Kelompok 3 Targeting Drug Delivery System

Targeting Drug

Delivery System

Kelompok 3

Chairunisa Larasati Y Aprilia Wulandari

Sistem Penghantaran

Obat Bertarget

Defnisi dan Tujuan

• Menghantarkan obat ke tempat aksi spesifk dan

melindungi obat dari degradasi dan eliminasi yang terlalu cepat

Keamanan obat

Efkasi obat

Karakteristik SPO Bertarget Ideal

• _{Menghantarkan obat ke sel target atau jaringan secara}

khusus

• _{Menghindarkan obat dari organ, sel, atau jaringan}

non-target

• _{Memastikan kebocoran obat yang minimal selama berada}

pada target

• _{Melindungi obat dari metabolisme} • Melindungi obat dari klirens cepat

• _{Mempertahankan obat pada tempat aksi selama waktu}

yang diinginkan

• _{Memfasilitasi transport obat ke dalam sel}

• _{Menghantarkan obat ke dalam target aksi intraseluler yang}

sesuai

Komponen

•

Efek terapi

•

Distribusi

obat

metabolisme

•

Klirens cepat

•

Menarget

Pembawa

makromolek

ular yang

larut

Sistem

pembawa

partikulat

Pembawa Makromolekular Yang

Larut

Keuntungan

• _Kemampuannya

yang lebih besar untuk ekstravasasi

Kerugian

• _{Kapasitas muatan}

dosis yang terbatas

• Membatasi transpor

masa yang

dimediasi pembawa obat

• Menutupi tempat

aksi obat

• Reaksi konjugasi

dapat merusak

moietas obat yang labil

• Perlindungan yang

Pembawa Makromolekular Yang

Larut

Antibodi Monoklonal

• Penggunaan terbatas

• Untuk meningkatkan efsiensi, diikat

dengan sistem pembawa partikulat

Immunotoxin

• Konjugat dari MAb dan toksin atau

fragmennya

• Imunotoksin memiliki spesifsitas yang

rendah dan imunogenik

Sistem Pembawa Partikulat

Homing Device

• Misalnya reseptor galaktosa yang ada di sel liver parenkim, sehingga residu galaktosa pada

pembawa obat dapat menghantarkan ke sel ini

• Meningkatkan spesifsitas obat pada tempat

aksinya.

• Misal:

• _{Formulasi insulin long, medium, dan short acting}

dengan manipulasi kristal atau pembentukan kompleks fsika

• _{Injeksi depot (suspensi, injeksi lemak) kontrasepsi}

dan obat psikotropik

Mekanisme

Penghantaran

Passive

Passive

targeting

pola distribusi “alami”

(pasif) dari pembawa obat

tidak ada

perangkat

Jadi pada prinsipnya passive targeting terjadi karena

adanya akumulasi atau sistem pembawa obat

Akumulasi obat pada jaringan

yang rusak dan jaringan yang

terpatologis merupakan area

yang dapat dimanfaatkan secara

baik untuk mekanisme passive

targeting ini karena area yang

terpatologis akan mempunyai

area-area yang bersifat

leaky

sehingga akumulasi obat pada

mekanisme passive targeting ini

akan dengan lenih mudah

• Pada fase awal, zat aktif akan menginvaginasi

membran sel untuk masuk kedalam sel. Dalam sel, zat aktif akan terbungkus oleh membrane plasma

Passive targeting

Pengobata

Active Targeting

modifkasi obat atau sistem pembawa dengan

komponen aktif yang memiliki afnitas spesifk

untuk mengenali dan berinteraksi dengan sel

yang dituju

homing device (pengenal target) terikat pada system pembawa untuk

menghantarkan obat ke sel, jaringan atau organ spesifk.

Pembawa

Homing device

Obat

• Homing device yang biasa digunakan pada active targeting merupakan suatu ligan spesifk seperti antibody, hormone, dan protein yang mempunyai afnitas tinggi terhadap reseptor pada sel target spesifk yang dituju.

• Sebaiknya homing device adalah yang kovalen

melekat pada pembawa, meskipun perangkan pelacak yang tidak kovalen melekat pada

Ada

TARGET OBAT SPESIFIK

Adalah makromolekul atau molekul kompleks yang

ENZIM

Enzim adalah senyawa protein yang bertindak

sebagai biokatalisator, artinya senyawa

tersebut mampu mempercepat reaksi kimia,

tetapi zat itu sendiri tidak ikut bereaksi.

Kenapa

Enzim?

