BAB II TINJAUAN PUSTAKA

(1)

(2)

1

(3)

2 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Tinjauan Pustaka 1. Kanker Kolorektal

Istilah kanker kolorektal mengacu pada kanker yang berkembang perlahan yang dimulai sebagai tumor atau pertumbuhan jaringan pada lapisan dalam rektum atau usus besar (Valastyan and Weinberg, 2011).

Jika pertumbuhan abnormal ini, yang dikenal sebagai polip, akhirnya menjadi kanker, dapat membentuk tumor di dinding rektum atau usus besar, dan selanjutnya tumbuh menjadi pembuluh darah atau pembuluh getah bening, meningkatkan kemungkinan metastasis ke bagian tubuh lainnya (Yoshihara, Hiyama and Tanaka, 2007; Valastyan and Weinberg, 2011).

Kanker kolorektal (CRC) adalah salah satu kanker paling umum di seluruh dunia, dengan antara satu dan dua juta kasus baru didiagnosis setiap tahun, sehingga menjadikan CRC kanker paling umum ketiga dan penyebab paling umum keempat kematian terkait kanker, dengan 700.000 kematian. per tahun, hanya dilampaui oleh kanker paru-paru, hati dan perut. Berdasarkan jenis kelamin, CRC adalah kanker paling umum kedua pada wanita (9,2%) dan ketiga pada pria (10%) (Stewart and Kleihues, 2003). Insiden CRC telah meningkat lebih dari 200.000 kasus baru per tahun 1990-2012. Sebagian besar kasus CRC terdeteksi di negara-negara Barat (55%), tetapi kecenderungan ini berubah karena perkembangan yang cepat dari beberapa negara selama beberapa tahun terakhir (Cunningham et al., 2010; Mármol et al., 2017). Prevalensi sendiri menurut definisi yaitu jumlah kasus suatu penyakit dalam suatu populasi si suatu waktu, sebagai proporsi juga dari jumlah total manusia dalam populasi tersebut.Ukuran ini sebagai frekuensi kejadian suatu penyakit pada suatu populasi pada suatu waktu tertentu (Webb P and Bain C. 2011).

Kanker kolorektal bukanlah penyakit tunggal. Ini mencakup penyakit heterogen dengan berbagai sel perubahan genetik dan epigenetik.

(4)

3

Setiap tumor muncul dan berperilaku dengan cara yang unik dan tidak mungkin direkapitulasi oleh tumor lain (Ogino and Goel, 2008). Namun demikian, kami mengklasifikasikan kanker kolorektal ke dalam jumlah terbatas kelompok (misalnya, ketidakstabilan mikrosatellite [MSI]-tinggi versus stabilitas mikrosatellite [MSS]) karena kami berasumsi bahwa tumor dengan karakteristik serupa telah muncul melalui mekanisme umum dan berperilaku mode serupa (Ogino and Goel, 2008).

a. Anatomi dan Fisiologi

Secara anatomi, usus besar atau kolon memanjang dari ileocecal ke proksimal ke persimpangan retrosigmoid distal dan panjangnya 3 sampai 5 kaki. Kolon menempati sisi rongga perut dan terdiri dari sekum dan kolon asendens di sebelah kanan, kolon transversal, dan kolon desendens dan sigmoid di sebelah kiri. Flexura lienalis berhubungan erat dengan lien dan melekat padanya melalui ligamentum splenokolika. Kolon kanan memiliki kaliber lebih besar dari pada kiri, dan sekum memiliki kaliber terbesar (Debas and Haile, 2004).

Lapisan dinding usus besar meliputi mukosa, submukosa, muskularis sirkularis internus dan muskularis longitudinal eksternus, dan serosa. Otot longitudinal membentuk tiga bundel terpisah yang disebut tenia coli. Tiga teniae berjarak 120 ° di sekitar lingkar usus besar. Haustra atau sakulasi. Permukaan serosal mengandung pelengkap lemak yang disebut appendiks epiploicae.

(5)

4

Gambar 2. 1 Anatomi secara potong lintang dari kolon (Debas and Haile, 2004).

Sekum adalah organ intraperitoneal bebas, tetapi kolon asendens sebagian merupakan organ retroperitoneal hingga fleksura hepatik. Usus besar melintang dibungkus dengan omentum besar, yang menggantung di bawahnya. Kolon desendens terfiksasi ke dinding perut lateral oleh fasia. Di mana fasia ini bertemu dengan usus besar, ada bidang avaskular yang disebut white line of Toldt, yang diinsisi ketika hendak memobilisasi usus besar sinistra (Debas and Haile, 2004).

Arteri mesenterika superior mensuplai kolon asendens dan kolon transversal melalui cabang ileocecal, kolik kanan, dan kolik medial. Arteri mesenterika inferior mensuplai kolon asendens dan fleksura lienalis melalui cabang kolika sinistra, dan sigmoid melalui cabang sigmoid. Daerah fleksura lienalis adalah daerah aliran darah vaskular antara arteri kolika medial dan arteri kolika sinistra dan memiliki suplai darah yang lebih berbahaya. Akibatnya, rentan terhadap penyakit iskemik usus besar.Pasokan darah dari usus besar ditunjukkan pada Gambar 2.2 (Debas and Haile, 2004).

Arteri ke usus besar berkomunikasi pada aspek mesenterika untuk membentuk arkade vaskular, yang disebut arteri marginalis

(6)

5

Drummond. Arteri marginalis membesar ketika arteri mesenterika superior tersumbat, dan seluruh kolon harus menerima suplai darahnya secara retrograde dari arteri mesenterika inferior. Drainase vena mengikuti suplai arteri. Limfatik dari dinding kolon mengalir ke kelenjar getah bening mesenterika perikolika (Debas and Haile, 2004).

Gambar 2. 2 Pasokan darah dari usus besar (Netter and Friedlaender, 2014).

