1 BAB 1 PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Efek berbahaya dari alkohol sudah menjadi masalah global sekarang ini. Diperkirakan sekitar 250 juta orang di dunia adalah pengguna alkohol dan sekitar 2,5 juta kematian setiap tahunnya terjadi karena alkohol. Alkohol tidak hanya menjadi masalah bagi kesehatan individu, tetapi juga menjadi penyebab utama masalah sosial. Alkohol menjadi faktor risiko utama bagi mortalitas prematur, kecacatan dan hilangnya fungsi kesehatan organ di Pasifik Barat dan Amerika. Para peminum alkohol juga bisa membahayakan orang lain melalui kecelakaan di jalan dan perilaku kekerasan (WHO, 2014).
Peminum alkohol tidak hanya orang dewasa, penelitian terdahulu menunjukkan, remaja berusia di antara 10 tahun hingga 18 tahun banyak terlibat. Pelaku minum alkohol pada kelompok usia tersebut di Indonesia adalah sebesar 4.6% (Rikesdas, 2007). Yogyakarta adalah kota pariwisata yang menjadi tempat singgah banyak turis. Lalu lintas pariwisata yang padat ini memperbesar kemungkinan peredaran alkohol dan budaya
2
konsumsinya di kalangan penduduk Yogyakarta yang mayoritas adalah Suku Jawa.
Alkohol terdapat dalam berbagai bentuk minuman di antaranya, bir, anggur, spirit (minuman fermentasi yang disuling) dan lainnya. Jenis alkohol yang dikonsumsi oleh penduduk dewasa Indonesia sebagian besar adalah bir, sisanya, dengan presentase kurang dari satu persen adalah anggur(WHO, 2011).
Permasalahan yang umum terjadi sebenarnya adalah di saat seseorang sudah sekali mencoba alkohol dan merasa nyaman dengan meminum alkohol, akan terbentuk pola ketergantungan alkohol. Ketergantungan alkohol atau alkoholisme adalah pola maladaptif dari penggunaan alkohol menyebabkan kesulitan secara klinis seperti timbul toleransi, gejala putus, dan sulit menghentikan penggunaan. Toleransi yang dimaksud adalah kondisi berkurangnya respons biologis maupun perilaku seseorang terhadap penggunaan alkohol yang berulang dengan jumlah tertentu sehingga dibutuhkan dosis atau jumlah alkohol yang lebih tinggi untuk menimbulkan efek yang sama. Gejala putus adalah sekumpulan gejala fisik dan psikologis yang timbul setelah penghentian pemakaian alkohol yang sebelumnya digunakan secara kontinu (Kepmenkes, 2010).
3
Alkoholisme berkontribusi terhadap 79.000 kematian dan kerugian sebesar 223.5 milyar dolar setiap tahunnya. Sebagian besar alkoholisme diawali saat remaja yakni usia di atas 15 tahun. Hal ini cukup menakjubkan dan mengkhawatirkan sehingga diperlukan adanya deteksi dini alkoholisme dan pelayanan kesehatan untuk terapi alkoholisme(Friedmann, 2013).
Konsumsi alkohol berlebih dapat memberi efek baik jangka pendek maupun jangka panjang terhadap hepar. Prevalensi sirosis hepar pada peminum alkohol memang tidak begitu besar namun risiko terjadinya sirosis meningkat proporsional seiring dengan meningkatnya dosis alkohol melebihi 30 gram setiap harinya. Konsumsi alkohol 120 gram sehari adalah risiko tertinggi pencetus sirosis hepar. Prevalensi terjadinya sirosis sebesar 1% pada peminum 30 hingga 60 gram alkohol sehari dan prevalensi meningkat menjadi 5.7% pada mereka yang mengkonsumsi alkohol sejumlah 120 gram sehari. Penggunaan alkohol kronis bisa menimbulkan penyakit perlemakan hati di mana hepatosit mengandung droplet makrovesikular trigliserida (Lucey et al., 2009).
