsung secara

IV

.



Diazepam dapat mendepresi fungsi pernafasan.



Efek diazepam tidak berlangsung lama.



Phenytoin

merupakan obat dengan daya kerja lama

dan digunakan pada pasien yang tidak benar-benar

dalam keadaan seizure yang

bersifat kritis,

tetapi para

dokter sering menggunakan

lorazepam

yang memiliki

efek yang sama dengan diazepam namun dengan daya

kerja yang lebih lama.

Aspek-Aspek Khusus Toksikologi

Obat-Obat Antiseizure



Teratogenitas

 Pasien yang menderita epilepsi berat sering menerima berbagai

obat antiseizure dalam dosis tinggi.

 Anak-anak yang dilahirkan oleh ibu yang mengonsumsi obat-obat

antiseizure memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat

malformasi kongenital.

 Phenytoin dihubungkan dengan sindroma yang disebut Sindroma

Hydantoin Fetus.

 Valproate juga dihubungkan dengan malformasi yang spesifik

yaitu Spina Bifida.



Penghentian Pengobatan

 Penghentian pengobatan antiseizure, baik secara sengaja maupun

tidak dapat memperberat seizure dan menaikkan frekuensinya.

 Ada 2 faktor yang harus dipertimbangkan yaitu :

1. Efek penghentian itu sendiri.

2. Kebutuhan akan kelanjutan obat yang menekan seizure pada

 _{Pada umumnya}

penghentian obat-obat antiabsen lebih

mudah

dibandingkan dengan

obat-obat untuk

seizure parsial dan seizure tonik-klonik

umum.



Barbiturate

dan

benzodiazepine

_{merupakan obat yang}

paling sulit dihentikan.

 Penghentiannya bisa berminggu-minggu sampai berbulan-bulan

dengan pengurangan dosis secara bertahap agar mendapat hasil yang sempurna, terutama apabila pasien tidak menjalani rawat inap.



Overdosis

 Obat-obat antiseizure merupakan depresan SSP, namun

jarang bersifat mematikan.

 Dampak paling membahayakan dari obat-obat antiseizure setelah

overdosis tinggi adalah depresi pernapasan.

 Pengobatan overdosis obat-obat antiseizure _bersifat

suportif, stimulansia tidak diperbolehkan.

 Usaha yang dilakukan untuk mempercepat penghentian obat-obat

antiseizure, misalnya alkalinisasi urine (karena phenytoin merupakan asam lemah) biasanya tidak efektif.

THANK YOU

FOR YOUR