BAB II
ISI
Leukemia merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada anak dan acute
lymphoblastic leukemia (ALL) merupakan subtype yang paling sering terjadi, sekitar 75-80% dari seluruh kasus. ALL pada anak terdiri dari subtipe biologis yang berbeda-beda yang ditetapkan berdasarkan morfologi sel, immunophenotype, ekspresi gen dan abnormalitas gen, yang beberapa diantara nya berhubungan dengan aggresivitas penyakit dan respon pengobatan.4
ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL)
Acute leukemia pada anak merupakan penyakit langka yang meliputi 30% dari keganasan yang terjadi pada anak dibawah usia 15 tahun. Delapan puluh persen dari 3000 kasus baru leukemia anak yang terjadi di Amerika Serikat merupakan acute lymphoblastic leukemia (ALL). Dengan regimen kemoterapi multiagent yang diterapkan sekarang, prognosis untuk anak dengan ALL meningkat secara drastis, sekitar 80% dari anak-anak dengan ALL tidak relapse untuk jangka waktu yang lama.3
Telah diketahui bahwa radiasi dan substansi kimia mutagen berdampak pada induksi leukemia namun etiologi pasti untuk ALL tidak dapat diidentifikasi hampir pada semua kasus. Perubahan genetik merupakan pusat dari perkembangan leukemia. Terjadinya disregulasi dari kode gen faktor-faktor transkripsi dan hasil subversi dari jalur transkripsi yang mengatur keseimbangan sel-sel hemopoietic menjelaskan mekanisme terjadinya leukemia. Haemopoiesis juga dapat terganggu akibat disregulasi aktifitas tyrosine kinase, seperti pada kasus penyatuan gen BCR-ABL1. Dengan kata lain, pengaktifan mutasi pada reseptor tyrosine kinase untuk growth factor dapat menguntungkan pertumbuhan dari sel-sel leukemia.4
sel. Sel-sel ini memiliki anak inti yang kabur dan sitoplasma yang bervariasi dari bulat hingga bercelah. Sel-sel yang dikategorikan sebagai L2, yang ditemukan 5% sampai 15% dari kasus pediatrik,
berukuran lebih besar dari L1, menunjukkan variasi ukuran yang nyata, dan memiliki anak inti yang nyata dan sitoplasma yang berlimpah. Sel-sel ini mungkin sulit untuk dibedakan dari varian M1 pada leukemia myeloid; diferensiasi harus dibuat berdasarkan pengecatan sitokimia dan marker
permukaan sel. Hanya 1% hingga 2% dari ALL pada anak yang memiliki lymphoblast L3, yang tampak identik dengan sel Burkitt’s lymphoma, dengan sitoplasma basophilic dan vakuolisasi yang nyata.4
ALL dapat timbul secara tersembunyi ataupun akut, sebagai temuan yang tidak disengaja pada pemeriksaan darah rutin dari anak tanpa gejala atau pada perdarahan yang mengancam nyawa, infeksi atau respiratori distress.3 Pada pemeriksaan fisik, anak-anak dengan ALL sering mengalami pucat, petechiae, anemia, dan perdarahan mukosa. Karena anemia, mereka menjadi lemah dan lemas, dyspnoe, angina dan kepusingan. Neutropenia dapat menyebabkan terjadinya infeksi. Sakit tulang dan arthralgia timbul akibat infiltrasi leukemik. Demam dapat disebabkan oleh infeksi atau sitokin pyrogen seperti interleukin (IL)-1, IL-6 dan tumor necrosis factor yang dilepaskan dari sel-sel leukemia.4
Komplikasi yang paling sering timbul pada pasien ALL adalah infeksi, yang terlihat pada saat diagnosis dan selama menjalani terapi. Infeksi, paling sering disebabkan oleh bakteri dan sering berkaitan dengan granulositopenia, merupakan penyebab utama dari mortalitas terkait dengan pengobatan pada anak-anak yang mendapat terapi untuk ALL. Bakterimia telah dilaporkan pada 15%-30% dari anak-anak yang menjalani kemoterapi untuk ALL, dan kematian yang disebabkan infeksi serius terjadi pada hingga 3% dari pasien. Setiap pasien demam yang sedang menjalani terapi ALL harus dipertimbangkan kemungkinan besar adanya bakterimia. Kultur harus segera dilakukan, dan pasien harus memulai pengunaan antibiotic broad-spectrum dengan aktivitas melawan organism saluran napas dan cerna sementara menunggu hasil kultur. Seiring dengan meningkatnya intensifitas dari regimen kemoterapi, infeksi jamur, virus dan parasit juga meningkat dan menyebabkan