Rektum dimulai di persimpangan anorektal 3 cm dari tepi anus dan berakhir di persimpangan retrosigmoid tepat di depan promontorium os. sacrum. Jarak dari tepi anus ke batas rektosigmoid adalah 20 cm. Struktur pendukung rektum termasuk mesorektum posterior, ligamen lateral, dan fasia Waldeyer serta otot puborectalis distal (Gambar 3). Mesorektum memfiksasi rektum ke permukaan anterior sakrum, yang ditutupi dengan pleksus vena presacral (Debas and Haile, 2004).

Vaskularisasi rektum terdiri dari tiga sistem arteri:

1) Arteri hemoroidalis superior, lanjutan dari arteri mesenterika inferior.

2) Arteri hemoroidalis medial, cabang dari arteri iliaka interna yang berjalan di ligamen lateral.

3) Arteri hemoroidalis inferior.

(7)

6

Gambar 2. 3 Anatomi Anorektal yang menunjukkan sfingter ani eksterna dan interna(Netter and Friedlaender, 2014)

Sementara itu, pada fisiologi, usus besar atau kolon memiliki empat fungsi, yakni motilitas (dan reservoir), absorpsi, sekresi, dan endokrin (Debas and Haile, 2004; Jewell, 1998).

1) Motilitas

Tiga jenis aktivitas motorik terjadi pada fungsi usus besar, termasuk segmentasi, pergerakan massa, dan gerak peristaltik retrograde. Segmentasi adalah aktivitas motorik yang paling umum dan terdiri dari kontraksi annular segmental yang menggerakkan isi usus dalam jarak pendek di kedua arah. Gerakan massa adalah aktivitas kontraktil kuat yang menyapu usus besar melintang dan turun beberapa kali sehari. Ini mengikuti frekuensi konsumsi dan mungkin merupakan respon terhadap reflek gastrokolik. Ini adalah mekanisme utama tinja yan dikirim ke rektum. Retrograde periodis dimulai di kolon transversal dan bergerak secara proksimal ke kolon kanan (Debas and Haile, 2004; Welton, et al., 2001).

2) Absorbsi

Dari 800ml air yang dikirim ke usus besar setiap hari diserap 600ml. Absorpsi natrium dilakukan dengan transpor elektrogenik, tanpa disertai pertukaran kation atau transpor anion. Natrium masuk melalui saluran di membran apikal dan dipompa keluar melintasi membran basolateral oleh Na + K + ATPase. Sekitar 200

(8)

7

hingga 400mEq natrium dapat diserap setiap hari. Klorida diserap secara aktif terhadap gradien konsentrasi dengan bikarbonat (Debas and Haile, 2004; Welton, et al., 2001).

Usus besar juga menyerap asam lemak rantai pendek, yang dibentuk oleh fermentasi bakteri dari karbohidrat serta selulosa dan diserap oleh transpor pasif. Asam lemak rantai pendek utama adalah butirat, asetat, dan propiat. Diperkirakan bahwa penyerapan asam lemak rantai pendek harian menghasilkan sekitar 540kkal/hari (Welton, et al., 2001).

3) Sekresi

Usus besar mengeluarkan bikarbonat dan kalium. Bikarbonat disekresikan sebagai ganti klorida. Sekresi kalium dilakukan secara aktif (Debas and Haile, 2004).

4) Fungsi Endokrin

Kolon mengandung sel L, K, dan N, yang masing-masing melepaskan enteroglukagon, peptide YY (PYY), dan neurotensin.

Enteroglucagon adalah trofik untuk mukosa usus halus, dan usus besar mungkin berpartisipasi dalam regulasi pertumbuhan mukosa usus halus. PYY dilepaskan dari ileum distal dan kolon proksimal sebagai respon terhadap lemak luminal dan bertanggung jawab atas apa yang disebut "ileal break", yang berfungsi untuk memperlambat pengosongan lambung dan transportasi melintasi usus kecil. Neurotensin juga menghambat pengosongan lambung, mengubah pola kompleks motorik puasa menjadi pola makan, merangsang sekresi pankreas, pelepasan histamin dari sel mast, motilitas usus besar, dan merupakan vasodilator yang kuat.(Debas and Haile, 2004; Winawer, et al., 1996).

Anorektum menunjukkan fungsi terkoordinasi untuk melindungi kontinuitas dan efek buang air besar (Debas and Haile, 2004).

1) Kontinuitas

(9)

8

Fungsi anorektal normal menjaga kontinuitas benda padat, cair, dan gas. Struktur yang bertanggung jawab untuk memelihara kontinuitas meliputi: rektum; sfingter anal internal dan eksternal;

diafragma pelvis, termasuk puborektalis; dan persarafannya. Saat puborektalis berkontraksi, ia menarik rektum ke depan, menciptakan sudut 90° antara rektum dan saluran anus. Otot puborektalis diyakini sebagai faktor terpenting dalam kontinensia.

Jika puborektalis utuh, pembelahan sfingter ani interna tidak menyebabkan inkontinensia berat (Debas and Haile, 2004; Welton, et al., 2001).

Saat fekal material masuk ke rektum, rektum mengendur.

Setelah titik tertentu, terjadi distensi rektal dan sfingter internal rileks secara reflek, tetapi puborektalis dan sfingter ani eksternal berkontraksi untuk mencegah buang air besar (Debas and Haile, 2004; Jewell, 1998).