• Karena enzim selain berfungsi sebagai biokatalisator di dalam tubuh manusia dan untuk manusia, enzim di dalam

tubuh manusia dapat dimanfaatkan oleh penyakit sehingga kondisi patofsiologis tubuh semakin buruk.

CONTOH

Struktur tiga demensi dari enzim protease pada

Human Immunodefciency virus (HIV), yang

merupakan enzim penting dalam replikasi virus HIV, memberikan gambaran yang lebih jelas bagi para peneliti untuk mengetahui konfgurasi

molekuler dari protein virus HIV. Para peneliti

menggunakan hal ini untuk mendesain suatu obat yang dapat menginaktifkan enzim protease

False Substrat

berinteraksi dengan enzim

menghasilkan produk yang salah

dan tidak berfungsi

(antimetabolit)

berinteraksi dengan enzim

menghasilkan produk yang salah

dan tidak berfungsi

(antimetabolit)

molekul obat dapat mengalami

transformasi kimia yang kemudian

membentuk produk abnormal sehingga

jalur metabolik d.i dalam tubuh akan

berubah

molekul obat dapat mengalami

transformasi kimia yang kemudian

membentuk produk abnormal sehingga

jalur metabolik d.i dalam tubuh akan

RESEPTOR

Suatu makromolekul seluler yang secara

spesifk dan langsung berikatan dengan

agonis/ligan untuk memicu signaling kimia

antara dan dalam sel



menimbulkan efek.

Kenapa

Reseptor ??

Karena reseptor dapat

berfungsi sebagai situs

pengenalan dan pengikatan

suatu ligan sehingga

• Contoh ligan yang dapat berikatan dengan reseptor dan mempengaruhi aktivitas sel:

• Hormon: insulin, testosteron, dsb.

• Autocrine/paracrine factors: hormon yang beraksi lokal (contoh: prostaglandin).

• Neurotransmitters: dilepaskan oleh ujung syaraf

sebagai respon dari depolarisasi (contoh: asetilkolin, norepinefrin, noradrenalin).

• Cytokines: diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas. Targetnya bisa jauh atau dekat (cth: interferon,

interleukin).

• Membrane-bound ligands: terdapat pada permukaan sel, mengikat pada reseptor komplementer sel yang lain sehingga menjembatani interaksi antar sel.

Agonis

• Agonisme Langsung

• _{Respon berasal dari interaksi agonis dengan}

reseptornya, menyebabkan perubahan

konformasi reseptor sehingga reseptor aktif dan menginisiasi proses biokimiawi sel (stimulus atau penghambatan respon seluler).

• Agonisme Tidak Langsung

• _{Senyawa obat mempengaruhi senyawa endogen}

dalam menjalankan fungsinya. (potensiasi atau modulasi). Agonis tidak langsung biasanya

merupakan alosterik dimana obat berikatan dengan reseptor pada tempat yang berbeda dari tempat

Antagonis

• _{Antagonis kompetitif}

• Suatu obat yang mengikat reseptor secara reversibel pada daerah yang sama dengan tempat ikatan agonis, tetapi tidak menyebabkan efek.

Efek antagonis kompetitif dapat diatasi dengan

peningkatan konsentrasi agonis, sehingga meningkatkan proporsi reseptor yang dapat diduduki oleh agonis.

• _{Antagonis irreversibel}

• Antagonis yang dapat mengikat reseptor secara kuat dan bersifat irreversibel, tidak bisa diatasi dengan

penambahan agonis.

• _{Antagonis non-kompetitif}

• Suatu antagonis yang dapat mengurangi efektiftas suatu agonis melalui mekanisme selain berikatan dengan

VIRAL SURFACE PROTEIN

•

Merupakan molekul protein yang terdapat di

kulit, atau permukaan (surface), suatu virus.

•

VSP adalah protein-protein yang penting dalam

interaksi antara suatu sel dengan lingkungan

sekitarnya, termasuk dengan sel lainnya.

KENAPA

VSP ??

1. VSP dapat dijadikan marker suatu

virus/tumor/sel yang terjangkit penyakit

2. VSP berperan penting dalam interaksi antar sel sehingga bila diketahui suatu protein berperan dalam pertumbuhan dan

perkembangan virus/tumor/sel, maka VSP tersebut dapat ditarget agar dapat

CONTOH

1.

Malaria merozoite 

surface

protein

 (MSP1)

2.

Hepatitis B Virus : P39, GP42

3.