morbiditi yang signifikan pada anak-anak dengan ALL.3
PENYAKIT INFEKSI PADA KEGANASAN ANAK
Candida albicans) . Namun, patogen eksogen yang disebarkan melalui udara dan makanan, yang ada di komunitas ataupun pusat kesehatan, juga dapat menyebabkan infeksi.1 Namun akhirnya,
timbulnya infeksi yang infasif ditentukan oleh virulensi dari organisme yang berkolonisasi dan keparahan dan tipe gangguan imunitas yang terjadi pada pasien.4
PATOGEN-PATOGEN MAYOR YANG BERTANGGUNG JAWAB UNTUK TERJADINYA INFEKSI PADA PASIEN KEGANASAN PEDIATRIK
Bakteri
Bakteri menyebabkan mayoritas infeksi yang terjadi pada pasien-pasien compromised dan terhitung sebagai angka morbidity dan mortality tertinggi (tabel 1.). Diantaranya yang terpenting adalah koagulasi-positif dan koagulasi-negatif staphylococci dan streptococci (termasuk enterococci dan α-hemolytic streptococci) yang mana telah menggantikan isolates gram-negatif sebagai
organisme predominant yang menyebabkan infeksi pada pasien keganasan. Walaupun bakterimia yang disebabkan oleh organism gram-positif secara umum dikaitkan dengan angka mortalitas yang lebih rendah dibanding yang berkaitan dengan organisme gram-negatif, α-hemolytic viridians streptococci (Streptococcus mitis dan S. sanguis), yang merupakan flora normal pada rongga mulut, sekarang dikenal sebagai penyebab komplikasi infeksi serius, khususnya pada pasien yang
mendapatkan cytarabine dosis tinggi. Bakterimia yang disebabkan oleh organisme ini dapat menyebabkan adult respiratory syndrome (3%-33%); shock (7%-18%); atau endocarditis (8%); yang berkaitan dengan angka mortalitas antara 6% hingga 30%.7
Bakteri gram-negatif yang paling sering berkaitan dengan infeksi pada compromised host adalah Escherichia coli. Bakteri gram-negatif yang lebih jarang dijumpai namun tetap penting adalah spesies Klebsiella, spesies Citrobacter, spesies Enterobacter, Serratia marcescens, spesies
Acinetobacter, spesies non-P. aeruginosa Pseudominas, dan spesies Legionella. Distribusi orgsanisme ini dapat bervariasi dari rumah sakit ke rumah sakit dan dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor
Meskipun dominasi mereka dalam flora normal, organism anaerobic lebih jarang berkaitan denga demam, pasien-pasien neutropenia. Organisme anaerobik yang umumnya terisolasi adalah spesies Bacteriodes dan spesies Clostridium (baik C. perfringens dan nonperfringens). Organisme-organisme ini telah dikaitkan dengan peritonitis, abses abdominal dan pelvis, selulitis perianal dan gingivitis necrotik. Clostridium septicum dapat menyebabkan infeksi berat yang ditandai oleh syok septic dan faciitis nekrotik yang proresif dengan myonecrosis, yang sangat jarang terjadi tanpa
demam. Sebagai tambahan, beberapa organism lainnya telah dilaporkan menyebabkan infeksi sistemik pada individu immunocompromised, termasuk spesies Fusobacterium, spesies Peptococcus, dan Leptotrichia buccalis.7
Fungi
Infeksi fungi adalah ancaman besar untuk pasien-pasien neutropenia. Mayoritas spesies fungi yang menyebabkan infeksi serius pada pasien-pasien compromised adalah spesies Candida, spesies Aspergillus, dan Cryptococcus neoformans. Disseminated mycoses terlihat pada 10-40% dari autopsy pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama pada pasien-pasien yang diterapi dengan antibiotic broad-spectrum dan kortikosteroid. Spesies Candida adalah penyebab infeksi yang paling umum pada anak-anak dengan kanker, dimana C. albicans merupakan isolate terbanyak.7
Patogen Lain