2) Defekasi

Masuknya feses dalam jumlah yang cukup ke dalam rektum merangsang keinginan untuk buang air besar. Responnya membutuhkan relaksasi sfingter internal. Buang air besar dicegah sampai diambil posisi jongkok dan otot puborectalis dan sfingter ani eksternal terhambat secara otomatis. Selanjutnya, mengejan dan melakukan manuver Valsava mengontraksi otot perut dan memaksa kotoran keluar dari anus (Debas and Haile, 2004; Jewell, 1998;

Kodner, 1982).

b. Epidemiologi dan Faktor Resiko Kanker Kolorektal

Kanker kolorektal merupakan penyebab kematian akibat kanker kedua terbanyak di Amerika Utara dan di Eropa Barat setelah ca paru. Sekitar 55.000 kematian dan 134.000 kasus baru dari ca kolon telah diprediksi setiap tahunnya. Studi epidemiologi WHO tahun 2014 juga menyebutkan bahwa jenis kelamin pasien kanker kolorektal di Indonesia lebih banyak pada pria daripada wanita. Dari insidensinya, total penyakit keganasan dengan jumlah populasi 247.000.000, total

(10)

9

keganasan 77.000 pada pria dan 101.000 kasus pada wanita. Kanker kolorektal menempati urutan ke-2 pada pria dan urutan ke-3 pada wanita. Sebanyak 15.985 kasus didapat pada pria dengan 11.782 pada wanita dalam usia produktif (WHO, 2014). Banyak bukti epidemiologis menunjukkan bahwa 25(OH)D dan tingkat PA berbanding terbalik dengan risiko kanker kolorektal (Morales- Oyarvide, Meyerhardt and Ng, 2016).

c. Etiologi

Beberapa etiologi dari kanker kolorektal yaitu:

1) Genetik

Sekitar 15% kanker kolorektal bersifat familial. Penularan paling jelas terlihat pada poliposis adenomatosa familial. Tetapi kondisi keturunan nonpoliposis lainnya juga diketahui. Ini termasuk cancer family syndrome (CFS), atau sindrom Lynch II, dan kanker usus besar-spesifik lokasi-herediter/hereditary site- specific colon cancer (HSSCC), atau sindrom Lynch I. Pada sindrom Lynch II, kanker cenderung terletak di usus besar proksimal dan berhubungan dengan kanker non-kolon seperti kanker endometrium. Sindrom Lynch I serupa tetapi tidak terkait dengan kanker ekstrakolonik. Bahkan tanpa adanya sindrom predisposisi ini, kerabat tingkat pertama memiliki risiko dua hingga tiga kali lebih tinggi daripada populasi umum. (Debas and Haile, 2004; Bass, 1997).

2) Diet

Terdapat hubungan yang telah dijelaskan antara asupan lemak tinggi dan kanker kolorektal. Kemungkinannya adalah kanker akan berkembang lebih sering jika lebih dari 5% makanan terdiri dari lemak. Tidak semua lemak terlibat dalam proses ini, tetapi lemak polyunsaturated (tak jenuh) dan lemak jenuh adalah penyebab utamanya. Lemak monounsaturated juga menimbulkan risiko yang sama. Beberapa teori telah dikemukakan mengenai

(11)

10

mekanisme yang membuat diet tinggi lemak menjadi karsinogenik, termasuk efek karsinogenik dari peningkatan asam empedu di usus besar dan pelepasan prostaglandin yang mempromosikan tumor.

Mekanisme pastinya masih belum diketahui. (Debas and Haile, 2004; Maglinte, et al., 1997).

Faktor risiko makanan kedua mungkin diet rendah serat.

Negara-negara dengan pola makan tinggi serat memiliki insiden kanker usus besar yang lebih rendah, tetapi bagaimana pola makan tinggi serat melindungi dari kanker tidak diketahui. Satu teori yang masuk akal adalah bahwa diet serat tinggi mempersingkat waktu transit melalui usus besar. Sebagai akibatnya, diet rendah serat memperpanjang waktu transit, meningkatkan paparan mukosa ke karsinogen luminal (Maglinte, et al., 1997).

Sejumlah zat dikatakan memiliki efek melindungi. Zat ini yaitu vitamin A, C, dan E; β-karoten; kalsium; selenium;

dithiothiones; thioethers; dan terpene. Zat-zat ini dipercaya bekerja dengan mengurangi pembentukan radikal oksigen bebas di permukaan mukosa (Debas and Haile, 2004).

3) Kondisi pre malignan

Beberapa kondisi premalignan herediter dan non herediter telah diketahui seperti polip adenomatosa. Kanker usus besar sering berkembang dari polip. Urutan polip ke kanker digambarkan pada Gambar 4. Polyposis adenomatous familial. Poliposis adenomatosa familial/Familial adenomatous polyposis (FAP) adalah kondisi pramaligna yang paling dikenal (Gambar 5). Ini diturunkan sebagai kelainan autosom dominan dengan cacat genetik pada kromosom 5, dekat lokus q21. Gen yang rusak disebut adenomatous polyposis coli atau gen APC (Debas and Haile, 2004; Vanderhoof and Langnas, 1997).

Kanker kolorektal berkembang pada semua pasien dengan FAP sebelum usia 40 tahun jika tidak diobati. Bayi dalam keluarga yang terkena dampak memiliki hipertrofi kongenital epitel pigmen

(12)

11

retina sejak usia 3 bulan. Kelainan ini memprediksi FAP dengan akurasi 97%. Polip mulai muncul saat pubertas, tetapi usia rata-rata diagnosis pasien baru dengan FAP adalah 29 tahun (Debas and Haile, 2004; Welton, et al., 2001).

FAP mencakup dua sindrom lain yang ditandai dengan berbagai manifestasi ekstrakolonik, Juga Sindrom Gardner.

Sindrom Gardner memiliki karakteristik dengan adanya poliposis kolon, kista sebacea, tumor desmoid, dan osteoma pada mandibula dan tengkorak. Sindrom Turcot memiliki karakteristik dengan adanya poliposis kolon dan tumor otak (meduloblastoma atau glioma) (Debas and Haile, 2004; Bassotti, et al., 1995).

Gambar 2. 4 Urutan polip ke kanker. (C) displasia tingkat tinggi dan karsinoma in situ, dan (D) karsinoma invasif dini (Debas and Haile, 2004).

