HEPATITIS C VIRUS CO- INFECTION INCREASES THE RISK OF ANTI- TUBERCULOSIS DRUG- INDUCED HEPATOTOXICITY AMONG PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS

(1)

HEPATITIS C VIRUS

CO-INFECTION INCREASES THE

RISK OF ANTI-

TUBERCULOSIS

DRUG-INDUCED HEPATOTOXICITY

AMONG

PATIENTS WITH PULMONARY

TUBERCULOSIS

(2)

Latar Belakang

 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan

ada 8,6 juta kasus baru tuberkulosis (TB) secara global pada tahun 2012 dan 1,3 juta kematian

karena TB

 TB tersebar luas di Georgia dan negara-negara lain

bekas Uni Soviet dan memiliki muncul sebagai masalah kesehatan masyarakat yang utama,

termasuk prevalensi tinggi yang resistan terhadap obat TB (MDR-TB)

 Data terbaru yang dilaporkan oleh Program TB

Nasional Georgia menunjukkan ~ 9% dari kasus TB baru dan ~ 31% kasus pengobatan ulang pada

(3)

Latar Belakang



Virus hepatitis C (HCV) juga telah muncul

sebagai masalah penting kesehatan

masyarakat global.



WHO memperkirakan bahwa 3% dari populasi

dunia terinfeksi HCV dan lebih dari 170 juta

pembawa kronis berada pada risiko terkena

sirosis hati dan / atau kanker hati



Di Georgia, studi sebelumnya melaporkan

bahwa prevalensi tinggi (22%) dari infeksi

HCV di antara pasien dengan TB

(4)

Latar Belakang



Hepatotoksisitas adalah efek samping utama dari

tiga FIRSTLINE yang agen anti-TB: isoniazid

(INH), rifampisin (RIF), dan pirazinamid (PZA).



Penyakit hati dapat meningkatkan risiko

terjadinya hepatotoksisitas yang diinduksi obat

dan ada kekhawatiran bahwa HCV dan / atau

koinfeksi HIV dapat meningkatkan risiko

(5)

Tujuan Penelitian



Untuk menilai faktor risiko dari obat-yang

menyebabkan hepatotoksisitas antara pasien

yang menjalani pengobatan lini pertama

anti-TB dan menentukan apakah koinfeksi HCV

juga meningkatkan risiko hepatotoksisitas

yang disebabkan obat anti-TB.



Untuk menentukan prevalensi HIV, HBV, dan

koinfeksi HCV (termasuk distribusi genotipe

HCV) di antara pasien yang mengalami TB di

Georgia.

(6)

Metoda Penelitian (1)

Study Design : Cohort Prospective

1. Populasi Uji



Pasien dengan hasil pemeriksaan laboratorium

positif TB yang terdaftar Pusat Nasional

Georgia untuk Tuberkulosis dan Penyakit Paru

setelah memberikan persetujuan tertulis.



Pesertanya termasuk pasien dewasa yang

baru didiagnosis (> 18 tahun) yang

direkomendasikan oleh WHO langsung diamati

kursus singkat terapi (DOTS)

(7)

Metoda Penelitian (2)

2. Pengaturan Penelitian

Pasien diberikan pengobatan berupa:

 Treatment termasuk fase intensif dari empat obat

(isoniazid [INH], rifampisin [RIF], pirazinamid

[PZA], dan etambutol [EMB]) selama dua bulan, diikuti oleh fase kelanjutan dari RIF dan INH

selama empat bulan .

 Kombinasi dosis tetap pertama obat anti-TB lini

diberikan secara oral menggunakan dosis

rekomendasi WHO berdasarkan berat badan pasien .

 Subyek penelitian diamati pada awal dan secara

(8)

Metoda Penelitian (3)

3. Design Penelitian

 Pada kunjungan awal, pasien diwawancarai menggunakan

terstruktur kuesioner yang mengumpulkan informasi mengenai demografi, sosial, perilaku, dan karakteristik pasien lainnya.

 Pada kunjungan awal ini 15 ml darah diambil untuk tes HIV,

HBV (HbsAg dan HbcAb), HCV, dan enzim-enzim hati (alanine aminotransferase [ALT], aspartat aminotransferase [AST], alkali fosfatase [ALP], bilirubin dan albumin [ALB]).

 Pada kunjungan subyek bulanan juga diambil 5 ml darah untuk

Pemantauan ALT.

 Mereka yang koinfeksi HCV awal dengan Genotipe HCV dan

tes viral load terlihat pada 2 sampai 6 bulan terapi.

 Pasien dengan gejala sugestif hepatitis atau dengan ALT tinggi

lebih dari dua kali atas batas normal dirujuk ke dokter mereka untuk tindak lanjut evaluasi.

(9)

Metoda Penelitian (4)

4. Metode laboratorium

 AFB smear microskopy ditunjukkan dengan

menggunakan Ziehl-

Metode pewarnaan Neelson.

 Uji kerentanan terhadap obat (DST) dilakukan

oleh Metode Konsentrasi Absolute

 Untuk pengujian sampel darah serologis yang

diuji untuk antibodi HIV-1dilakukan dengan Abbott Recombinant HIV-1 assay (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA); sampel reaktif untuk HIV-1 yang dikonfirmasi menggunakan uji western blot (DuPont Co, Wilmington, DE, USA).