Infeksi yang disebabkan reeaktivasi dari virus herpes simplex (HSV) latent dan virus varicella-zoster (VZV) sering terjadi pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama setelah kemoterapi atau pengobatan dengan kortikosteroid. Infeksi virus lainnya seperti virus-virus saluran pernapasan (Influenza, Respiratory syncytial virus) dan Erythrovirus (dahulu Parvovirus) B19 terjadi sesekali. Infeksi parasit primer dan juga reaktivasi infeksi lama, terutama yang diakibatkan oleh Strongyloides atau Leishmania spp., hanya terjadi pada pasien-pasien yang berada pada daerah endemik. Protozoa patogen yang sering dijumpai pada anak-anak penderita kanker adalah
Toxoplasma gondii dan Cryptosporidium spesies. Cryptosporidium spesies harus dipertimbangkan ada pada pasien keganasan pediatrik yang menderita diare berat dan persisten.6
PATOGEGESIS
Barier Pertahanan Fisik
Invasi mikroba dan perkembangan infeksi difasilitasi oleh adanya co-morbiditi,
kemoterapi atau prosedur invasif. Kemoterapi cytotoxic merusak barisan jaringan epitel, mengakibatkan hilangnya integritas dari barrier membran mukosa, terutama cytarabine, anthracyclines (daunarubicin, doxorubicin), methotrexate, 6-mercaptopurine dan 5-fluorouracil. Berkembangnya mucositis memberi kecenderungan untuk terjadinya infeksi akibat flora normal pasien itu sendiri dan patogen yang berkolonisasi.6,7
Sebagai tambahan dari rusaknya mukosa, obstruksi mekanik dari saluran tubuh juga dapat meningkatkan resiko untuk terjadinya infeksi lokal disebabkan oleh cairan tubuh yang menetap dan pertumbuhan berlebih dari koloni organisme yang berpotensial patogen. Daerah-daerah yang cenderung untuk terjadi infeksi sekunder akibat obstruksi adalah paru-paru, saluran kemih dan empedu, dan tuba eustachii.7
Central venous catheters (CVC) dan peripheral catheter adalah alat-alat yang dapat merusak integritas kulit dan dapat menyebabkan peningkatan signifikan dari resiko infeksi. Satu penelitian melaporkan perkiraan insiden bakterimia yang 4 kali lipat lenih tinggi pada pasien-pasien neutropenia yang memakai kateter dibandingkan dengan yang tidak memakai.7
Defek Fagosit
Fagosit (neutrofil, monosit, makrofag dan sel dendrit) merupakan komponen penting dari innate immune tubuh untuk pertahanan melawan infeksi. Karenanya, setiap penyimpangan dari fungsi atau jumlah sel-sel ini, akan berakibat pada peningkatan resiko infeksi.6 Polymorphonuclear leukosit dan monosit merupakan dua komponen terpenting dari pertahanan seluler tubuh dari bakteri dan fungi invasif. Baik defek kualitatif maupun kuantitatif yang mempengaruhi polymorphonuclear leukosit dan monosit dapat terjadi pada pasien keganasan.7
Abnormalitas kuantitatif dari fagosit
muncul ketika junlah hitung netrofil merosot hingga dibawah 100 sel per mm3. Namun, tidak hanya jumlah netrofil saja yang merupakan factor resiko penting; durasi netropenia juga merupakan faktor resiko penting dalam perkembangan infeksi, neutropenia berat yang berlangsung lebih dari 3 minggu berhubungan dengan adanya 100% resiko untuk infeksi dan angka mortalitas tertinggi. Pasien-pasien dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 7-10 hari memiliki resiko komplikasi yang lebih rendah. Bahkan, 95% dari pasien-pasien dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 1 minggu memiliki respon baik terhadap terapi antibiotik empirik, sementara 2/3 dari pasien dengan
neutropenia yang berlangsung lebih dari 2 minggu memerlukan terapi modifikasi. Untuk kepraktisan, granulositopenia diartikan sebagai jumlah netrofil sebanyak 500 sel per mm3 atau kurang.6,7
Granulositopenia menyebabkan pasien mudah terkena infeksi bakteri dan fungi. Pada fase awal neutropenia yang menonjol adalah patogen bakteri. Selama 30 tahun terakhir, telah terjadi pergeseran bakteri yang menonjol dari bakteri gram negative menjadi bakteri gram positif pada pasien-pasien kanker dengan nutropenia. Infeksi fungi, walaupun terkadang terlihat pada awal neutropenia, lebih sering berhubungan dengan granulositopenia yang berkepanjangan.7