Kolitis Ulceratif Kronis (Chronic Ulcerative Colitis/

CUC). Dalam CUC yang melibatkan seluruh usus besar, kejadian kanker usus besar adalah 1% per tahun setelah 10 tahun, artinya, kejadian kumulatif kanker selama 20 tahun adalah 10%. Kanker lebih lanjut pada saat diagnosis, sebagian besar adalah lesi Duke C atau D. Displasia mengawali perkembangan kanker usus besar.

(13)

12

Setelah displasia didiagnosis, kolektomi adalah cara terbaik untuk mencegah perkembangan kanker (WHO, 2014; Fazio and Marchetti, 1999).

Penyakit Crohn (Crohn Disease/CD). Insiden kanker di CD lebih rendah daripada di CUC, diperkirakan 7% selama 20 tahun penyakit, termasuk kanker di usus kecil dan besar. Insiden kanker di usus besar jauh lebih rendah (WHO, 2014; Welton, et al., 2001; Fazio and Marchetti, 1999).

4) Genetika Molekular

Proses dari karsinogenesis meliputi (1) perubahan ekspresi dari proto-onkogen dan (2) delesi dari gen supresor tumor.

Perubahan proto-onkogen adalah gen manusia yang mengandung sekuens DNA yang homolog dengan yang ada pada retrovirus transformasi akut. Mereka biasanya ada dalam bentuk tidak aktif.

Aktivasi mereka, diperkirakan, berkontribusi pada transformasi ganas. Onkogen yang paling menarik adalah famili myc dan ras.

Pada kanker usus besar, kadar c-myc meningkat. Dalam 40%

hingga 50% kasus kanker usus besar primer, mutasi titik ras telah ditemukan. Mutasi gen ras merupakan kejadian awal dan terjadi pada 58% adenoma yang berukuran lebih dari 1 cm. Peningkatan ekspresi produk gen ras berkorelasi dengan kedalaman invasi tumor (WHO, 2014; Fazio and Marchetti, 1999).

Delesi gen supresor tumor, yaitu kehilangan alel terjadi pada lokasi kromosom 5q, 17p, dan 18q. Sekitar 20% -36%

kanker kolon sporadis telah kehilangan alel di lokasi 5q. Gen poliposis familial ditemukan di lokus 5q21. Gen p53 adalah gen supresor tumor utama yang terletak pada kromosom 17p dan mutasi titik p53 diyakini terlibat dalam perkembangan kanker usus besar. Gen lain yang terlibat di lokus 18q, yang disebut gen DCC, terhapus pada kondisi kanker usus besar. Gambar 5 mengilustrasikan urutan kejadian genetik molekuler yang terjadi dalam evolusi kanker usus besar (WHO, 2014; Hodgson, 1998).

(14)

13

Gambar 2. 5 Poliposis multipel familial. (A) Polip diskrit terjadi dipisahkan oleh permukaan besar mukosa kolon normal. (B) Dalam kasus lain, seluruh permukaan usus besar mungkin ditutupi dengan polip seperti anggur (Feldman, et al., 2002).

Gambar 2. 6Urutan peristiwa genetik molekuler yang diusulkan dalam evolusi kanker usus besar. Kelainan gen APC menyebabkan terganggunya adhesi sel ke sel normal dan epitel hiperproliferatif. Gen K-ras dikaitkan dengan pembentukan adenoma, tetapi hilangnya gen p53 diperlukan untuk konversi adenoma menjadi adenokarsinoma.

Metastasis jauh dikaitkan dengan hilangnya alel 17p dan 18q.

Singkatan: APC, adenomatous polyposis coli (Feldman, et al., 2002).

(15)

14

Sekarang secara umum telah diterima bahwa kanker kolorektal berkembang sebagai proses dengan tahap yang banyak.

Sel epitel menerima banyak kerusakan, pertama dari faktor lingkungan yang merusak DNA, kemudian dengan perubahan genetik sekuensial di dalam sel yang melibatkan onkogen dan gen supresor tumor. Empat faktor yang diketahui memiliki signifikansi dalam etiologi kanker kolorektal adalah pola makan, predisposisi genetik, kondisi pra-ganas, dan genetika molekuler (Debas and Haile, 2004).

d. Manifestasi Klinis

Kanker kolorektal menurut gejala dibagi 2, yaitu spesifik dan non spesifik: (Rasmussen et al., 2015)

a) Spesifik:

 Nyeri perut

 Perubahan pada konsistensi feses

 Perubahan frekuensi defekasi

 Terdapat darah pada feses b) Non spesifik:

 Merasa sangat lelah sepanjang waktu.

 Perut terasa penuh

 Penurunan berat badan dalam jangka waktu yang singkat.

e. Diagnosis

Diagnosis terhadap kanker kolorektal bisa dilakukan melalui beberapa tahap, melalui anamnesis berkesinambungan, pemeriksaan fisik lengkap, dan pemeriksaan penunjang berupa laboratorium, baik dari klinik maupun hasil patologi anatomi. Kemudian, diperlukan pula pemeriksaan lain yaitu melalui foto polos atau dengan kontras (barium enema), kolonoskopi, CT Scan, MRI, dan Transrectal Ultrasound (Ratnaningati and Kanti, 2020).

(16)

15

2. Vitamin D dan kanker kolorektal: secara molekuler, epidemiologi, dan bukti klinis

Dalam banyak sel seluruh tubuh, vitamin D diubah menjadi bentuk aktif calcitriol, dan berikatan dengan reseptor vitamin D (VDR), yang berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk mengatur berbagai proses biologis termasuk diferensiasi seluler dan respon imun. Enzim pemetabolisme vitamin D (termasuk CYP24A1 dan CYP27B1) dan VDR memainkan peran utama dalam mengerahkan dan mengatur efek dari vitamin D. Studi praklinis dan epidemiologi memberikan bukti untuk efek antikanker vitamin D (khususnya, terhadap kanker kolorektal), meskipun uji klinis belum membuktikan manfaatnya (Ng et al., 2011). Selain itu, penelitian epidemiologi molekuler patologis dapat memberikan wawasan tentang interaksi vitamin D dengan molekul tumor dan status imunitas.

