Sarkep 4 Intoksikasi Alkohol Dan Penatalaksanaannya Di Icu(1)

Sari Kepustakaan IV. ACC Supervisor. dr. Siti Taqwa F. Lubis. Dr. Mardianto, SpPD-KEMD. INTOKSIKASI ALKOHOL AKUT DAN PENATALAKSANAAN DI INTENSIVE CARE UNIT Siti Taqwa F. Lubis, Mardianto Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU/ RS H. Adam Malik Medan PENDAHULUAN Tingginya kecurigaan terhadap suatu intoksikasi diperlukan dalam praktik critical care medicine. Manifestasi intoksikasi yang tidak jelas menjadi tantangan bagi para dokter, terutama pada pasien dengan perubahan status mental atau ketika tidak dijumpai adanya riwayat intoksikasi. Pengenalan dari sindroma toksik spesifik dapat membantu, tetapi gejala sering tidak spesifik atau tersembunyi oleh kondisi yang lain (misalnya penyaki tertentu). 1 Sejak tahun 1983, The American Association of Poison Central Centers mengumpulkan data dari Toxic Exposure Surveillance System. Dari 2000 laporan setiap tahunnya, 63 pusat keracunan melaporkan 2.168.248 kasus keracunan pada manusia yang disebabkan pemaparan zat toksik. Kurang dari 5% dari kasus tersebut merupakan efek samping dari makanan dan obat obatan (alkohol). 1 Alkohol merupakan obat yang paling sering digunakan di seluruh dunia, dan apabila digunakan secara berlebihan dapat memberikan efek merusak, hampir pada semua sistem organ. Riwayat penyalahgunaan alkohol sering terjadi, 10% diantaranya memerlukan perawatan di intensive care unit (ICU). 2 Di beberapa rumah sakit di Amerika Serikat, hampir 40 % penyalahgunaan alkohol dirawat di ICU, dan berhubungan dengan meningkatnya mortalitas dua kali lipat. 2,3 Karena aktifitas sistemiknya, alkohol meningkatkan kerentanan terhadap penyakit atau secara langsung menyebabkan gangguan yang dapat terlihat pada critically ill. 2 Efek dari penggunaan alkohol berlebihan mengakibatkan meningkatnya risiko perawatan rumah sakit dan presdiposisi berbagai kondisi sebagai akibat perawatan ICU yaitu acute respiratory distress syndrome, syok sepsis dan infeksi nosokomial. 3. 1    .

DEFENISI Ada dua bentuk berat dari penyalahgunaan alkohol, yaitu alcohol dependence (alcoholism) dan alcohol abuse (harmful use). Alcohol dependence ditandai dengan kecanduan alkohol, ketidakmampuan untuk memberhentikan minum alkohol, terjadinya withdrawal symptom setelah memberhentikan minum (ketergantungan secara fisik) dan toleransi. Alcohol abuse adalah apabila alkohol dapat menyebabkan gangguan fisik dan psikologis yang khas dalam waktu 12 bulan. 2 Intoksikasi alkohol akut (DSM-IV) adalah apabila seseorang meminum alkohol dalam waktu singkat, dan menimbulkan efek seperti perubahan tingkah laku, perubahan tanda vital dan risiko untuk gangguan kesehatan dan kematian. 2 Seseorang dikatakan menderita intoksikasi alkohol apabila jumlah dari alkohol yang dikonsumsinya mengakibatkan abnormalitas fisik dan tingkah laku. Dengan kata lain, terjadi gangguan pada kemampuan fisik dan mental seseorang. Tanda lain dari gangguan fisik dan mental adalah kadar alkohol yang dapat diukur dalam darah. 2 ETIOLOGI Alkohol merupakan isitilah umum untuk etanol, dimana sebagian besar alkohol diproduksi melalui fermentasi dari beberapa bahan makanan, yang paling sering barley, hops, dan anggur. Beberapa tipe alkohol lain yang sering dijumpai seperti metanol (pembersih kaca), isopropil alkohol (rubbing alcohol) dan etilen glikol (automobile antifreeze solution); yang mempunyai tingkat racun yang tinggi apabila tertelan walaupun dengan jumlah kecil. 4 Ada beberapa jenis alkohol yang dapat menyebabkan intoksikasi, yaitu etanol yang sering menyebabkan asidosis alkoholik, intoksikasi metanol, etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol dan ispropanol. 4,5. 2    .

Tabel 1. Intoksikasi alkohol tersering. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 PATOFISIOLOGI Metanol, isopropanol dan propilen glikol diabsorbsi melalui kulit normal, sebaliknya etilen glikol dan dietilen glikol diabsorbsi hanya sejumlah kecil setelah menembus kulit. Inhalasi metanol atau absorpsi topikal dari etilen glikol, propilen glikol, isopropanol dan etilen glikol dapat menyebabkan intoksikasi, tetapi kebanyakan intoksikasi terjadi setelah meminum atau menelan secara oral, atau pada kasus propilen glikol setelah pemberian intravena. 5,6 Volume distribusi, waktu paruh, dan rute eliminasi alkohol setelah meminum secara oral terlihat pada tabel 2. Metanol, etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol, etanol dan 3    .

isopropanol secara cepat diabsorbsi dari saluran pencernaan. Sekali diabsorbsi, mereka memiliki volume distribusi yang sama dengan cairan tubuh dengan konsentrasi puncak di darah berlangsung dalam waktu 30-60 menit. Berikutnya mereka dimetabolisme di liver dan diekskresi oleh ginjal. 5,7 Tabel 2. Volume distribusi, rute eliminasi dari alkohol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 Gambar 1. Metabolic pathway dari etanol, metanol dan etilen glikol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 4    .

Oksidasi alkohol pertama kali dikatalisasi oleh enzim hati alkohol dehidrogenase (ADH), proses ini merupakan tahap kritis pada biotransformasi. Metanol dimetabolisme menjadi formaldehid, etilen glikol menjadi glikoaldehid, propilen glikol menjadi laktaldehid, isopropanol menjadi aseton dan etanol menjadi asetaldehid. 5,7 Gambar 2. Metabolic pathway dari isopropanol, dietilen glikol dan propilen glikol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5. DIAGNOSIS Efek Konsumsi Alkohol Blood Alcohol Concentration (BAC) merupakan panduan untuk mengetahui kadar dari intkosikasi alkohol. Blood Alcohol Concentration menunjukkan jumlah alkohol di peredaran darah dalam gram alkohol per 100 ml darah. BAC 0,05 mengandung arti seseorang memiliki kadar 0,05 gram alkohol per 100 ml darah (atau BAC 0,05% = 11 mmol/L.. 5    .