Abnormalitas Kualitatif dari Fagosit
Aktifitas mikrobisidal dari granulosit dan monosit melibatkan interaksi kompleks antara sel-sel dan organisme pada daerah inflamasi. Beberapa fungsi yang penting untuk aktifitas mikrobisidal termasuk migrasi sel ke daerah inflamasi (chemotaxis), aktifasi sel, fagositosis, dan penghancuran intraseluler dan ekstraseluler melalui jalur yang tergantung oksigen maupun tidak tergantung oksigen. Fungsi fagosit yang terganggu merupakan hasil dari pembentukan abses bakteri atau fungi.7
Defek pada Imunitas yang Diperantarai Sel (CMI)
CMI yang rusak dapat berujung pada terjadinya infeksi yang disebabkan oleh bakteri, fungi, virus dan protozoa. Patogen yang paling utama adalah organism intraseluler, sehingga mereka sulit dijangkau oleh control infeksi melalui jalur alternative, seperti antibody dan komplemen.7
Pengobatan kelainan hematologi dapat mengakibatkan timbulnya kerusakan pada respon CMI. Kortikosteroid merupakan zat farmakologik yang paling sering berhubungan dengan timbulnya abnormalitas CMI. Beberapa obat-obatan sitotoksik yang merusak CMI, termasuk methotrexate, 6-mercaptopurine, cyclophosphamide, dan azathioprine.7
Abnormalitas Mekanisme Pertahanan Humoral
Mekanisme pertahanan tubuh melawan infeksi humoral termasuk mekanisme antibody dan complement-dependent, seperti opsonisasi organisme, netralisasi toksin, inhibisi perlekatan organisme pada sel tubuh, lisis oleh komplemen, dan netralisasi ekstraseluler dari virus. Defek ataupun defisiensi pada immunoglobulin dan komplemen dapat dihubungkan dengan infeksi serius yang terutama disebabkan oleh bakteri encapsulated dan, pada tingkat yang lebih rendah, oleh enterovirus dan Giardia lamblia. Kerusakan humoral primer jarang terjadi pada anak-anak namun telah dijelaskan pada orang dewasa dengan chronic lymphocytic leukemia atau myeloma.7
GAMBARAN KLINIS
Demam
Karena respon tubuh yang terganggu, tanda-tanda klasik dari inflamasi (sakit, panas, kemerahan, bengkak dan purulent discharge) sering berkurang atau bahkan tidak ada. Karenanya, demam merupakan tanda pertama dan satu-satunya dari infeksi.6,7
Jenis-jenis Infeksi
Infeksi dibagi atas tiga kategori utama:
1. Microbiologically documented infection (MDI), dibagi menjadi dengan dan tanpa infeksi aliran darah. Infeksi aliran darah, terutama disebabkan oleh bakteri (bakteremia) dan terkadang oleh fungi (fungemia), dapat bersifat primer ( tanpa ada fokus infeksi) atau sekunder akibat focus infeksi (pneumonia, cellulitis, infeksi akibat pemakaian kateter, infeksi saluran kemih).6
2. Clinically documented infection (CDI) didefinisikan dengan adanya lokasi infeksi (pneumonia, selulitis, orofaringeal mukosistis, enterocolitis, infeksi lokasi keluar kateter) tanpa bukti mikrobiologi dari penyebab infeksi.6
3. Fever of unknown origin (FUO), juga disebut sebagai fever of undetermined origin,
unexplained fever atau pyrexia of unknown origin, dan didefinisikan sebagai episode demam yang tidak disertai dengan bukti klinis ataupun mikrobiologi dari infeksi.6
LOKASI INFEKSI
Pada penelitian yang dilakukan pada tahun 1990 lokasi infeksi yang paling sering pada pasien-pasien neutropenia dengan keganasan hematologi atau tumor padat dengan episode demam pertama adalah, mulai dari yang tersering, aliran darah, rongga mulut dan nasopharynx, kulit dan jaringan lunak, saluran pernapasan, saluran pencernaan dan saluran kemih.6
Aliran Darah
merupakan isolat darah yang paling sering ditemui, terhitung pada lebih dari 90% infeksi aliran darah. Mikroorganisme tunggal merupakan penyebab infeksi aliran darah yang paling utama, namun infeksi polimikrobial juga terjadi pada 5-10% kasus.6