Arahan penelitian masa depan lainnya termasuk penelitian seluruh genom pada target transkripsi VDR, analisa interaksi antara gen dengan lingkungan, dan uji klinis pada khasiat vitamin D pada pasien kanker kolorektal. Di sini kita meninjau literatur tentang vitamin D dan kanker kolorektal dari kedua mekanistik dan studi populasi, dan mendiskusikan hubungan dan kontroversi dalam dan antara dua bagian dari bukti (Rasmussen et al., 2015).

a. Mekanisme aksi calcitriol

Calcitriol memberikan efek biologis dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor vitamin D nuklir (VDR) dan mengatur ekspresi gen. Pengikatan calcitriol menginduksi perubahan konformasi dalam VDR yang memungkinkan reseptor berdifusi dengan reseptor X Retinoid (RXR); heterodimer ini khususnya melekat pada respon vitamin D elemen (VDREs) di daerah promotor gen target (Erida et al., 2015). Perubahan konformasi VDR juga merekrut Co-Activator dan melepaskan Co-repressor untuk asetylate histones nukleome dan mengungkap DNA, sehingga memungkinkan transkripsi ( Erida et al., 2015).

(17)

16

Represi transkripsi gen yang bergantung pada calcitriol didokumentasikan untuk gen CYP27B1 dan PTH gen. Haussler et al.

mendalilkan bahwa VDR-dimediasi represi memulai dengan ikatan VDR-RXR pada VDRE negatif di daerah promotor gen target, yang kemudian sesuai dengan VDR berliuk seperti itu mengikat Co- repressor daripada co-activator ( Erida et al., 2015).

Selain tindakan genomisnya yang terjadi selama periode jam atau hari, calcitriol juga cepat memulai banyak tanggapan biologis.

Sebagai contoh, calcitriol dapat mengikat dengan membran plasma VDR dari sel epitel usus dan menyebabkan terbukanya saluran CA2+, menghasilkan stimulasi hormon cepat dari transportasi kalsium usus (transcaltachia) dalam beberapa menit. Selanjutnya, pengikatan calcitriol dengan membran VDR dapat terlibat dalam persilangan dengan jalur VDR klasik untuk memodulasi ekspresi gen, melalui CA2+ masuknya aktivasi CA2+ sistem Messenger seperti protein kinase C ( Erida et al., 2015).

b. Metabolisme vitamin D pada kanker kolorektal

Respon sel kanker untuk calcitriol tergantung tidak hanya pada ekspresi VDR, tetapi pada konsentrasi intraseluler calcitriol juga.

Konsentrasi calcitriol intraseluler ditentukan oleh konsentrasi sirkulasi 25(OH)D dan calcitriol, dan oleh aktivitas CYP27B1 dan CYP24A1 dalam sel. CYP27B1 dan CYP24A1 sebelumnya dikenal sebagai enzim dalam ginjal, tetapi sekarang juga ditemukan di bagian extrarenal termasuk usus besar. Seperti dijelaskan di bawah, tingkat CYP27B1, CYP24A1, dan VDR pada sel kanker kolorektal dipelajari dalam kaitannya dengan diferensiasi dan respon terhadap pengobatan ( Erida et al., 2015; Jeon and Shin, 2018).

c. CYP27B1

CYP27B1, sebagai enzim sintesis calcitriol, biasanya diekspresikan pada tingkat rendah di usus besar. Dalam diferensiasi yang baik dan sedang pada sampel kanker kolorektal, ekspresi CYP27B1 meningkat, sedangkan pada sampel kanker kolorektal yang terdiferensiasi buruk, ekspresi menurun. Ogunkolade et al.

(18)

17

melaporkan bahwa CYP27B1 mRNA ekspresi tingkat serupa dalam sampel kanker kolorektal dan pada usus yang sehat, tetapi menurun pada mukosa kolon normal yang berdekatan 10cm dari batas tumor.

Temuan ini menunjukkan bahwa ekspresi CYP27B1 di usus yang berdekatan diatur oleh tumor, atau bahwa ekspresi rendah CYP27B1 di usus besar adalah risiko karsinogenesis. Bareis et al. menunjukkan bahwa garis kanker kolorektal CaCO-2/15 yang membelah secara perlahan dan berdiferensiasi tinggi merespon faktor pertumbuhan epidermal (EGF) atau kalsitriol dengan bergantung pada dosisnya dengan meningkat regulasi ekspresi FDR dan CYP27B1, sedangkan yang sangat proliferatif, garis sel kurang dibedakan (CaCO-2/aq, coga-1A dan coga-1e) menunjukkan downregulation dari VDR dan CYP27B1 setelah pengobatan EGF atau calcitriol. Meskipun bukti dalam makhluk hidup masih kurang, produksi lokal calcitriol di usus besar secara tidak langsung telah disarankan oleh studi manusia.

Konsentrasi serum 25(OH)D, daripada calcitriol, berbanding terbalik dengan proliferasi sel epitel kolon dalam studi Chemoprevention.