Tabel 3. Korelasi antara BAC dan gangguan motor/perilaku. Dikutip dari: The Drugs Manifestasi Klinis Efek dari alkohol bervariasi tergantung individual. Hal ini yang menyebabkan tanda dan gejala intoksikasi dapat berbeda pada setiap orang. Beberapa faktor yang menyebabkan variasi dalam tanda dan gejala intoksikasi: 4 - Riwayat meminum alkohol sebelumnya - Penggunaan obat obatan secara bersamaan - Kondisi medis - Bau alkohol dari pernafasan 6    .

-. Skala efek Konsentrasi alkohol dalam darah Tabel 4. Standar minuman yang sepadan. Dikutip dari: The Drugs Intoksikasi etanol, etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol dan ketoasidosis alkoholik dapat menyebabkan hiperosmolalitas dan asidosis metabolik. Intoksikasi isopropanol biasanya berhubungan dengan hiperosmolal saja. Metanol memberikan efek peningkatan serum osmolal yang lebih hebat, diikuti oleh etanol, isopropanol, etilen glikol, propilen glikol dan dietilen glikol. 4 Serum osmolalitas normal 285-290 mOsm/L. osmolalitas dapat dihitung dengan persamaan: Serum osmolalitas (mOsm/L) = 2 x Na+ + blood urea nitrogen (mg/dL)/2,8 + 7    .

glukosa (mg/dL)/18. Osmolal gap (ΔOsm) dapat ditentukan dengan mengurangi calculated serum osmolality dari measured serum osmolality (ΔOsm = Measured osmolality – Calculated osmolality). Osmolal gap dapat ditemukan pada beberapa gangguan lain yang dianggap sebagai diagnosis banding dari intoksikasi terkait alkohol, seperti ketoasidosis, asidosis laktat, gagal ginjal, dan pasien critically ill dengan hiponatremia, tetapi osmolal gap nya adalah ≤ 15-20 mOsm/L. Osmolal gap > 20 mOsm/L menunjukkan akumulasi salah satu jenis alkohol pada darah, tetapi tidak ditemukannya peningkatan osmolal gap tidak menyingkirkan intoksikasi terkait alkohol. 5,8 Gambar 3. Gangguan yang terjadi pada pasien critically ill sebagai akibat alcohol abuse atau dependence. Dikutip dari: Alcohol Abuse in the Critically Ill Patient 2 PENATALAKSANAAN Penatalaksanaan umum pada pasien intokikasi alkohol akut 9 1. Pasien agresif. Pasien harus ditenangkan dan mengoreksi persepsinya terhadap realitas. Dapat diberikan sedatif (misalnya Diazepam IV 10-20 mg atau Droperidol IV 5 mg) untuk melindungi pasien terhadap bahaya trauma. Tetapi pemberian ini harus hati hati, karena 8    .

2. 3.. dapat menyebabkan progresi dari intokikasi alkohol akut menjadi lebih berrat, seperti berubahnya derajat kesadaran, hipotensi dan depresi nafas. Depresi pernafasan. Memerlukan tindakan intervensi terapeutik segera seperti pemasangan intubasi dan ventilator Koma alkoholik. Monitor ketat depresi pernafasan, hipoksia, aritmia jantung, hipotensi. Koreksi gangguan metabolik, cairan dan elektrolit. Pemberian suplementasi dan antidotum Gambar 4. Penatalaksanaan intoksikasi alkohol di ICU. Dikutip dari: Alcohol related emergency: A new look at an old problem 10 Pemberian etanol atau fomepizole untuk mengurangi metabolisme dari alkohol merupakan bagian dari terapi. Walaupun etanol tidak pernah disetujui oleh Food and Drug Administration untuk tujuan tersebut, tetapi masih digunakan pada penatalaksanaan intoksikasi metanol dan etilen glikol untuk beberapa tahun. Etanol memiliki afinitas 10-20 kali yang lebih kuat untuk ADH daripada alkohol lain, pada konsentrasi darah 100 mg/dL, dapat menghambat ADH. Etanol akan dibersihkan selama dialisis, sehingga dosis harus ditingkatkan selama dialisis. 5,9. 9    .

Fomepizole (4-metilpirazol)/Antizol memiliki afinitas 500-1000 kali lebih kuat untuk ADH dibandingkan dengan etanol dan dapat secara sempurna menginhibisi ADH pada konsentrasi serum yang lebih rendah. Walaupun lebih efektif bila diberikan secara oral, tetapi hanya tersedia dalam bentuk intravena. Fomepizole dibersihkan selama dialisis, dosis harus ditingkatkan pada pasien yang menjalani hemodialisis. 5,7,11,12 Semua alkohol memiliki berat molekul rendah, hanya sedikit atau tidak berikatan dengan protein, dan memiliki volume distribusi yang rendah, sehingga dengan mudah dibersihkan dengan dialisis. Dialisis juga dapat membersihkan anion asam organik, seperti formate, glikolat, dan glioksalat. Hemodialisis intermiten merupakan metode yang sangat efesien yang secara cepat dapat mengurangi kadar alkohol darah atau membersihkan anion asam organik, walaupun continuous renal replacement therapy (CRRT) dapat juga digunakan. Dialisis peritoneal jarang digunakan oleh karena klirens yang rendah dari alkohol atau anion asam organik. 5,10,14 Tabel 5. Prinsip umum penatalaksanaan intoksikasi alkohol (metanol, etilen glikol dan etilen glikol). Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 Penatalaksanaan asidosis metabolik dengan basa direkomendasikan oleh beberapa ahli. Pemberian basa untuk meningkatkan ekskresi format dan glikolat melalui ginjal. Basa dapat diberikan secara intravena atau via dialisis. 5 Folic acid meningkatkan metabolisme formate. Piridoksin dan tiamin meningkatkan konversi glioksilat menjadi glisin, dan asam gliolik menjadi α-hidroxy-β-ketoadipate. Semuanya direkomendasikan untuk penatalaksanaan intoksikasi alkohol. 5. 10    .