Human Breast Tumor Cells : Ret

Kinase (Rearranged during

KANAL ION

• _{Sebuah protein yang bertindak sebagai pori pada}

membran sel dan memungkinkan bagian selektif ion

(seperti ion kalium, ion natrium, dan ion kalsium),

dengan cara yang arus listrik melewati masuk dan

keluar dari sel. Saluran ion juga melayani banyak

fungsi penting lainnya, termasuk bahan kimia sinyal,

transportasi transelular, regulasi pH, dan pengaturan

volume sel. Kerusakan saluran ion dapat

Kanal Ion

• _{Kanal ion yang meregulasi dan merupakan}

tranpor ion secara selektif dalam proses fsiologi manusia

• _{Mulai dari pemberi sinyal di jantung dan sistem}

saraf, sekresi cairan di paru-paru, saluran GI dan ginjal, sistem imun, remodelling tulang dan

Mekanisme

Pasif Transporter

Tranpor secara difusi, fltrasi,

osmosis dengan adanya perbedaan gradien konsentrasi

• zat terlarut berpindah dari larutan

berkonsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah melalui pembawa, dengan cara berikatan dengan pembawa.A

Aktif transporter

Transpor aktif membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis adhenosine-tri phospate (ATP) atau dengan coupling dengan co-transport dari counter ion

menurunkan gradien elektrokimia (cth: Na+, H+, Cl-) Beberapa obat dan pro drug berbagi jalur transporter dengan nutrien dan ini telah menunjukkan bahwa obat yang tertarget pada pembawa transporter dapat

mempengaruhi bioavabilitas sebagaimana mempengaruhi distribusinya.

Mekanisme

Pada tranporter, molekul obat

memerlukan ikatan dengan ligan natural

dengan tujuan agar dikenali sebagai substrat oleh spesifk

natural transporter dalam membran apikal

pada epitel sel.

Sehingga obat didisain dan diubah agar mirip

dengan natural ligan

Secara umum, protein transporter yang dapat

menjadi target untuk tujuan pengobatan memiliki mekanisme transpor asam amino,

dipeptida,

monosakarida, asam monokarboksilat, kation-kation organik, fosfat, nukleosida, dan

DNA

• _{Makromolekul polinukleotida yang tersusun}

atas polimer nukleotida yang berulang-ulang, tersusun rangkap, membentuk DNA heliks ganda dan berpilin ke kanan.

• _{Setiap nukleotida terdiri dari 3 gugus}

molekul, yaitu :

- Gula 5 karbon (2-deoksiribosa)

- basa nitrogen adenin (A) dan guanin (G), sitosin (C) dan timin (T)

Kenapa DNA ??

DNA digunakan sebagai target karena :

1. Mengatur regulasi dari replikasi, transkripsi atau translasi

2. Membunuh sel, kemungkinan melalui apoptosis (agen anti tumor)

Contoh : Sitabin dan Gemsitabin  obat leukimia anak-anak Mekanisme :

1. Terminasi sintesis untai DNA

2. Penggabungan ke genom (DNA) diikuti dengan perubahan siklus hidup sel termasuk apoptosis (kematian sel

RNA

• _{Rantai tunggal polinukleotida}

• _{Setiap ribonukleotida terdiri}

dari 3 gugus molekul :

- 5 karbon

- basa nitrogen  adenin (A),

guanin (G), sitosin (C) dan

Urasil (U)

Kenapa RNA ??

RNA memegang peranan penting dalam proses biologis : 1. Sintesis protein

2. Pemotongan mRNA 3. Regulasi transkripsi

Pengikatan obat ke RNA target spesifk  pengaruhi aktivitas biologis dari RNA dengan cara :

1. Mencegah pengikatan makromolekul (protein/RNA)

2. Mengacaukan konformasi aktif RNA

RESEPTOR LIGAN

Reseptor : molekul protein yang menerima

sinyal kimia dari luar sel yang

mengarahkan kegiatan sel seperti membelah /mengiz

inkan molekul tertentu untuk masuk atau keluar

sel.

Tugas utama : menerima rangsangan berupa molekul pemberi sinyal.