Wagner et al. menunjukkan korelasi positif antara serum dan konsentrasi calcitriol kolon (r = 0,58, P = 0,0008), dengan interpretasi calcitriol positif (21,5 pmol/kg, P < 0.001) pada nol serum calcitriol, mendukung gagasan tersebut calcitriol dalam usus besar. Untuk meringkas, peningkatan ekspresi CYP27B1 menunjukkan kemungkinan manfaat dari pengobatan dengan vitamin D, terutama pada tumor yang berdiferensiasi baik dan sedang, sedangkan pada ekspresi relatif rendah CYP27B1 pada kanker kolorektal yang berdiferensiasi buruk menunjukkan mekanisme resistensi dari sel-sel kanker terhadap tindakan calcitriol ( Erida et al., 2015)

d. CYP24A1

Sebagai enzim utama yang menentukan waktu paruh calcitriol, CYP24A1 ditemukan dalam kadar rendah pada mukosa usus manusia normal dan di adenoma kolorektal, tetapi pada peningkatan kadar di sebagian besar adenocarcinoma. Ekspresi CYP24A1 mRNA juga

(19)

18

meningkat pada kanker kolorektal yang berdiferensiasi buruk dan Stadium lanjut, dibandingkan dengan tumor yang berdiferensiasi baik, Stadium awal. Anderson et al. menunjukkan bahwa ekspresi CYP24A1 mRNA tidak hanya secara signifikan diregulasi dalam sel manusia, tetapi juga sangat dirangsang oleh pengobatan calcitriol, membatalkan efek anti-proliferatif calcitriol. Kosa et al. juga mengamati bahwa CYP24A1 mRNA ini disebabkan oleh pengobatan calcitriol di CaCO-2, garis sel adenokarsinoma usus manusia.

Kelangsungan hidup dan proliferasi sel tidak dipengaruhi oleh calcitriol sendiri, tetapi secara nyata dikurangi ketika calcitriol adalah Co-administered dengan KD-35, sebuah inhibitor CYP24A1.

Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa CYP24A1 menunjukkan efek umpan balik negatif yang kuat, dan penghambatan CYP24A1 mungkin merupakan strategi yang baik untuk meningkatkan efek anti-tumor calcitriol (Erida et al., 2015).

e. VDR

Sebagai reseptor utama untuk menengahi efek biologis dari calcitriol, VDR hadir di sebagian besar sel tubuh manusia, dan terutama berlimpah di sel epitel usus. Ekspresi VDR meningkat dalam adenoma, dan dalam jaringan kanker kolorektal yang berdiferensiasi dalam keadaan baik atau sedang, tetapi berkurang dalam tumor yang berdiferensiasi buruk, dan diabaikan dalam metastasis kelenjar getah bening. Palmer et al. menemukan bahwa faktor transkripsi SNAI1 dan SNAI2 (siput) menekan ekspresi VDR di sel SW480-ADH, dan memblokir aksi anti-tumor dari analog calcitriol EB1089. Ekspresi RNA dari SNAI1 dan SNAI2 diregulasi dalam kanker kolorektal manusia, dan secara terbalik berkorelasi dengan ekspresi VDR mRNA. Temuan ini menunjukkan bahwa kadar tinggi dari SNAI1 dan SNAI2 adalah kemungkinan penyebab dari downregulation VDR dan dari vitamin D yang tidak responsif dalam kanker kolorektal lanjut, dan bahwa terapi vitamin D mungkin bukan pilihan pengobatan yang

(20)

19

baik untuk pasien yang overexpress SNAI1 dan SNAI2 ( Erida et al., 2015).

3. Anticancer Actions dari vitamin D pada kanker kolorektal

Efek anti kanker dari calcitriol telah banyak diuji secara in vitro dengan mengikat ke VDR dan menyebabkan aktivasi transkripsional dan represi dari gen target. Diberikan peran yang penting pada nuklir VDR sebagai regulator transkripsional, peneliti menyelidiki dari genome-wide targets dari VDR yang terstimulasi oleh calcitriol pada sel manusia dengan chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-Seq). Pada satu penelitian yang menampilkan sel limfoblastoid manusia, VDR binding sites meningkat secara signifikan pada kanker kolorektal dihubungkan dengan identifikasi dari penelitan genome-wide. Meyer et al, melakukan ChIP-Seq terhadap VDR/RXR pada sel kanker kolorektal LS180, dan mengidentifikasi FOS dan MYC pada gen target. Sebagai tambahan, beberapa faktor transkripsi diregulasi oleh calcitriol subsequent yang diperkuat. Dan di diversi ke output transkripsional. Penelitian paling sering tentang efek anti kanker dari calcitriol ada pada daftar di bawah (Dou et al., 2016).

a. Proliferasi

Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa VDR adalah biomarker dari inhibisi vitamin D-mediated dari sel pertumbuhan pada kanker kolon. Efek anti proliferasi dari vitamin D pada kanker kolorektal, melibatkan banyak jalur. Pada Caco-2 cells, calcitriol dan analognya (F6-D3, ZK 156718 dan BGP-13) meningkatkan ekspresi dari cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor CDKN1A dan CDKN1B, yang menghambat CDK2 dan CDK6, yeng menyebabkan kegagalan dari fase G1. Calcitriol juga menghasilkan aktivasi dari latent transforming growth factor-B1 (TGFB1). Sintesis dari analog vitamin D rendah kalsium (EB1089 dan CB1093) menurunkan proliferasi dari sel kanker HT-29 dengan cara menghambat sekresi dari insulin-like growth factor 2 (IGF2) dan menginduksi insulin-like

(21)

20

growth factor-binding protein-6 (IGFBp6), yang mengsequestrasi IGF2 dengan afinitas yang tinggi (Pua, 2016). Calcitriol juga menghambat stimulasi EGF-Stimulated Caco-2 cell growth dengan menurunkan epidermal growth factor receptor (EGFR) (Díaz et al., 2015; Dou et al., 2016).

b. Diferensiasi

Calcitriol memiliki efek multipel pro diferensiasi pada sel kanker kolorektal, marker klasiknya adalah diferensiasi dari ekspresi alkaline fosfatase yang ditemukan sepanjang mukosa kolon tetapi tidak begitu baik dalam mengekspresikan proliferasi dari sel kanker kolorektal. Calcitriol dan analognya (zk156718 dan EB1089) meningkatkan aktifitas dari alkaline fosfatase pada sel adenoma kolorektal (RG/C2 dan AA/C1) dan sel kanker kolorektal (Caco-2, PC/JW, HT29, dan SW260). Chen et al, melaporkan calcitriol meningkatkan aktifitas alkaline fosfatase pada Caco-2 cells dengan menstimulasi aktivasi protein aktivator-1 (JUN/FOS). Yang terbentuk dari protein kinase C alpha (PRKCA) dan mekanisme mitogen activated protein kinase (MAPK)-dependent (Dou et al., 2016).