Gambar 5. Algoritme penatalaksanaan intoksikasi metanol dan etilen glikol di ICU. Dikutip dari: Current recommendations for Treatment of Severe Toxic Alcohol Poisonings 7 PROGNOSIS Prognosis dari intoksikasi metanol biasanya buruk, ditandai dengan mortalitas yang tinggi apabila intoksikasi tidak diobati atau pengobatan dimulai setelah muncul semua gejala. Keseluruhan mortalitas pada 3 studi, lebih dari 400 pasien, bervariasi antara 8 dan 36% tetapi meningkat menjadi 50-80% apabila konsentrasi serum bikarbonat < 10 meq/L dan/atau pH darah < 7,1 saat terapi dimulai. 5 Mortalitas dari intoksikasi etilen glikol bervariasi, berkisar 1-22%. Mortalitas tinggi dijumpai pada pasien dengan metabolik asidosis berat dan waktu yang lama antara pemaparan dengan penatalaksanaan awal. Bila pH darah < 7,1 atau terapi awal > 10 jam setelah pemaparan. Walaupun dosis letal dari etilen glikol yang dilaporkan 1,4-1,5 ml/kgBB, kematian pernah dilaporkan dengan jumlah yang lebih rendah dan pernah dilaporkan pasien dapat bertahan dengan jumlah yang lebih besar. Beratnya asidosis metabolik dan kadar glikolat dalam darah merupakan tanda prognostik penting. Pasien dengan serum HCO3- ≤ 5 mEq/L, pH darah 7,1 atau kadar glikolat serum ≥ 8-10 mmol/L; lebih mudah mendapatkan gagal ginjal akut atau kematian.5 Mortalitas pada intikosikasi isopropanol lebih rendah dibandingkan intoksikasi etilen glikol dan metanol.5 11    .

Tabel 6. Epidemiologi, petunjuk diagnosis, faktor prognosis buruk dan rekomendasi untuk penatalaksanaan toksik alkohol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5. ETANOL Etanol ditemukan secara luas di masyarakat sebagai minuman keras separti bir komersial, wine, liquor. Etanol juga ditemukan pada berbagai cologne, parfum, after-shaves, mouthwash, rubbing alkohol, pewarna makanan, preparat farmasi (eliksir) dan berbagai produk lainnya. 5,11 Patofisiologi Etanol bekerja melalui beberapa mekanisme. Etanol berikatan secara langsung dengan reseptor asam gammaaminobutirat (GABA) pada susunan saraf pusat dan menyebabkan efek 12    .

sedatif sama seperti benzodiazepine, dimana mereka berikatan dengan resreptor GABA yang sama. Etanol juga merupakan antagonis glutamate N-metil-D-aspartat (NMDA) pada susunan saraf pusat. Etanol mempunyai efek langsung pada otot jantung, jaringan tiroid, dan jaringan hati. 14 Mekanisme toksisitas a. Depresi sistem saraf pusat adalah efek utama dari intoksikasi etanol akut. Etanol memiliki efek tambahan dengan pemggunaan obat depresi sistem saraf pusat lainnya seperti barbiturate, benzodiazepine, antidepresan, dan antipsikotik. b. Hipoglikemia dapat disebabkan oleh gangguan glukoneogenesis pada pasien dengan cadangan glikogen kosong (terutama pada anak anak dan orang dengan malnutrisi berat) c. Intoksikasi etanol dan alkoholik kronik merupakan presdiposisi pasien mendapatkan trauma, exposure-induced hypothermia, dan sejumlah gangguan metabolik lain. 15 Dosis toksik Volume distribusi etanol adalah 0.7 L/kg, atau sekitar 50 liter pada orang dewasa. Secara umum, 0.,7 g//kg alkohol murni (berkisar 3-4 drinks) akan memproduksi 100 mg/dL (0,1 g/dL), dianggap sebagai minuman yang legal pada berbagai negara. a. Kadar 100 mg/dL dianggap cukup untuk menghambat glukoneogenesis dan menyebabkan hipoglikemia, tetapi belum cukup untuk menyebabkan koma. b. Kadar yang dapat menyebabkan koma dalam atau depresi pernafasan sangat bervariasi, begantung pada derajat toleransi terhadap etanol secara individual. Walaupun kadar 300 mg/dL biasanya dapat menyebabkan koma pada peminum baru, peminum alkohol kronik dapat tetap bangun pada kadar 500-600 mg/dL atau lebih. 15 Diagnosis Diagnosis dari intoksikasi etanol, berdasarkan adanya riwayat meminum alkohol dan bau alkohol, atau fetid odor dari asetaldehid dan produk metabolik lainnya. Adanya nistagmus, ataksia, perubahan status mental. Penting diketahui etiologi lain yang dapat bersamaan atau mirip dengan intoksikasi etanol seperti hipoglikemia, trauma kepala, hipotermia, meningitis atau intoksikasi dengan obat atau racun lainnya. 15 a. Manifestasi klinik: - Intoksikasi ringan - sedang: euphoria, inkoordinasi ringan, ataksia, nistagmus, gangguan dalam mengambil keputusan dan gerak reflex. Berkurangnya inhibisi sosial, menimbulkan keributan atau kelakuan agresif. Dapat terjadi hipoglikemia. - Intoksikasi dalam: koma, depresi pernafasan dan aspirasi pneumonia dapat terjadi. Pupil biasanya kecil dan sering terjadi penurunan dari temperatur, tekanan darah dan nadi. Rabdomiolisis dapat terjadi akibat dari imobilisasi yang lama pada alas yang keras. 15 13    .

b. Laboratorium - Pemeriksaan kadar etanol dalam darah. - Kadar etanol < 300 mg/dL pada pasien yang koma, harus dicari penyebab alternatif lain. - Apabila pemeriksaan kadar etanol tidak tersedia, konsentrasi etanol dapat diperkirakan dengan menghitung osmolal gap. - Pemeriksaan laboratorium lainnya seperti kadar gula darah, elektrolit, BUN, kreatinin, fungsi hati, magnesium, analisa gas darah atau oksimetri, foto toraks (apabila terdapat sangakaan terhadap aspirasi). 15 Penatalaksanaan a. Penatalaksanaan gawat darurat dan suportif - Jaga jalan nafas untuk mencegah aspirasi, intubasi dan ventilasi apabila diperlukan - Berikan glukosa dan tiamin, dan penatalaksanaan koma dan kejang apabila terjadi - Koreksi hipotermia dengan penghangat secara bertahap - Kebanyakan pasien menunjukkan perbaikan dalam 4-6 jam b. Obat spesifik dan antidotum. Sampai saat ini belum ada ditemukan secara komersial antagonis reseptor etanol spesifik, tetapi ada laporan yang menunjukkan perbaikan setelah pemberian naloxone 2-5 mg IV. c. Dekontaminasi. Karena etanol cepat diabsorbsi, emesis atau kumbah lambung tidak dianjurkan kecuali substansi yang tertelan terjadi dalam waktu beberapa menit dari munculnya gejala atau dicurigai memakan obat yang lain secara bersamaan. Dilakukan kumbah lambung apabila baru meminum (dalam 30-45 menit) dan jumlah yang diminum banyak. Arang aktif tidak efesien mengadsorpsi etanol tetapi dapat diberikan, terutama apabila diminum bersamaan dengan toksin yang lain. d. Meningkatkan eliminasi. Eliminasi normal berkisar 20-30 mg/dL/jam. Hemodialisis efesien untuk membersihkan etanol, tetapi meningkatkan pembersihan jarang dibutuhkan, karena terapi suportif biasanya cukup bermanfaat. Hemoperfusi dan diuresis kuat tidak efektif. 15 METANOL Metanol digunakan secara luas sebagai produksi industrial dan juga terdapat pada cairan pembersih wiper, antifreeze, dan bahan bakar model pesawat terbang. Metanol (wood alkohol) merupakan komposisi utama pada berbagai pelarut, cairan pembersih kaca mobil, cairan duplikat, dan pembersih cat. Terkadang oleh peminum alkohol, metanol digunakan sebagai pengganti etanol. Walaupun efek utama dari metanol dapat memabukkan, produk metaboliknya dapat menyebabkan asidosis metabolik, kebutaan, dan kematian setelah periode laten 6-30 jam. 5,16,17. Epidemiologi Intoksikasi metanol di Amerika Serikat jarang dijumpai, berkisar 1000-2000 kasus setiap tahun (kira kira 1% dari semua keracunan). Biasanya sebagai akibat tidak sengaja terminum dari 14    .