Ligan (dari bahasa

latin ligandum : mengikat)

 molekul pemicu sinyal yang terikat ke

sebuah daerah ikatan pada protein target. Ikatan

ini terjadi oleh gaya antarmolekul, seperti ikatan ion, hidrogen dan

Contoh pasangan

reseptor ligan

• EGF dan EGFR

• _{EGFR  reseptor glikoprotein transmembran}

yang dikode oleh proto onkogen Her 1

• _{Terdiri dari ekstraseluler dan intraseluler}

• _{Ekstraseluler  terdiri atas reseptor yang}

Ligan yang dapat berikatan dengan

EGFR :

EGF (Epidermal Growth Factor)

Amphiregulin

Transforming Growth Factor-α (TGF- α)

Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF)

Betacellulin

Intraseluler  terdapat domain tirosin kinase yang berperan pada proses tranduksi sinyal dalam pertumbuhan kanker. Ikatan antara EGFR dengan ligan  aktifkan berbagai jalur transduksi sinyal yang berperan dalam regulasi siklus sel 

terjadi proses diferensiasi, apoptosis, proliferasi nan angiogenesis.

Terapi anti kanker  hambat kerja EGFR  EGFR Inhibitor

Contoh : Antibodi monoklonal anti-EGFR (mAb)  cetuximab, abgenix, medarex

Liposom

Apa itu Liposom?

Vesikel sferis

dnegan ukuran

nanopartikel

(yang digunakan sebagai carrier pada sistem penghantaran

obat tertarget )

terdiri atas

membran lipid

lapis ganda,

komponen

utama dari

liposom yaitu

Komponen

Rigiditas dan permeabilitas lapisan bilayer dipengaruhi oleh jenis lipid yang digunakan dalam formula.

Panjang rantai alkil dan derajat ketidakjenuhan suatu lipid sangat mempengaruhi sifat dari liposom,

Contoh : C18 rantai alkil jenuh: pada suhu ruang mengahsilkan

bilayer yang rigid dengan permeabilitas rendah.

Kolesterol juga dapat meningkatkan rigiditas dari bilayer,

Mengapa liposom dapat

digunakan dalam TTDS ?

Biokompatibel



liposom memiliki struktur

yang serupa dengan membran biologi.

Dapat menuju organ spesifk



mengurangi efek yang negatif bagi sel-sel non

target disekitar target.

Dapat membawa dosis secukupnya



mengurangi dosis yang diperlukan (bila

PENGGOLONGAN

LIPOSO

M

LIPOSO

M

Struktur

Mekanisme

Penghantaran

Penggabungan liposom dengan Ligand spesifk Memodifkasi sifat

fsikokimia dari liposom, ukuran partikel, permeabilitas_{Untuk memperlama}

Antibodi

Monoklonal

Monoklonal Antibodi

• Tepat target

• Memaksimalkan

efek terapi

• Meminimalisir efek samping & toksiistas

pembawa obat yang dapat

mengenali target

Biasanya

digunakan untuk

• terapi kanker

Defnisi

•

_Antibodi

_{: protein yang dihasilkan}

oleh sel limfosit B sbg respon

terhadap adanya antigen

•

_Antigen

_{: substansi yang dapat}

merangsang terbentuknya antibodi

yang spesifk, tdd protein dan

• Antibodi berbentuk seperti huruf Y

• Mempunyai 2 fragmen :

fragmen antigen

binding (Fab) dan daerah konstan (constant region/ Fc).

• Fab  mengenal & mengikat antigen spesifk.

• Fc sebagai efektor yang dapat berinteraksi

Ligan

sebagai ligan

dalam terapi

cancer,

yang dapat

Mekanisme Kerja

•

_active

Penggolongan antibodi monoklonal

• Antibodi monoklonal murni

Merupakan antibodi monoklonal yang

• Conjugated monoclonal antibodies (Antibodi

monoklonal yang dikombinasikan dengan beberapa senyawa lain)

• Merupakan antibodi monoklonal yang dikombinasikan

dengan beberapa senyawa lain (conjugated

monoclonal antibodies) antara lain kemoterapi, toksin, dan senyawa radioaktif. Antibodi monoklonal jenis ini akan beredar ke seluruh bagian tubuh sampai ia berhasil menemukan sel kanker yang mempunyai

antigen spesifk yang dikenali oleh antibodi

Radioimunterapi

Setelah dimasukkan

ke dalam tubuh,

antibodi akan terikat

ke dalam antigen

yang ada di sel

kanker dan sel

tersebut akan

dimatikan oleh

radiasi yang

Imunotoksin

_{• 1. Berikatan dengan}

reseptor (antigen) komplimen dari mAB pembawa toksin pada permukaan tumor

• 2. Mengalami internalisasi ke dalam endosome

• 3. Mengalami serangkaian metabolisme di dalam RE.

• 3. Bertranslokasi ke dalam sitosol, mengalami

ribosilasi untuk

mengaktifkan toksin.