Sekarang gram positif dan gram negative memiliki proporsi yang sama dalam menyebabkan infeksi. Bakteri gran positif yang paling sering adalah koagulase-negatif staphylococci, streptococci viridians dan Staphylococcus aureus. Diantara patogen gram negative, E. coli, spesies Klebsiella dan
Enterobacteriaceae lainnya meruapakn yang paling menonjol, sementara P. aeruginosa telah menurun secara progresif.6
Infeksi aliran darah memiliki potensi untuk mengancam jiwa, namun dengan penggunaan antibiotic empiric yang tepat pada onset demam, komplikasi parah seperti sepsis berat dan septic syok jarang terjadi.6
Mulut dan pharynx
Menjaga kebersihan rongga mulut dan perawatan gigi yang baik merupakan hal penting dalam pencegahan infeksi oral dan sistemik. Pusat infeksi rongga mulut, seperti braces dan periodontitis, yang dapat merangsang atau membantu pertumbuhan infeksi local dan sistemik, harus di lepaskan atau dirawat sebelum memulai kemoterapi. Infeksi pada rongga mulut (mucositis, gingivitis, periodontitis) dan pharynx terjadi pada 15-25% pasien-pasien kanker dengan neutropenia.6
Kulit dan jaringan lunak
Alat-alat intravascular
Kateter intravena, terutana yang dipakai untuk jangka waktu lama (Broviac, Hickman, Port-a-cath) merupakan sumber infeksi utama, yang paling sering timbul pada lokasi keluarnya kateter, namun terkadang dapat juga mengenai rongga kateter. Manifestasi klinis yang timbul seperti sakit, kemerahan dan tenderness tanpa atau dengan pembengkakan saat aplasia sumsum tulang. Flora normal kulit (koagulase-negatif staphylococci, Propionibacterium, Corynebacterium dan Bacillus spp., dan viridians streptococci), S. aureus, bakteri gram-negatif dan spesies Candida merupakan patogen tersering.6
Saluran pernapasan
Infeksi pernapasan merupakan 10-15% dari lokasi infeksi yang teridentifikasi pada pasien-pasien kanker neutropenia yang demam. Infeksi pada saluran pernapasan atas (sinusitis, otitis, epiglottitis, laryngitis dan tracheitis) jarang terjadi, hanya 1% dari kejadian infeksi.
Paling sering, infeksi saluran pernapasan bawah (bronchopneumonia dan pneumonia) merupakan infeksi primer dan terhitung sekitar 10% dari infeksi yang tercatat. Namun, dapat juga timbul sekunder akibat infeksi aliran darah. Terlebih lagi, pneumonia onset-awal lebih disebabkan oleh bakteri, sementara pneumonia onset-akhir lebih disebabkan oleh fungi atau patogen oportunistik.6
Saluran pencernaan dan orga-organ intra-abdomen
Saluran pencernaan merupakan lokasi penyimpana mikroorganisme terbesar dalam tubuh manusia dan flora endogen saluran pencernaan memegang peranan penting dalam pathogenesis infeksi pada pasien-pasien kanker neutropenia. Kemoterapi yang berkelanjutan merangsang kerusakan mukosa yang merupakan pintu masuk utama pada infeksi sistemik.6
Saluran kemih
Infeksi saluran kemih jarang terjadi (1-3%) pada pasien-pasien neutropenia dan terutama disebabkan oleh uropatogen seperti enterobacteriaceae. Infeksi timbul dengan gejala yang minimal, dan dysuria biasanya tidak dijumpai juga pyuria akibat neutropenia. Karenanya, diagnosis biasanya dibuat berdasarkan hasil kultur urin yang positif pada pasien demam tanpa adanya infeksi pada lokasi lain.6
DIAGNOSIS
Evaluasi dari pasien kanker neutropenia dengan demam mengikuti prinsip universal dari praktek kesehatan, termasuk pemeriksaan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang tepat dan menyeluruh menggunakan pengukuran diagnostik yang teliti. Terapi empiric antibiotic broad-spectrum harus segera diberikan saat terjadi demam sebelum hasil mikrobiologi didapatkan.6
Riwayat kesehatan
Riwayat kesehatan harus memiliki informasi mengenai:
- Riwayat perjalanan atau tempat tinggal, dimana penyakit infeksius (tuberculosis, infeksi fungi atau parasit, seperti leishmaniasis atau stronguloidiasis) merupakan endemic.