produk yang mengandung metanol atau sebagai metode untuk bunuh diri, atau sebagai pengganti etanol yang digunakan oleh peminum alkohol. 5 Mekanisme toksisitas Metanol tidak berwarna dan hanya sedikit berbau. Metanol secara perlahan dimetabolisme oleh alkohol dehidrogenase menjadi formaldehid dan selanjutnya oleh aldehid dehidrogenase menjadi formic acid (formate). Etanol dan metanol berkompetisi untuk enzim alkohol dehidrogenase, pilihan enzim tersebut untuk memetabolisme bentuk etanol, merupakan dasar terapi etanol pada keracunan metanol. 5,16 Asidosis metabolik dan gangguan penglihatan terjadi akibat dari metabolit metanol. Formate dapat menyebabkan kerusakan pada optic disk, dan asidosis metabolik secara langsung berhubungan dengan konsentrasi formate dalam darah. 5,16,17 Dosis toksis Dosis fatal metanol yang diminum berkisar 30-240 mL (20-150 g). Dosis toksik minimum berkisar 100 mg/kg. Peningkatan kadar metanol dalam darah pernah dilaporkan setelah pemaparan hebat pada kulit dan inhalasi berlebihan. Rekomendasi ACGIH merekomendasikan workplace exposure limit (TLV-TWA) untuk inhalasi adalah 200 ppm dalam waktu rata rata 8 jam, dan kadar yang dianggap berbahanya untuk kehidupan atau kesehatan adalah 25.000 ppm. 15 Di literatur lain disebutkan jumlah metanol yang dapat menyebabkan toksisitas berkisar 15-500 ml dari larutan 40% sampai 60-600 ml dari metanol murni. 16 Diagnosis Diagnosis berdasarkan klinis, gejala dan laboratorium karena kadar metanol dalam darah sangat jarang ditemukan. Perhitungan dari osmolal dan anion gap dapat digunakan untuk memperkirakan kadar metanol dan untuk memprediksi keparahan berdasarkan dari zat yang diminum. 16 a. Manifestasi klinik Onset dan beratnya abnormalitas klinis dan laboratorium bergantung pada banyaknya formic acid yang terbentuk. Periode laten dari mulai terminumnya metanol sampai terjadi manifestasi toksisitas adalah 12-24 jam. 20 - Gangguan penglihatan seperti berkurangnya ketajaman visual, fotofobia dan pandangan kabur merupakan gejala yang paling sering dijumpai intoksikasi alkohol. Pemeriksaan funduskopi menunjukkan hiperemis disk optik, venous engorgement, atau papiledema. - Nyeri abdomen - Abnormalitas neurologis: bingung, stupor dan koma. Disfungsi neurologis berat ditemukan pada pasien dengan asidosis metabolik berat. - Nekrosis putaminal, ditandai dengan adanya rigiditas, tremor, masked face, dan monotonous speech. Hal ini berhubungan berkurangnya aliran ke otak dan/atau akumulasi formic acid pada putamen. 15    .

-. Asidemia (terutama pH ≤ 7,2) menunjukkan gejala pernafasan kussmaul, gangguan fungsi jantung dan hipotensi. Osmolal gap meningkat, osmolal gap ≥ 10 msom/L konsisten dengan konsentrasi toksik metanol. Setelah periode laten sampai 30 jam, terjadi anion gap asidosis metabolik berat, gangguan penglihatan, kebutaan, kejang, koma, dan kematian mungkin dapat terjadi. Periode laten menjadi lebih lama apabila metanol diminum bersamaan dengan etanol. 5,16,17. b. Laboratorium Kadar metanol dalam darah diukur dengan menggunakan gas kromatografi. Kadar metanol serum > 20 mg/dL sudah dianggap toksik dan kadar > 40 mg/dL dianggap sangat berbahaya. Kadar metanol yang rendah atau tidak terdeteksi tidak menyingkirkan intoksikasi. Apabila tidak tersedia pengukuran metanol, makan dapat digunakan osmolal gap serum sebagai pengganti. Osmolalitas darah dapat meningkat atau normal. Konsentrasi metanol 50 mg/dL akan meningkatkan osmolalitas darah sekitar 15 mOsm/L. Anion gap tinggi asidosis metabolik (pH darah 6,8 -7,3), sebagai akibat akumulasi formate. - Asidosis laktat, sebagai akibat gangguan respirasi sel yang disebabkan oleh formate atau meningkatnya pembentukan NADH selama metabolisme metanol. - Hiperkloremik asidosis metabolik - Pemeriksaan laboratorium lain yang diperlukan seperti elektrolit, kadar gula darah, BUN, kreatinin, serum osmolalitas dan osmolar gap, analisa gas darah, kadar etanol dan laktat. 5,16. Penatalaksanaan a. Penatalaksanaan emergensi dan suportif - Jaga jalan nafas dan bantuan ventilasi apabila diperlukan - Penatalaksanaan koma dan kejang apabila ditemukan - Atasi asidosis metabolik dengan sodium bikarbonat intravena. Koreksi asidosis harus berdasarkan analisa gas darah. b. Obat spesifik dan antidotum - Etanol. Mulai pemberian oral atau infus intrevena etanol untuk mensaturasi enzim alkohol dehidrogenase dan mencegah pembentukan dari metabolit toksik metanol. Terapi etanol diindikasikan pada pasien dengan: adanya riwayat meminum metanol, saat kadar metanol darah tidak bisa didapatkan segera dan osmolal gap > 5 mOsm/L; asidosis metabolik dan osmolal gap > 5-10 mOsm/L yang tidak disebabkan oleh etanol; konsentrasi metanol darah > 20 msosm/L. 16    .