Imunoliposom

Merupakan konjugasi antara

antibodi dengan liposom.

liposom membawa obat

atau nukleotida terapeutik

dan kemudian berkonjugasi

dengan antibodi

Obat-antibodi

terkonjugasi

•

_{Obat-antibodi terkonjugasi adalah}

antibodi monoklonal (mAbs) yang

terikat pada obat dengan ikatan

kimia. Menghasilkan efek terapi yang

baik dan mengurangi efek samping.

•

_{Identifkasi antigen yang dihasilkan oleh}

sel tumor.

•

_{Produksi antibodi monoklonal melawan}

antigen.

•

_{Pembentukan kompleks obat pada sel}

Mikropartikel

dan Nanopartikel

Mikropartikel

• Mikropartikel merupakan partikel padat berbentuk

sferis dengan ukuran 1-1000 µm.

• _{Mikropartikel memiliki inti yang dikelilingi oleh}

Mikropartikel

• Mikrokapsul adalah mikropartikel yang terbuat dari satu atau lebih bahan inti (padat atau cair) yang dilapisi oleh dengan bahan tertentu yang membentuk dinding kapsul.

• Karakteristik fsikokimia yang penting dan harus diperhatikan dalam pembuatan mikropartikel:

 distribusi ukuran partikel

 berat molekul dari polimer

 perbandingan antara obat dan polimer

Metode Pembuatan

air suspension

coarsevation-phase separation

multiorifce-centrifugal prosess

pan coating

spray drying dan spray congealing

solvent evaporation

Polymerization

Precipitation

freeze drying

chemical and thermal cross-linking

wax coating and hot melt

Kelebihan

Menutupi bau dan rasa tidak enak

Meningkatkan sifar alir dari serbuk

Melindungi bahan obat dari pengaruh lingkungan yang merugikan seperti kelembaban, oksigen, dan sinar ultraviolet

Mencegah penguapan

Nanopartikel

• Nanopartikel adalah partikel koloid dengan ukuran lebih kecil dari 1 mm (10 nm -1000 nm).

• Nanokapsul mempunyai struktur kulit-inti (sebuah

sistem penyimpanan),

sementara nanosfer mewakili sebuah

Metode Pembuatan

1. Metode emulsifkasi: larutan aqueous dari albumin dibuat menjadi bentuk emulsi dengan minyak nabati (cotton seed oil) pada suhu kamar.

Kemudian dengan menggunakan

homogenizer pada kecepatan tinggi, akan diperoleh emulsi yang homogen. Emulsi yang diperoleh kemudian ditambahkan ke dalam pre-heated oil (lebih dari 120 oC) setetes demi

setetes. Kemudian suspensi yang diperoleh diletakkan dalam penangas es.

2. Metode desolvasi: partikel di dalam cairan aqueous akan dibentuk melalui proses koaservasi

lalu distabilkan dengan cross linking

Kelebihan

Memungkinkan pengendalian pelepasan obat

dan targetting obat.

Meningkatkan stabilitas obat.

Kemungkinan untuk memasukkan obat lipoflik

dan hidroflik.

Pembawa tidak biotoksis.

Daftar Pustaka

• Editor Hillery, Anya, Andrew WL, dan James S, 2005. Drug Delivery and Targeting. London: Taylor & Francis Group

• Nanoparticles – A Review. Mohanraj, VJ. and Y Chen. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, June 2006; 5 (1): 561-573

• Drug Delivery and Targetting. Hillary, Anya M. et al. 2001. London: Taylor&Francis Inc

• Funaro, Ada et al. 2000. Biotechnology Advances : Monoclonal antibodies and therapy of human cancers, 18 (385–401)

• E. Trachsel, D. Neri. 2006 Advanced Drug Delivery Reviews : Antibodies for angiogenesis inhibition, vascular targeting and endothelial cell transcytosis. 58 (735–754)

• Emantiko, Sulityo. 2001. Antibodi Rekombinan : Perkembangan Terbaru Dalam TeknologiAntibodi. Vol 9 No. 2 (29-43)

• http://www.drugbank.ca/drugs/DB00081 (diakses pada kamis 14 november 2013, pukul 16.50 WIB)

• Indrawati, Teti. 2009. Sistem Penghantaran Obat Peroral dengan Pelepasan Terkontrol Langsung ke Target. Jakarta.

• http://www.authorstream.com/Presentation/raj54-1529137-antibodies-drug-del ivery-targeted-system