- Riwayat imunisasi
- Penggunaan alat-alat intravena
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan mikrobiologi, radiologi dan histopatology
Setidaknya dua set kultur darah harus diambil sebelum penggunaan antibiotic pada pasien neutropenia dengan demam. Kultur darah direkomendasikan untuk dilakukan meskipun tidak dijumpai demam pada pasien yang dicurigai infeksi. Darah diambil dari vena perifer dan juga kateter intravascular, jika ada.6
Specimen (aspirasi atau biopsi) harus diambil dari setiap lokaso yang dicurigai infeksi. Lokasi keluarnya kateter harus dikultur untuk patogen bakteri, fungi dan nontuberculous mycobacterium. Lesi kulit harus diaspirasi atau, jika memungkinkan, biopsy untuk kultur dan/atau pemeriksaan histopatologi.6
Feces dari pasien dengan diare harus di tes untuk toksin Clostridium difficile dan kultur bakteri (Clostridia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas dan Yersinia spp.) dan protozoa (Cryptosporodium). Urinalisis dan kultur urin harus dilakukan secara rutin, walaupun tidak dijumpai gejala atau pyuria, jarang dijumpai temuan meskipun terjadi infeksi.6
Foto thorax merupakan standar yang dilakukan pada pasien neutropenia dengan demam. Dilakukan atau tidak, dan kapan, foto thorax diperlukan tergantung pada keadaan klinis dari pasien dan responnya terhadap terapi empiric antibiotic broad-spectrum.6
Marker biologis inflamasi yang bersirkulasi di darah, seperti C-reactive protein dan sitokin proinflammatory (seperti tumor necrosis factor, interleukin-1, 6 dan 8) tidak membantu dalam membedakan infeksi atau non-infeksi sebagai penyebab demam karena kurangnya sensitivity dan specificity. Procalcitonin, precursor calcitonin yang bersirkulasi, yang jumlahnya akan meningkat nyata seiring dengan terjadinya sepsis dan begitu juga saat perjalanan penyakit inflamasi terjadi, cukup menjanjikan. Walaupun, saat onset demam pada pasien-pasien neutropenia (ketika mulainya terapi empiric antibiotic dianjurkan), kadar procalcitonin tidak meningkat pada mayoritas pasien dengan infeksi bakteri. Juga, procalcitonin tetap rendah pada infeksi yang disebabkan oleh
Pemeriksaan lain
Pemeriksaan hematologi (darah lengkap dan hitung jenis) dan kimia (termasuk elektrolit, tes fungsi hati dan ginjal) merupakan bagian integral dalam memonitoring reaksi toksin hingga sitotoksik dan obat antimicrobial dan karenanya harus diulang secara teratur.6
PENGOBATAN
Pasien neutropenia dengan dugaan infeksi, baik demam maupun tidak, harus menerima terapi empiric antibiotic yang tepat dengan antibiotic broad-spectrum. Konsep untuk mengobati pasien ini dengan antibiotic empiric segera setelah terjadinya demam telah banyak mengubah keadaan sepsis fulminan dan fatal yang diakibatkan oleh gram-negatif.6
Terapi empiric antibiotik
Antibiotic intravena
Lebih dari 90% dari episode pertama infeksi pada pasien kanker neutropenia disebabkan oleh bakteri gram-positif dan gram-negatif. Regimen antibiotic empiric haruslah broad-spectrum dan bakterisidal, tinggi kadarnya dalam sirkulasi dan jaringan, dan nontoksik. Untuk lebih dari dua decade, kombinasi dari dua atau lebih antibiotic intravena telah menjadi “gold standar” dari terapi empirik antibiotik. Berbagai kombinasi dari antipseudomonal penicillins (mezlocillin, ticarcillin dengan atau tanpa asam clavulanic, azlocillin atau piperacillin dengan atau tanpa tazobactam) atau cephalosporin generasi ketiga atau keempat (ceftazidime, ceftriaxone, cefpirome, cefepime) ditambah aminoglikosida (gentamisin, tobramisin, netilmisin atau amikasin) telah sering digunakan.6