-. Folic acid. Dapat meningkatkan konversi formate menjadi karbondioksida dan air. Dosis yang dianjurkan 50 mg IVsetiap 4 jam. - Fomepizole (4-methylpyrazole), menginhibisi alkohol dehidrogenase dan mencegah metabolisme metanol. c. Dekontaminasi. Dilakukan kumbah lambung. Arang aktif tidak menunjukkan adsorbsi metanol secara efesien. Arang dapat memperlambat absorbsi apabila intoksasi secara oral. d. Meningkatkan eliminasi. Hemodialisis secara cepat dapat membersihkan metanol (waktu paruh berkurang menjadi 3-6 jam) dan formate. Indikasi untuk dialisis apabila dicurigai keracunan metanol dengan asidosis metabolik, osmolal gap > 10 mOsm/L, pengukuran konsentrasi metanol darah > 40 mg/dL. Dialisis harus diteruskan sampai konsentrasi metanol < 20 mg/dL. Infus etanol harus ditingkatkan selama dialisis. 5,22,23 The American Academy Toxicology merekomendasikan penggunaan etanol atau fomepizole untuk terapi intoksikasi metanol berdasarkan kriteria berikut: 7 - Konsentrasi metanol plasma > 20 mg/dL- Riwayat baru meminum metanol dengan osmolal gap serum > 10 mg/dL - Kecurigaan klinis kuat dari keracunan metanol dengan sedikitnya dua dari berikut: pH arteri < 7,3 , HCO3- < 20 mEq/L, dan osmolal gap > 20 mOsm/L Tabel 7. Dosis etanol yang direkomendasikan untuk pengobatan intoksikasi metanol atau etilen glikol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 The American Academy Toxicology merekomendasikan hemodialisis dapat dilakukan apabila dijumpai asidosis metabolik (pH darah 7,25-7,30), abnormalitas visual, gagal ginjal, gangguan elektrolit yang tidak respons terhadap terapi konvensional dan/atau konsentrasi metanol serum > 50 mg/dL. Hemodialisis dapat membersihakan metanol secara cepat, mungkin dengan meningkatkan pembersihan formate, dan dapat menghasilkan basa untuk mengkoreksi asidosis. Pemberian basa direkomendasikan untuk mengobati asidosis metabolik dan meningkatkan pembersihan formate melalui ginjal. 21. 17    .

Tabel 8. Dosis fomepizole yang direkomendasikan untuk pasien dengan intoksikasi metanol dan etilen glikol. Dikutip dari: Toxic alcohol ingestion: clinical features, diagnosis and management 5 ETILEN GLIKOL Etilen glikol digunakan secara luas pada produk industrial dan ditemukan pada automobile coolants, heat transfer fluid, pembersih es. Etilen glikol tidak berwarna dan tidak berbau, dan mempunyai rasa yang manis. 18 Etilen glikol merupakan komposisi utama (hampir 95%) antifreeze. Terkadang sengaja dikonsumsi oleh alkoholik sebagai pengganti alkohol dan sering menarik perhatian anak anak karena rasanya yang manis. Intoksikasi oleh etilen gilkol menyebakan mabuk dan gastritis, produk metaboliknya dapat menyebabkan asidosis metabolik, gagal ginjal dan kematian. 5,18 Mekanisme tosksisitas Etilen glikol dimetabolisme oleh alkohol dehidrogenase menjadi glikoaldehid, yang kemudian dimetabolisme menjadi glikolik, glioksilik, dan asam oksalat. Asam tersebut berhubungan dengan penumpukan asam laktat dan bertanggung jawab untuk anion gap asidosis metabolik. Oksalat diendapkan dengan kalsium untuk membentuk kristal kalsium oksalat yang tidak larut. Kerusakan jaringan disebabkan oleh deposisi luas dari kristal oksalat dan efek toksik dari glikolik dan asam glioksilik. 18 Asidosis metabolik dan disfungsi organ sebagai akibat utama pembentukan glikolik dan asam oksalat dari metabolisme etilen glikol. Akumulasi dari asam glikolik merupakan penyebab utama asidosis metabolik, tetapi glikolat juga mengganggu resspirasi sel dan efek ini dapat mempermudah terjadinya asidosis laktat pada beberapa pasien. Gagal ginjal akut, disfungsi miokard, fungsi neurologis dan disfungsi pulmonal sebagai akibat deposisi oksalat dan kalsium 18    .

pada jantung, ginjal, otak dan paru paru. Deposisi dari kalsium oksalat pada jaringan juga dapat menyebabkan hipokalsemia yang akan mendepresi fungsi jantung dan tekanan darah. 5 Dosis toksik Rata rata dosis letal apabila diminum secara oral etilen glikol 95% adalah 1,5 mL/kg, tetapi ada yang melaporkan pasien yang dapat bertahan hidup setelah meminum 2L dan mendapatkan penatalaksanaan yang baik dalam satu jam setelah meminum zat tersebut. 18 Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya riwayat meminum/tertelan antifreeze, gejala khas, meningkatnya osmolal dan anion gap.15 Oksalat atau kristal hippurate dapat dijumpai pada urine. Diagnosis intoksikasi etilen glikol tegak apabila terderteksi atau peningkatan kadar etilen glikol yang ditentukan dengan gas kromatografi. 18 a. Manifestasi klinik - Tanda dan gejala etilen glikol terdiri dari 3 tahap: Abnormalitas neurologis (tahap SSP) yang terjadi 30 menit - 12 jam setelah meminum etilen glikol; tahap kardiopulmonal yang terjadi 12-24 jam; tahap 3 terjadi 24-72 jam setelah meminum. - Tanda dan gejala metabolik asidosis: pernafasan kussmaul, presdiposisi menjadi penyakit jantung kongestif atau hipotensi sering ditemukan pada semua tahap dan biasanya terlihat pada pasien dengan pH darah < 7,1-7,2. - Dalam 3-4 jam pertama setelah terminum, pasien terlihat intoksikasi sama seperti etanol. Osmolar gap meningkat, tetapi tidak dijumpai asidosis. Gastritis dengan muntah dapat terjadi. - Setelah 4-12 jam, tampak gejala intoksikasi yang disebabkan produk metabolik, dengan anion gap asidosis, hiperventilasi, kejang, koma, gangguan konduksi jantung dan aritmia. Gagal ginjal dapat terjadi tetapi biasanya reversibel. Edema paru dan edema otak sering terjadi. Hipokalsemi dengan tetani pernah dilaporkan. 5,18,20 b. Laboratorium - Kadar etilen glikol dalam darah > 50 mg/dL biasanya berhubungan dengan intoksikasi serius, walaupun kadarnya yang rendah tidak dapat menyingkirkan intoksikasi. Perhitungan dari osmolar gap dapat digunakan untuk memperkirakan kadar etilen glikol. - Serum osmolalitas dapat normal atau meningkat dalam beberapa jam pertama setelah terminum. Konsentrasi 50 mg/dL dalam serum akan meningkatkan osmolalitas serum 9 mOsm/L. - Apabila etilen glikol dimetabolisme menjadi asam glikolik, asidosis metabolik dengan anion gap tinggi akan terjadi. - 4-8 jam setelah terminum etilen glikol, kristal kalsium oksalat dapat dijumpai pada urine. - Hipokalsemia - Laboratorium lain yang perlu diperiksa adalah elektrolit, kadar gula darah, BUN, kreatinin, kalsium, fungsi hati, urinalisa, osmolalitas, analisa gas darah, EKG. 5,18 19    .