Metabolisme etanol dengan alkohol dehidrogenase(ADH) dan ALDH mengurangi jumlah
4
nikotinamida adenine dinukleotida (NAD) dengan mengubahnya menjadi nikotinamida adenosin dinukleotida hidrogen(NADH). Jumlah NADH yang tinggi ini mempengaruhi sejumlah proses metabolik termasuk hiperlaktatemia untuk kemudian menjadi asidosis dan mengurangi ekskresi asam urat sehingga menjadi hiperurikemia. NADH juga menghambat glukoneogenesis sehingga mencetuskan hipoglikemia dengan meningkatkan gliserofosfat. NADH juga menghambat oksidasi asam lemak yang menimbulkan steatosis dan hiperlipidemia. Asetaldehid bersifat toksik bagi tubuh dan meningkatkan kematian sel melalui pengurangan glutation, memicu peroksidasi lipid sehingga terbentuk banyak radikal bebas, dan meningkatkan efek toksik dari radikal bebas. Asetaldehid juga dapat berikatan dengan mikrotubulus sehingga mengurangi sekresi protein. Hal ini meningkatkan kadar protein, lipid, air, dan elektrolit, menyebabkan hepar membengkak. Pembesaran hepar ini adalah tanda khas dari penyakit hepar alkoholik (Lieber, 1995).
Tidak hanya organ hepar, beberapa organ lain juga mengalami gangguan, salah satunya adalah ginjal. Penurunan fungsi transien pada tubular renalis adalah
5
hal yang biasa terjadi akibat nekrosis tubulus akut dari deposisi kalsium oksalat(Michael, 2010).
Alkoholisme dianggap sebagai gangguan multifaktorial melibatkan poligenik gen dan interaksi gen dengan lingkungan. Proses metabolisme alkohol pada setiap individu merupakan penentu biologis yang mempengaruhi pola minum, pengembangan terjadinya kecanduan, dan kerusakan organ (Dharam, 2001).
Enzim ADH dan ALDH bertanggung jawab dalam proses oksidasi metabolisme etanol, namun kedua enzim ini memiliki polimorfisme pada manusia. Polimorfisme adalah variasi gen yang ada pada satu populasi di suatu waktu. Polimorfisme alel ALDH2*2 memiliki efek pengurangan kecenderungan alkoholisme pada orang Jepang berkaitan dengan efek pengurangan metabolisme asetaldehid yang dihasilkan (Thomasson et al., 1991).
Enzim ADH berperan dalam metabolisme alkohol menjadi asetaldehid. Asetaldehid bersifat sangat toksik bagi tubuh sehingga perlu dimetabolisme lebih lanjut. Asetaldehid dimetabolisme oleh ALDH untuk menjadi asam asetat. Asam asetat ini tidak begitu toksik dan dapat masuk sistemik untuk kemudian masuk ke berbagai ogan tubuh lain. Asetaldehid yang toksik ini berperan
6
penting dalam patogenesis penyakit hepatis alkoholik (Borras et al., 2000).
Polimorfisme yang ada pada enzim ADH dan ALDH memberi dampak pada kecepatan metabolisme etanol dalam tubuh satu individu. Jika ada varian enzim ADH yang membuat efek kerja fenotip lebih cepat, metabolisme etanol menjadi asetaldehid lebih cepat dan terbentuk asetaldehid lebih banyak. Jika varian enzim ALDH memiliki efek kerja melambatkan metabolisme asetaldehid maka asetaldehid akan menumpuk dalam tubuh individu tersebut. Hal ini yang dapat menghasilkan efek berbeda pada setiap peminum alkohol.
Beberapa penelitian telah menunjukkan dampak dari polimorfisme yang terjadi pada enzim ALDH2, ada dua alel yang dibandingkan yakni alel ALDH2*1 dengan ALDH2*2. Hasil yang didapat adalah pada alel ALDH2*2 terjadi penurunan aktivitas atau fungsi kerja dari enzim ALDH. Dengan demikian, alel ALDH2*2 bisa menjadi penyebab defisiensi ALDH pada individu (Xiao et al., 1995).
Penelitian mengenai polimorfisme enzim metabolisme alkohol juga pernah dilakukan di Taiwan pada populasi ras Cina. Pada penelitian ini didapat hasil bahwa para peminum alkohol memiliki frekuensi alel ADH*2, ADH3*1,
7
dan ALDH2*2 lebih rendah dari pada non peminum alkohol. Dengan demikian, variasi genetik pada kedua enzim turut mempengaruhi kecenderungan seseorang untuk menjadi peminum alkohol atau tidak (Thomasson et al., 1991).