(10)

Metoda Penelitian (4)

 Antibodi terhadap HCV dinilai menggunakan Ortho

HCV Versi 3.0 ELISA (Ortho Diagnostics Systems, Raritan, NJ, USA); dimana adanya Hepatitis antigen permukaan B (HBsAg) dan inti antibodi (anti-HBcore) dinilai menggunakan Auszyme Monoklonal dan

Corzyme tes (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA).

 Genotipe HCV dan HCV RNA tingkat (viral load)

diamati oleh Georgia Infectious Penyakit, AIDS dan Clinical Immunology Center, Tbilisi, Georgia.

 Tingkat RNA HCV dilakukan pada spesimen dari

pasien dengan tes antibodi HCV positif.

 genotipe yang ditunjukkandengan menggunakan HCV

genotipe Assay dirancang untuk mengidentifikasi Genotipe HCV 1 sampai 6 (VERSANT® HCV

(11)

Metoda Penelitian

Pasien dengan tes antibodi HCV positif dianggap akan terinfeksi HCV.

Hepatotoksisitas didefinisikan berdasarkan World Health Organisasi (WHO)

 kelas 1 hepatotoksisitas: ALT tingkat 51-125 U / L

(1,25-2,5 kali normal);

 kelas 2: ALT tingkat 126-250 U / L (2,6-5,0 kali

normal);

 kelas 3: ALT tingkat 251-500 U / L (5,1-10,0 kali

normal);

 kelas 4: ALT level> 500 U / L (> 10 kali normal), atau

ALT> 250 U / L jika disertai dengan gejala (misalnya, mual, muntah, dan nyeri perut)

(12)

Metode Penelitian

 Insiden hepatotoksisitas didefinisikan sebagai

peningkatan 1 atau lebih nilai ALT dari tingkat ALT awal (selama setiap 6 bulanan kunjungan tindak lanjut).

 pasien dengan hepatotoksisitas pada awal

(setiap kelas) dianggap sebagai kasus

hepatotoksik jika kelas mereka meningkat ≥1 tingkat selama pengobatan.

 Waktu untuk kejadian hepatotoksisitas diukur

sebagai jumlah hari dari inisiasi terapi anti-TB untuk kenaikan pertama

(13)

Metoda Penelitian (5)

5. Pengolahan data dan anlisis staistik

 Semua data penelitian dimasukkan ke Epi-Info versi

3.3.2 (Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit [CDC], Atlanta, GA, USA) database.

 Semua analisa statistik dilakukan menggunakan

perangkat lunak SAS versi 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).

 Untuk semua analisis, nilai-p <0,05 dianggap signifikan

secara statistik.

 Asosiasi Bi-variabel antara variabel kategori dan hasil

penelitian dievaluasi menggunakan uji χ2 atau teks Fisher;

 t-test digunakan untuk membandingkan perbedaan

terdistribusi normal variabel (Mean)

 uji Kruskal-Wallis digunakan untuk perbandingan

(14)

Metoda Penelitian (5)

Analisis regresi logistik multivariabel digunakan

untuk menentukan faktor risiko independen

untuk koinfeksi HCV awal dan untuk model

kemungkinan kejadian hepatotoksisitas.

Analisis kejadian hepatotoksisitas dilakukan

dengan menggunakan Cox model untuk

memperkirakan rasio hazard yang

disesuaikan.

Sebelum melakukan Hazard Analisis, semua

Proportional Hazard asumtion diuji untuk

(15)

Hasil Penelitian

1. Populasi Uji

 Antara Maret 2007 hingga Maret 2010, terdapat

346 kasus baru yang didiagnosis TB yang terdaftar dalam penelitian ini.

 Hasil Serologi HCV yang ada untuk 326 (94.2%)

pasien;

 20 pasien tanpa status serologis HCV dikeluarkan

dari final analisis.

 Pasien penelitian adalah semua didominasi etnis

Georgia (93%) dan laki-laki (71%) dan Usia rata-rata adalah 37 tahun (kisaran 21-92)

(16)

(17)

2. Koinfeksi (HCV, HBV, dan HIV)

a. Di antara pasien studi 326 dengan TB,

 68 orang (21%) mengalami HCV koinfeksi,

 14 orang (4,3%) memiliki virus hepatitis B kronis

Infeksi (HBsAg +)

 6 orang(1,8%) mengalami HIV koinfeksi.

b. Diantara mereka dengan koinfeksi TB-HCV, 59 (86.8%) memiliki viral load dan hasil tes genotipe c. 12 pasien memiliki tidak terdeteksi Viral load HCV

(18)

3.Kejadian Hepatoksisitas

Pasien studi yang tidak kembali untuk setiap kunjungan lanjutan (n = 38) dikeluarkan dari insiden hepatotoksisitas analisis.