Lebih jauh tentang ekspresi dari alkaline fosfatase, calcitriol juga menginduksi ekspresi dari E-cadherin (CDH1) dan protein adhesi lainnya menyebabkan translokasi dari β-catenin (CTNNB1) dari nukleus ke kompleks E-cadherin pada membran plasma kanker kolon sel SW480-ADH. Efek yang sama pada cdh1 ditemukan pada APCmin/mouse model. sementara ligand-activated VDR berkompetisi dengan faktor transkripsi sel T spesifik (TCF7L2) terhadap CTNNB1 dinding dan merepresi ekspresi gen sel SW480-ADH. Calcitriol-VDR juga menghambat aktifitas CTNNB1 pada sel Caco-2 dan menghambat peningkatan dari wild-type APC. Pada akhirnya, WNT antagonist DKK1 diinduksi oleh calcitriol yang berhubungan dengan E-cadherin pada sel SW480-ADH. Hasilnya, calcitriol dan analognya menghambat jalur WNT/CTNNB1 dan aktifasi dari gen target pada sel kanker kolorektal, hal ini berkontribusi dalam inhibisi dari

(22)

21

proliferasi sel dan keseimbangan dari diferensiasi fenotip (Dou et al., 2016).

c. Apoptosis

Calcitriol menginduksi apoptosis pada adenoma kolorektal dan kanker kolorektal dengan meng-upregulasi protein pro apoptosis BAK1 dan BAX, dan meng-down regulasi dari BAG1, BIRC5 dan BCL2. Pada dua sel adenoma kolorektal dan 3 sel kanker kolorektal, calcitriol dan vitamin D analog EB1089 menginduksi p53- independent apoptosis pada dose-dependent dan kadar dari protein pro apoptosis BAK1 yang secara konsisten meningkat pada seluruh lapisan sel. Barnes dkk. menunjukkan bahwa EB1089 menginduksi apoptosis dalam garis sel adenoma kolorektal S / RG / C2 dengan mendistribusikan kembali protein anti-apoptosis BAG1 dari nukleus ke sitoplasma. Liu et al. menemukan bahwa calcitriol menekan ekspresi BIRC5 (survivin), dan mendorong respon sitotoksik terhadap 5-fluorourasil dalam sel kanker usus besar manusia (CBS, Moser, Caco-2 dan HCT116) dengan cara yang bergantung pada reseptor kalsium (CASR). mungkin dengan mengikat VDRE di promotor CASR (59; 60). Dalam model tikus Apc1638N / + kanker usus, diet pola barat menurunkan ekspresi pro-apoptosis protein BAX, dan meningkatkan ekspresi protein anti-apoptosis BCL2; pengobatan dengan vitamin D dan kalsium membalikkan efek diet gaya barat ini, dan secara nyata menghambat pertumbuhan tumor. Dalam model xenograft kanker kolorektal manusia pada tikus, pengobatan dengan analog vitamin D BGP-13 dan BGP-15 mengaktifkan apoptosis sel.

Namun, efek pro-apoptosis calcitriol tampaknya tidak selalu benar.

Stambolsky et al. melaporkan bahwa TP53 mutan diambil ke gen yang diatur VDR, dan mengubah calcitriol menjadi agen anti-apoptosis dalam sel SW480. Dengan demikian, status mutasi TP53 dapat menjadi penanda prediktif untuk respon pengobatan vitamin D (Dou et al., 2016).

(23)

22 d. Angiogenesis

Calcitriol juga menghambat angiogenesis. Mantell dkk.

menunjukkan bahwa calcitriol secara signifikan menghambat pertumbuhan dan perpanjangan sel endotel yang diinduksi faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGFA) dengan cara yang bergantung pada dosis. Pada manusia dengan sel kanker kolorektal SW480, pengobatan calcitriol selama 24 jam pada 0,1 dan 1 SM menurunkan ekspresi hypoxia-inducible factor-1α (HIF1A), dan pada 1 SM menghambat sekresi VEGFA dalam kondisi hipoksia. Namun, Fernandez-Garcia dkk. melaporkan bahwa calcitriol meningkatkan kadar VEGFA dan faktor anti-angiogenik thrombospondin 1 (THBS1), yang menyebabkan perubahan minimal yang seimbang dalam potensi angiogenik sel SW480-ADH. Calcitriol juga menekan ekspresi DKK4 dalam sel SW480-ADH; DKK4 diinduksi oleh jalur TCF7L2 / CTNNB1 dan meningkatkan potensi migrasi, invasif dan pro-angiogenik dari kanker kolorektal. Pada model tikus dengan pembentukan tumor yang diinduksi oleh azoxymethan, pemberian calcitriol intraperitoneal secara signifikan mengurangi kejadian tumor usus besar, dan juga menurunkan tingkat VEGFA dan jumlah pembuluh mikro pada tumor, menunjukkan bahwa anti-angiogenesis adalah mekanisme untuk efek antitumorigenic pada vitamin D (Sintov, Berkovich and Ben-Shabat, 2013; Dou et al., 2016).

e. Modulasi Kekebalan

Calcitriol memodulasi imunitas bawaan dan adaptif di usus besar. Calcitriol menginduksi ekspresi cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP), komponen utama dari sistem imun bawaan, dalam sel HT29. Asam litokolat, asam empedu sekunder dan analog vitamin D, menurunkan aktivitas faktor-κB nuklir melalui VDR dalam sel kanker kolon (Caco-2 dan HT29C19A). Tikus yang dibuat tidak sadar CYP27B1 menunjukkan peningkatan ekspresi IL1 dan IL17 di usus besar dan lebih rentan terhadap kolitis, dibandingkan dengan kontrol heterozigot. Dalam model tikus Smad3 -/- kolitis yang diinduksi

(24)

23

bakteri, peningkatan vitamin D makanan menekan MAPK dan aktivasi faktor-κB nuklir, keparahan kolitis, dan kejadian kanker usus.