Budaya mengonsumsi alkohol setiap harinya nampaknya sudah menjadi budaya bagi sekitar setengah jumlah total populasi dewasa di Amerika dan sekitar 15 hingga 20 juta warga Amerika adalah pecandu alkohol (Lieber 1995). Berbeda dengan Indonesia, alkohol masih dianggap tabu oleh sebagian masyarakat dan konsumsi alkohol bukanlah hal wajar yang rutin dilakukan setiap hari. Hal ini nampaknya turut mempengaruhi keterbatasan penelitian dampak polimorfisme gen pengkode enzim metabolisme alkohol terhadap peminum alkohol di Indonesia, khususnya suku Jawa. Berdasarkan latar belakang tersebut, perlu dilakukan analisis genetik enzim ALDH2 pada peminum alkohol suku Jawa.
I.2. Perumusan Masalah
Bagaimana pola variasi gen ALDH2 pada peminum alkohol Suku Jawa?
I.3. Tujuan Penelitian
Mengetahui variasi tipe gen ALDH2 pada peminum alkohol Suku Jawa.
8 I.4. Keaslian Penelitian
Penelitian tentang analisis genetik enzim ALDH2 pada peminum alkohol yang telah dilakukan sebelumnya antara lain,
a. Alcohol and Aldehyde Dehydrogenase Genotypes and Alcoholism in Chinese Men
Peneliti : Holly Read Thomasson Tahun : 1991
Tujuan : Mengetahui variasi genetik enzim ALDH pada peminum alkohol ras Cina
Metode : Polymerase chain reaction DNA dan oligonukleotida spesifik alel
Hasil : Para peminum alkohol memiliki frekeuensi ADH2*2, ADH3*1, dan ALDH2*2 yang lebih rendah dibanding non peminum
b. The Aldehyde Dehydrogenase ALDH2*2 Allele Exhibits Dominance over ALDH2*1 in Transduced HeLa Cells
Peneliti : Qing Xiao Tahun : 1991
Tujuan : Mengetahui perbedaan efek yang dihasilkan oleh alel pengkode gen ALDH2 yang berbeda yakni ALDH2*1 dan ALDH2*2
9
Metode : Dengan mebandingkan efek kerja kedua alel yang telah lebih dahulu diklon jika dimasukkan ke dalam sel HeLa
Hasil : ALDH2*2 memiliki efek pengurangan terhadap aktivitas normal dari enzim ALDH sehingga metabolism etanol melambat
c.Genetic Variation in Alcohol Dehydrogenase and the
Beneficial Effect of Moderate Alcohol Consumption on Myocardial Infarction
Peneliti : Lisa M. Hines Tahun : 2001
Tujuan : Menginvestigasi hubungan antara polimorfisme ADH3, tingkat konsumsi alkohol dan risiko infark myocardial
Metode : Mengidentifikasi 396 pasien infark myokardial dan memeriksa alel enzimnya serta riwayat meminum alkohol. Lalu dibandingkan dengan level HDL pasien
Hasil : Peminum alkohol sedang dengan alel homozigot gamma1 yang memiliki efek melambatkan oksidasi akan meningkatkan level HDL dan menurunkan risiko infark myokardial
10
d. Effect of the Allelic Variants of Aldehyde Dehydrogenase ALDH2*2 and Alcohol Dehydrogenase
ADH1B*2 on Blood Acetaldehyde Concentrations Peneliti : Peng G.S. dan Yin S.J. Tahun : 2009
Tujuan : Mengetahui efek polimorfisme enzim ALDH dan ADH yang ada pada ras tertentu
Metode : Studi genomik enzim dan farmakogenetik yang dihasilkan
Hasil : Beberapa varian alel memberikan efek proteksi penyakit dari penyalahgunaan zat psikoaktif
I.5. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberi hasil yang memiliki dampak positif bagi ilmu kedokteran mengenai variasi genetik enzim ALDH2 peminum alkohol dari suku Jawa. Tipe variasi gen yang ada pada populasi suku Jawa dan aktivitas enzim pada metabolisme alkohol dalam tubuh individu tersebut, dapat digunakan sebagai informasi yang dapat diberikan kepada orang suku Jawa mengenai efek perilaku meminum alkohol yang mungkin bisa terjadi. Hal ini dapat digunakan sebagai upaya promosi, prevensi dan edukasi kesehatan bagi orang suku
11
Jawa baik peminum maupun non peminum sehingga kewaspadaan dan kesadaran akan bahaya alkohol meningkat.