Data keseluruhan, 54 (18,8%) dari 288 pasien TB yang tersisa :

 42 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 1

(14,6%),

 8 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 2 (2,8%),  4 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 3 (1,4%),  dan tidak ada pasien termasuk hepatoksisitas

(19)

Pembahasan

 Penelitian ini mendokumentasikan prevalensi

tinggi koinfeksi HCV (21%) dan prevalensi yang lebih rendah dari HBV kronis (4,3%) atau HIV (1,8%) koinfeksi antara pasien yang baru

didiagnosis positif TB di negara Georgia.

 Pasien dengan koinfeksi HCV yang menjalani

pengobatan dengan lini pertama Obat anti TB lebih mungkin untuk meningkatkann induksi hepatotoksisitas obat.

 Secara keseluruhan, kami mengamati risiko

insiden hepatotoksisitas Grade 3 atau 4 yang rendah, bahkan di antara pasien TB dengan koinfeksi HCV.

(20)

(21)

Jenis-jenis Studi Kohort



Kohort prospektif dengan kelompok

pembanding internal



Kohort prospektif dengan kelompok

pembanding eksternal



Kohort retrospektif

(22)

Kohort Prospektif

 Pembanding internal: kohort yang terpilih sama

sekali belum terpapar oleh faktor risiko dan belum mengalami efek, kemudian sebagian

terpapar secara alamiah lalu dilakukan deteksi kejadian efek pada kedua kelompok tersebut

 Pembanding eksternal: ada kelompok yang

terpapar faktor risiko namun belum memberikan efek dan kelompok lain tanpa paparan dan efek

(23)

Skema Studi Kohort

Waktu penelitian dimulai

Subyek tanpa faktor risiko &

tanpa efek Faktor risiko (+) Faktor risiko (-) Efek (+) Efek (-) Efek (-) Efek (+)

Apakah terjadi efek? DIIKUTI PROSPEKTIF

(24)

LANGKAH STUDI KOHORT

1.

Merumuskan pertanyaan penelitian dan

hipotesis

2.

Menetapkan kohort

3.

Memilih kelompok kontrol

4.

Menentukan variabel penelitian

5.

Mengamati terjadinya efek

(25)

1. Merumuskan pertanyaan penelitian

& hipotesis

(26)

2. Menetapkan Kohort



Tersedianya kelompok subyek tanpa efek

tertentu pada awal studi



Pembanding internal atau pembanding

ekstenal



Dapat dipilih dari populasi terjangkau

berdasarkan geografi penduduk, kelompok

profesi, rumah sakit, dll

(27)

Memilih Kelompok Terpapar

Sumber:

 Populasi Umum:

1. Prevalensi paparan pada populasi cukup tinggi, mis:

kebiasaan merokok dan minum kopi

2. Mempunyai batas geografik yang jelas 3. Secara demografik stabil

4. Ketersediaan catatan demografik yang lengkap dan up

to date

 Populasi Khusus:

1. Prevalensi paparan pada populasi umum rendah

(28)

3. Memilih kelompok kontrol

 Kontrol internal: terbentuk dengan sendirinya

(secara alamiah). Keuntungan: kedua kelompok berasal dari populasi yang sama dan

menggunakan follow-up dengan prosedur yang sama

 Faktor risiko internal (kerentanan thdp penyakit)

dan eksternal (faktor lingkungan)

 Perbedaan kedua kelompok dapat hanya

berupa derajat paparan (mis:perokok aktif dan pasif)

(29)

Memilih Kelompok Tak Terpapar



Kelompok tak terpapar bisa dipilih dari

populasi yang sama dengan populasi asal

kelompok terpapar



Kelompok tak terpapar bisa dipilih dari

populasi yang bukan populasi asal kelompok

tak terpapar tetapi harus dipastikan beberapa

karakteristik relatif sama

(30)

4.Identifikasi variabel penelitian



Didefinisikan dengan jelas



Faktor risiko internal & faktor risiko eksternal



Perhatikan variabel lain yang tidak diteliti



confounding variables



dikeluarkan

(31)

5. Mengamati timbulnya efek

 Pengamatan dalam periode tertentu

 Lama waktu pengamatan tergantung pada

karakteristik penyakit atau efek yang diteliti

 Loss to follow-up. Batas: 10% untuk studi klinis

dan 15 % untuk studi lapangan

 Pengamatan tunggal: dilakukan 1X pada akhir

penelitian

 Pengamatan berkala: periodik menurut interval

(32)

6. Analisis hasil



Studi insiden



Membandingkan insiden penyakit antara

kelompok dengan faktor risiko dengan

kelompok tanpa risiko



Risiko Relatif

(Relative Risk



RR)



Menyertakan interval kepercayaan



Kai-kuadrat dan RR

(33)

Risiko Relatif

EFEK Ya Tidak Jumlah FAKTOR RISIKO Ya a b a+b Tidak c d c+d

Jumlah a+c b+d a+b+c+d

Sel a: subyek dengan faktor risiko yang mengalami efek

Sel b: subyek dengan faktor risiko yang tidak mengalami efek Sel c: subyek tanpa faktor risiko yang mengalami efek

Sel d: subyek tanpa faktor risiko yang tidak mengalami efek Relative Risk (RR) = Insiden pada kelompok terpapar