Sebuah lembaga internasional, percobaan multicenter dari EORTC-IATG menunjukkan bahwa ceftriaxone dan amikasin sekali sehari sama efektifnya dengan, dan tidak lebih toksik dari, kombinasi ceftazidime dan amikasi yang diberikan tiga kali sehari. Monoterapi dengan agen broad-spectrum dan sangat bakterisidal, seperti cephalosporin generasi ketiga atau keempat (ceftazidime, cefepime, cefpirome) carbapenems (imipenem dan meropenem) atau antipseudomonal penisilin
Pilihan terapi empiric antibiotic untuk pasien-pasien resiko tinggi, terutama mereka dengan keganasan hematologi dan neutropenia jangka panjang, ditunjukkan pada.
Setelah pemeriksaan yang tepat dan kultur mikrobiologi, sangan beralasan untuk menggunakan: - Antifungal dan/atau antivirus pada pasien dengan esophagitis.
- Makrolida atau ‘respiratory’ fluoroquinolone dan/atau TMP-SMX dan/atau antifungal untuk mencakup patogen opportunistic saluran pernapasan pada pasien dengan infiltrate paru. - Metronidazole pada pasien dengan focus infeksi pada daerah abdomen dan perianal
dan/atau diare berat.
- TMP-SMX pada pasien dengan sakit yang berat dengan demam yang relaps yang beresiko untuk superinfeksi akibat multiresisten Stenotrophomonas maltophilia.
Terapi antibiotic oral
Beberapa penelitian telah meneliti peranan antibiotic oral sebagai terapi empiric untuk dema dan dugaan infeksi pada pasien dewasa resiko rendah dengan tumor solid dan neutropenia durasi pendek (kurang dari 7 hari). Terapi antibiotic oral mungkin dilakukan jika pasien bekerjasama, dapat menelan tablet, memiliki motilitas dan fungsi saluran pencernaan yang normal, dan dapat dimonitor untuk respon terapi, perkembangan infeksi sekunder dan reaksi lanjut. Ofloxacin dan ciprofloxacin diberikan sendiri ataupun kombinasi dengan amoxicillin-clavulanic acid telah dipelajari pada pasien dewasa. Namun, ofloxacin dan ciprofloxacin memiliki aktifitas suboptimal terhadap bakteri gram-positif dan sebaiknya tidak diberikan sebagai monoterapi. Sebaliknya, ciprofloxacin oral ditambah amoxicillin-clavulanic acid ternyata sama efektif dan amannya dengan pengobatan parenteral standar dalam dua penelitian besar dari pasien rawat inap resiko rendah.6
Penilaian ulang terapi
Tabel 2. Alogaritma penyesuaian terapi berdasarkan hasil kultur dan respon klinis.6
Citrobacter freundii
Genus Citrobacter pertama kali dikenal pada tahun 1932, namun hingga baru-baru ini nama tersebut belum diterima sepenuhnya.8 Spesies pada genus ini sebelumnya dikenal dengan nama Levinia amalonatica, E. freundii, Salmonella hormaechii, S. ballerup dan grup Ballerup/Bethesda. Sekarang ada 11 spesies yang dikenal: Citrobacter koseri (dulunya C. diversus), C. freundii, C. amalonaticus, C. farmer, C. youngae, C. braakii, C. gillenii, C. muraliniae, C. werkmanii, C. sedlakii dan C. rodentum.9,10
KLASIFIKASI
Kingdom : Bacteria Phylum : Proteobacteria
Class : Gamma Proteobacteria Orde : Enterobacteriales Family : Enterobacteriaceae Genus : Citrobacter
Species : Freundii
DESKRIPSI ORGANISME
PATOGENESIS
Penentu virulensi dari Citrobacter spp. hanya sedikit yang dimengerti. Diduga bakteri ini berkolonisasi dalam usus dan lokasi lainnya dengan menggunakan fimbriae. Beberapa strain C. freundii membawa gen eae (enteropatogenik E. coli attaching and effecing) dan berhubungan dengan hyperplasia kolon murin (Frankel et al., 1994).12 Suatu kejadian gastroenteritis dan sindroma uremik hemolitik yang berhubungan dengan C. freundii yang memproduksi verotoxin 2 (Tschäpe et al., 1995).13
EPIDEMIOLOGI DAN INFEKSI
Citrobacter spp. ditemukan dalam saluran pencernaan manusia dan hewan lainnya dan tersebar merata di lingkungan (air, tanah dan makanan).