Penatalaksanaan a. Penatalaksanaan emergensi dan suportif - Pertahankan jalan nafas dan bantuan ventilasi apabila dibutuhkan. Berikan oksigen yang cukup - Atasi koma, kejang, aritmia jantung, dan asidosis metabolik apabila terjadi. Observasi pasien beberapa jam untuk memonitor berkembangnya menjadi asidosis metabolik, terutama bila simtomatis atau diketahui meminum bersamaan dengan etanol. - Atasi hipokalsemia dengan kalsium glukonat intravena atau kalsium klorida. b. Obat spesifik dan antidotum - Pemberian etanol. Untuk mensaturasi enzim alkohol dehidrogenase dan mencegah metabolisme dari etilen glikol menjadi metabolit toksik. Indikasi untuk terapi etanol adalah: kadar etilen glikol > 20 mg/dL, riwayat terminum etilen glikol yang disertai dengan osmolal gap > 5 mOsm/L, tidak ada laporan oleh etanol atau produk alkohol lainnya. Anion gap asidosis disertai dengan adanya riwayat tertelan glikol atau adanya kristaluri oksalat atau Wood’s lamp positif pada pemeriksaan urine. - Pemberian piridoksin, folat, tiamin, diperlukan kofaktor untuk memetabolisme etilen glikol yang dapat mengurangi toksisitas dengan meningkatkan metabolisme dari asam glikoxilik menjadi metabolit nontoksik. - Fomepizole, dapat menurunkan kadar glikolat serum dan terjadi perbaikan parameter asam basa. - Pemberian basa untuk asidosis metabolik dan mungkin dapat meningkatkan ekskresi urin atau anion asam organik. c. Dekontaminasi Dilakukan kumbah lambung secepatnya apabila memungkinkan. Arang aktif tidak efesien untuk mengadsorbsi glikol. d. Meningkatkan eliminasi Volume distribusi etilen glikol adalah 0,7-0,8 L/kg, hal ini membuat dengan mudah meingkatkan prosedur eliminasi. Hemodialisis efesien untuk membersihkan etilen glikol dan toksik metaboliknya, dan secara cepat mengkoreksi asidosis dan abnormalitas cairan dan elektrolit. Indikasi untuk hemodialisis apabila dicurigai keraculnan etilen glikol dengan osmolal gap > 10 msom/L tidak ada laporan yang disebabkan oleh etanol atau alkohol lainnya, intoksikasi etilen glikol yang disertai dengan gagal ginjal, konsentrasi etilen glikol dalam darah > 20-50 mg/dL. 5,18,22,23 The American Academy of Clnical Toxicology merekomendasikan etanol atau fomepizol dapat diberikan apabila dijumpai kadar etilen glikol > 20 mg/dL atau adanya riwayat meminum sejumlah etilen glikol yang berpotensial toksik dan osmolal serum > 10 mOsm/L atau riwayat atauu kecurigaan klinis kuat dari keracunan etilen glikol dan dua dari abnormalitas berikut: pH arteri <7,3, konsentrasi bikarbonat serum < 20 mEq/L, osmolal gap > 10 mOsm/L, dan dijumpainya kristal oksalat. 7 20    .

Gambar 6. Guidelines Pentalaksanaan intoksikasi etilen glikol dan metanol. Dikutip dari: Ethylene Glycol and Methanol Poisoning Treatment 24 ISOPROPANOL Isopropanol digunakan secara luas sebagai pelarut, antiseptik, disinfektan dan sering ditemukan di rumah sebagai larutan 70% (rubbing alkohol). Zat ini sering diminum oleh alkoholik sebagi pengganti alkohol yang murah. Tidak seperti bahan pengganti alkohol lainnya seperti metanol, etilen glikol, isopropanol tidak dimetabolisme menjadi asam organik toksisitas tinggi. 19 Mekanisme toksisitas Isopropanol merupakan depresan sistem saraf pusat yang poten, dan intoksikasi secara tertelan atau inhalasi dapat menyebabkan koma dan respiratory arrest. Isopropanol dimetabolisme menjadi aseton (dimetilketon), yang dapat menambah dan memperpanjang depresi dari sistem saraf pusat. Dosis yang sangat besar dapat menyebabkan hipotensi sekunder. 21    .