Citrobacter spp. jarang menjadi penyebab bakterimia; pada survey yang dilakukan di UK 0,7% infeksi disebabkan oleh C. freundii dan C. koseri, dan mereka tidak masuk dalam ‘top 10’ isolate bakterimia dari tahun 1975 hingga 1989 di USA.10
Infeksi Citrobacter kebanyakan bersifat nosokomial, namun dapat juga diperoleh dari lingkungan. Menurut data dari National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS), tahun 1986-1989, 2% dari total infeksi nosokomial disebabkan oleh Citrobacter.
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter, bakteri dapat ditularkan vertical dari ibu atau horizontal dari carrier ke perangkat rumah sakit lainnya.14
bertahan di kulit dibandingkan dengan Klebsiella atau Enterobacter spp. Untuk tujuan epidemiologi Citrobacter spp. telah dibedakan berdasarkan biotipe, O-serotyping, profil plasmid, profil protein membrane luar dan analisa kromosom DNA.10
MANIFESTASI KLINIS
Dua grup pasien beresiko mendapatkan infeksi Citrobacter. Grup pertama adalah neonates, yang dapat mengalami sepsis dan meningitis dan memiliki kecenderungan untuk berkembangnya abses otak. Grup kedua adalah pasien yang lemah atau immunocompromised.15
Sama dengan Enterobacteriaceae lainnya, Citrobacter spp. dapat menyebabkan spectrum infeksi yang luas pada manusia, seperti infeksi pada saluran kemih, saluran pernapasan, luka, tulang, peritoneum, endocardium, meningen, dan aliran darah. Diantara berbagai lokasi infeksi, saluran kemih merupakan yang paling umum, diikuti saluran pernapasan, dan kulit/jaringan lunak.16
DIAGNOSIS LABORATORIUM
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter dapat diidentifikasi dan dikonfirmasi hanya dengan kultur. Pada pewarnaan gram Citrobacter freundii merupakan bakteri gram negatif, berbentuk batang panjang. Citrobacter spp. dapat ditumbuhkan dengan mudah dari berbagai lokasi infeksi pada berbagai media kultur. Seluruh spesies Citrobacter akan memfermentasikan glukosa dan memproduksi gas. Dengan sedikit pengecualian organisme ini motil dan menggunakan sitrat. Spesies yang berbeda dapat dibedakan dengan tes biokimia.17
Ciri penting dalam mendiagnosa Citrobacter freundii:
Batang gram negative motil
Patogen opportunistic yang hidup di saluran pencernaan
Dapat menggunakan sitrat sebagai sumber karbon utamanya (sitrat positif)
Reaksi A/AG pada TSI dan KIA; H2S positif
Hasil IMViC: variabel indol, methyl red positif, Voges-Proskauer negative, sitrat positif
Oksidase negative, nitrat positif
Pada salah satu survey tes sensitivitas dijumpai bahwa isolate dari C. freundii dan C. koseri sensitive terhadap ciprofloxacin dan imipenem, dan lebih dari 50% sensitive terhadap gentamicin dan trimethoprim. Salah satu ciri penting dari Citrobacter spp. adalah memiliki enzim (AmpC β-lactamase) yang dapat menghidrolisa cephalosporin generasi ketiga dan menginduksi substratnya. Sekitar 10% anak-anak yang dirawat di rumah sakit ditemukan memiliki Citrobacter spp. yang mengekspresikan enzin ini.10
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