akibat vasodilatasi dan kemungkinan depresi miokard. Isopropanol juga mengiritasi saluran pencernaan dan sering menimbulkan gastritis. 5,19 Dosis toksik - Oral. Dosis toksik oral berkisar 05-1 mL/kg dari rubbing alkohol (70% isopropanol) tetapi bervariasi berdasarkan dari toleransi individual dan adanya deperesan lain yang ikut diminum. Kejadian fatal dapat terjadi apaabila meminum 240 mL, tetapi pasien yang meminum sampai 1 L dapat sembuh dengan perawatan suportif. - Inhalasi. Rekomendasi workplace limit (ACGIH TLH-TWA) untuk uap isopropanol adalah 400 ppm (980 mg/m3) dalam waktu 8 jam. Kadar udara yang dianggap berbahaya untuk hidup atau kesehatan adalah 20.000 ppm. Beberapa penelitian menyatakan bahwa konsentrasi isopropanol > 150 mg/dL dapat menyebabkan koma dan hipotensi dan kadar > 200 mg/dL dapat membahayakan kehidupan. Hipotensi berat dengan koma dijumpai dengan kadar isopropanol serum > 400 mg/dL. 19 Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya riwayat meminum dan meningkatnya osmolar gap, tidak dijumpai asidosis yang berat dan adanya bau yang khas dari isopropanol dan atau aseton. Trias dari parameter asam basa normal, hiperosmolalitas dan reaksi nitroprusside positif pada urine atau dan/atau darah dapat menegakkan diagnosis.19 a. Manifestasi klinik - Temuan klinik terjadi dalam waktu 30-60 menit setelah tertelan. - Intoksikasi dapat menyebabkan mabuk, ataksia, stupor dan apabila jumlah yg diminum cukup banyak dapat menyebabkan koma, hipotensi dan henti nafas. - Karena terjadi iritasi lambung, nyeri perut dan muntah sering dijumpai dan hematemesis. - Asidosis metabolik dapat terjadi, tapi biasanya ringan. - Osmolal gap meningkat. - Isoprapanol dimetabolisme menjadi aseton yang dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat dan memberikan bau yang khas dari pernafasan. 5,19 b. Laboratorium - Kadar dalam darah dapat diperkirakan dengan menghitung osmolal gap. - Kadar isopropanol > 150 mg/dL biasanya dapat menyebabkan koma, tapi pasien dengan kadar 560 mg/dL dapat bertahan hidup dengan perawatan suportif dan dialisis. - Konsentrasi aseton serum dapat meningkat. - Karena salah satu metabolit utama dari isopropanol adalah aseton, reaksi nitroprusside dapat positif. - Kreatinin serum dapat meningkat dengan adanya gagal ginjal. - Laboratorium lain yang perlu diperiksa adalah alektrolit, kadar gula darah, BUN, kreatinin, osmolalitas serum dan osmolar gap, analisa gas darah atau oksimetri. 5,19 22    .

Penatalaksanaan Penatalaksanaan a. Penatalaksanaan emergensi dan suportif - Pertahankan jalan nafas dan bantuan ventilasi apabila dibutuhkan. Berikan oksigen yang cukup - Atasi koma, hipotensi, hipoglikemia apabila terjadi. - Pantau pasien simtomatik sekurangnya 6-12 jam b. Obat spesifik dan antidotum. Tidak ada antidotum spesifik. Terapi etanol tidak diindikasikan karena isopropanol tidak memproduksi metabolit asam organik toksik. c. Dekontaminasi Karena isopropanol tidak diabsorbsi secara cepat setelah terminum, prosedur pengosongan lambung dianggap tidak begitu berguna apabila jumlah yang terminum sedikit atau lebih dari 30 menit. Untuk meminum dalam jumlah besar: pemberian arang aktif dan obat pencahar, jangan merangsang terjadinya muntah karena risiko terjadinya koma akan lebih cepat. Walaupun adsorpsi isopropanol oleh arang aktif tidak begitu baik, tetapi 1 g arang dapat mengikat 1 mL alkohol 70%. Kumbah lambung dapat dilakukan apabila meminum dengan jumlah yang sangat banyak. d. Meningkatkan eliminasi Hemodialisis efektif untuk membersihkan isopropanol dan aseton tapi jarang dilakukan karena sebagian besar pasien dapat ditatalaksana dengann perawatan suportif saja. Dialisis diindikasikan apabila kadar isopropanol sangat tinggi (>500-600 mg/dL) atau apabila hipotensi tidak respons terhadap cairan atau vasopressor. 19 KETOASIDOSIS ALKOHOLIK Sindroma ketoasidosis alkoholik (AKA) jarang ditemukan pada pasien dengan intoksikasi etanol akut, ditemukan < 10% pasien. Ketoasidosis alkoholik lebih sering dijumpai pada pasien yang meminum alkohol jangka panjang dan penyakit hati, sindroma ini berkembang setelah meminum dalam jumlah sangat besar, berhubungan dengan menurunnya asupan makanan dan episode muntah, yang akhirnya dapat menjelaskan terjadinya alkalosis metabolik pada beberapa pasien. Walaupun AKA sering terjadi pada pasien dengan kondisi komorbid tertentu, tetapi mortalitasnya rendah. Pada suatu studi dari 74 pasien dengan AKA, hanya 1% yang meninggal. 5 Patofisiologi Walaupun oksidasi etanol pada hati menghasilkan aldehid, yang dikonversi menjadi asetat dan asetil CoA, suatu prekusor dari badan keton, ketogenesis terutama diakibatkan stimulasi dari lipolisis dan pembetukan asam lemak bebas dari kadar insulin yang rendah dan meningkatnya kadar hormon kontraregulator seperti epinefrin, kortisol dan glukagon. Produksi 23    .

yang berlebihan dari asam asetoasetat dan asam β- hidroksibutirat mendasari terjadinya asidosis metabolik dengan meningkatkan pembentukan NADH dari β- hidroksibutirat dibandingkan dengan asetoasetat. Peningkatan NADH juga meningkatkan produksi asam laktat. 5,25 Diagnosis Diagnosis AKA ditegakkan berdasarkan ditemukannya kadar etanol yang meningkat. Adanya riwayat meminum alkohol dan tidak adanya stigmata dari diabetes dapat membuat diagnosis AKA. 15 a. Manifestasi klinik Karena gangguan ini sering terjadi pada pasien akoholik kronik dengan gangguan pancreas dan liver akut dan kronik, sehingga susah membedakan manifestasi klinis antara AKA dengan penyakit hati atau pankreas. Nyeri perut, mual dan muntah, berubahnya status mental merupakan sering dijumpai. Nyeri perut saat palpasi dan pembesaran dari liver dan terkadang limpa menggambarkan adanya penyakit liver akut atau kronik. 5 b. Laboratorium - Sering dijumpai asidosis metabolik, tapi lebih sering dijumpai gangguan asam basa campuran, termasuk alkalosis respiratori dan alkalosis metabolik. - Hiponatremia dan/atau hiperkalemia, dan hipofosfatemia. - Serum osmolalitas biasanya normal. Serum osmolalitas dapat meningkat sebagai akibat meningkatnya konsentrasi etanol atau keton dalam darah. - Keton dalam cairan tubuh dapat dideteksi dengan reaksi nitroprusside, tes ini dapat mendeteksi asaetoasetat tetapi tidak β- hidroksibutirat. - Kadar gula darah dapat rendah atau tinggi. Hipoglikemia berhubungan dengan kosonnya cadangan glikogen dan berkurangnya glukoneogenesis. 5,25 Penatalaksanaan Perbaikan dari AKA tejadi setelah pemberian dari dekstrosa dan/atau saline. Direkomendasikan pemberian dekstrosa dan salinuntuk memperbaiki volume defisit dan menyediakan glukosa untuk mencegah hipoglikmia. 5. 24    .

Tabel 9. Penatalaksanaan Ketoasidosis Alkoholik. Dikutip dari: Alcoholic Ketoacidosis 25. 25    .

KESIMPULAN -. -. -. -. -. -. Intoksikasi terkait alkohol, yaitu metanol, etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol dan alkoholik ketoasidosis (etanol) dapat dijumpai dengan asidosis metabolik anion gap tinggi dan meningkatnya osmolal gap serum, sedangkan intoksikasi isopropanol hanya menunjukkan hiperosmolar saja. Efek dari semua substansi tersebut, kecuali untuk isopropanol dan mungkin ketoasidosis alkoholik, terjadi akibat metabolitnya, yang dapat menyebabkan asidosis metabolik dan disfungsi seluler. Akumulasi alkohol dalam darah dapat menyebabkan peningkatan osmolalitas, dan akumulasi dari metabolitnya yang dapat menyebabkan peningkatan anion gap dan berkurangnya konsentrasi bikarbonat darah. Ditemukannya abnormalitas klinis dan laboratorium yang terjadi secara bersamaan merupakan petunjuk diagnostik yang penting, walaupun salah satunya dapat dijumpai, berdasarkan waktu setelah pemaparan. Asidosis metabolik, gagal ginjal akut dan penyakit neurologis dapat terjadi pada intoksikasi alkohol. Dialisis untuk membersihkan alkohol yang tidak dimetabolisme dan anion asam organik dapat membantu pengobatan dari beberapa intoksikasi terkait alkohol. Pemberian fomepizole atau etanol untuk menginhibisi alkohol dehidrogenase, suatu enzim utama pada metabolisme alkohol, memberikan manfaat dalam pengobatan intoksikasi metanol dan etilen glikol, juga pada dietilen glikol dan propilen glikol. Sangat penting bagi seorang dokter untuk mempunyai kecurigaan tinggi terhadap suatu intoksikasi terkait alkohol, apabila dijumpai asidosis metabolik anion gap tinggi, gagal ginjal akut, atau penyakit neurologis yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya; sehingga pengobatan dapat diberikan dini.. 26    .

DAFTAR RUJUKAN. 1. 2. 3. 4. 5. 6.. 7. 8. 9.. 10.. 11. 12. 13. 14. 15.. 16.. Moklhlest B, Leiken J.B, Murray P, Corbridge T.C. Adult Toxicology in Critical Care. Part I: General Approach to the Intoxicated Patient. Chest. 2003; 123: P577-592. Moss M, Burnham E.L. Alcohol Abuse in the Critically Ill Patient. Lancet. 2006; 368: 223142. Clark B.J, Moss M. Secondary Prevention in the Intensive Care Unit: Does ICU Admission Represent a “Teachable Moment?” . Crit Care Med. 2011; 39(6):1500-1506. Balentine J.R. Alcohol Intoxication. Available from: www.medscape.com Kraut J.A, Kurtz I. Toxic Alcohol Ingestions: Clinical Features, Diagnosis and Management. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 208-225. Etherington J.M. Emergency Management of Aacute Alcohol Problems. Part 2: AlkoholRelated Seizures, Delirium Tremens and Toxic Alkohol Ingestion. Canadian Family Physician. 1996; 42: 2423-2431. Megarbane B, Borron S.W, Baud F.J. Current Recommendations for Treatment of Severe Toxic Alcohol Poisonings. Intensive Care Med. 2005; 31: 189-195. Al-Sanouri I, Dikin M, Soubani A.O. Critical Care Aspects of Alcohol Abuse. Southern Med J. 2005; 98(3): 372-381. Addolorato G, Armuzzi A, Gasbarrrini. Pharmacological Approaches to the Management of Alcohol Addiction. Europan Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2002; 6: 89-97. Colucciello S.A. Alcohol-Related Emergencies: A New Look At An Old Problem. Emergency Medicine Practice: An Evidence-Based Approach to Emergency Medicine. 2001; 3 (9): 1-20. Mokhlesi B, Leikin J.B, Murray P, Corbridge T.C.Adult Toxicology in Critical Care: Part II: Specific Poisonings. Chest. 2003; 123: 897-922. Betten D.P, Vohra R.B, Cook M.D, Matteucci M.J, Clark R.F. Antidote Use in the Critically Ill Poisoned Patient. Journal of Intensive Care Medicine. 2006; 21: 255-277. De Pont A.C. Extracorporeal Treatment of Intoxications. Current Opinion in Critical Care. 2007; 13: 668-673. Brothers E. Ethanol Toxicity. Available from: www.medscape.com Olson K.R. Ethanol. In: Anderson I.B, Benowitz N.L, Keamey T.E, Osterloh J.D, Woo O.F. Poisoning & Drug Overdose. A Lange Clinical Medical Manual. United States of America. 1994. P160-161. Anderson I.B. Methanol. In: Anderson I.B, Benowitz N.L, Keamey T.E, Osterloh J.D, Woo O.F. Poisoning & Drug Overdose. A Lange Clinical Medical Manual. United States of America. 1994. P215-217. 27  .  .

17. Johnson S. Organic Acidoses. In: Marino P.L. The ICU Book. Lippincott Williams & Wilkins. Third Edition. 2007. P575-593. 18. Olson K.R. Isopropyl Alcohol. . In: Anderson I.B, Benowitz N.L, Keamey T.E, Osterloh J.D, Woo O.F. Poisoning & Drug Overdose. A Lange Clinical Medical Manual. United States of America. 1994. P193-195. 19. Anderson I.B. Ethylene Glycol and Other Glycol. . In: Anderson I.B, Benowitz N.L, Keamey T.E, Osterloh J.D, Woo O.F. Poisoning & Drug Overdose. A Lange Clinical Medical Manual. United States of America. 1994. P163-167. 20. Birnbaumer D. Poisonings and Ingestions. In: Bongard F.S, Sue D.Y, Vintch J.R. Current Diagnosis and Treatment Critical Care. McGraw-Hill. Third Edition. United States of America. 2008. P 752-787. 21. Levine M.D, Terabar A. Alcohol Toxicity. 2012. Available from: www.medscape.com 22. Henderson W.R, Brubacher J. Methanol and Ethylene Glycol Poisoning: A Case Study and Review of Current Literature. Janvier. 2002;4: 34-40. 23. Abramson S, singh A.K. Treatment of the Alcohol Intoxications: Ethylene Glycol, Methanol and Isopropanol. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2000; 9; 695-701. 24. McGuire L.C, Cruickshank A.M, Munro P.T. Alcoholic Ketoacidosis. Emerg Med J. 2006; 23: 417-420. 25. McMahon D, Weant K, Winstead S. Ethylene Glycol and Methanol Poisoning Treatment. UK Health Care. 2009; 6: 1-5.. 28    .