Selain itu, calcitriol memiliki efek pada beberapa jenis sel imun, termasuk sel dendritik, sel B, dan sel T, di seluruh tubuh manusia.

Secara khusus, model tikus yang dibuat tidak sadar VDR menunjukkan bahwa VDR diperlukan untuk pematangan dan proliferasi limfosit intraepitel CD8αα + usus, yang mungkin memiliki peran pengaturan di dalam usus. Di sisi lain, efek calcitriol, dan tingkat ekspresi VDR, keduanya dapat dipengaruhi oleh lingkungan kekebalan kolon: pada epitel duktus kolon manusia, ekspresi VDR sangat menurun pada pasien dengan kolitis ulserativa, dan bahkan lebih rendah pada pasien dengan kanker kolorektal terkait kolitis.

Sejalan dengan hal ini, pengobatan dengan tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin-6 (IL-6) menyebabkan penurunan ekspresi CYP27B1 dalam sel COGA-1A epitel kolon (Dou et al., 2016).

Studi terbaru menunjukkan interaksi antara mikrobiota usus dan kekebalan pada karsinogenesis usus besar dan vitamin D telah dilaporkan untuk mengatur mikrobiota usus. Dalam model kolitis yang diinduksi natrium sulfat dekstran, tikus yang menjalani diet kekurangan vitamin D menunjukkan gejala kolitis yang lebih menonjol dan konsentrasi bakteri yang meningkat dibandingkan dengan tikus yang menjalani diet yang cukup vitamin D. Demikian pula, dalam model kolitis yang sama, menunjukkan bahwa mencit knockout Cyp27b1 memiliki konsentrasi spesies Helicobacter yang lebih tinggi dalam feses dan gejala kolitis yang lebih parah dibandingkan dengan littermates tipe liar. Selain itu, suplementasi calcitriol (diet 1,25 Sg/100 g) untuk tikus knockout Cyp27b1 mengurangi jumlah Helicobacter dan keparahan kolitis. Mengingat data dari model tikus, akan menarik untuk menyelidiki perubahan mikrobioma usus manusia setelah suplementasi vitamin D (Dou et al., 2016).

(25)

24

f. Kinerja Vitamin D di Usus Besar dan Rektum Manusia

Di luar garis sel dan model hewan, para peneliti telah mempelajari efek suplemen vitamin D di usus besar dan rektum manusia. Dalam percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol dengan desain faktorial 2x2, dan rekannya menguji efikasi 20 µg vitamin D dan / atau 2 g Ca setiap hari untuk 6 bulan pada subjek dengan adenoma kolorektal yang baru didiagnosis. Mukosa rektum yang tampak normal dibiopsi, dan pemeriksaan imunohistokimia dilakukan untuk penanda diferensiasi dan proliferasi. Peningkatan ekspresi yang signifikan secara statistik pada kelompok vitamin D relatif terhadap kelompok plasebo ditemukan untuk BAX (56%), CDKN1A (142%), APC (48%), CDH1 (78%), MSH2 (mutS homolog 2; 169%) (98), CASR (39%) dan CYP27B1 (159%). Temuan ini, sejalan dengan studi praklinis, menunjukkan bahwa suplemen vitamin D dapat memodulasi beberapa biomarker risiko kanker kolorektal secara menguntungkan di jaringan usus besar normal (Dou et al., 2016).

g. Studi Epidemiologi Vitamin D dan Kanker kolorektal

Studi prospektif yang dilakukan pada 1.822 pasien menunjukkan terdapat 1402 pasien mengalami kanker kolorektal dan 1352 diantaranya dengan kadar vitamin D rendah (Lee, et al., 2011).

Studi epidemiologi telah menyelidiki secara ekstensif hubungan antara status vitamin D dan kanker kolorektal, tidak hanya pada kejadian penyakit tetapi juga pada kelangsungan hidup pasiennya. Mengenai pengganti status vitamin D, bukti hubungan kuat untuk konsentrasi 25(OH)D plasma tetapi kurang begitu untuk asupan vitamin D. Untuk interpretasi data yang lebih baik, kekuatan, dan kelemahan pengganti dibahas dalam konteks desain studi (Dou et al., 2016; Rimahardika, Subagio and Wijayanti, 2017).

h. Makanan Tinggi Vitamin D

Makanan yang memberikan kontribusi tertinggi terhadap asupan makanan vitamin D bervariasi dari satu negara ke negara lain sesuai dengan pola-pola kebiasaan makan. Di Norwegia, sumber

(26)

25

makanan utama adalah ikan dan lemak, seperti halnya di Finlandia di mana susu cair dan produk susu juga berkontribusi secara signifikan.

Di Inggris, ikan berminyak (24%), diikuti oleh daging dan produk daging (22%) dan produk sereal dan sereal (21%) memberikan kontribusi persentase tertinggi untuk rata-rata asupan vitamin D harian pada orang dewasa (Sintov, Berkovich and Ben-Shabat, 2013). Untuk orang dewasa Irlandia, daging (30%), ikan (12%) dan selai (10%) memberikan kontribusi paling signifikan dari semua kelompok makanan. Di Spanyol sumber utamanya adalah ikan yang menyumbang 65% dari asupan. Hal ini dapat dibandingkan dengan AS di mana susu yang diperkaya vitamin D memberikan kontribusi tertinggi untuk asupan (58% pada pria, 39% pada wanita), angka yang sebanding dengan Kanada di mana produk susu menyumbang 49%

dari makanan asupan vitamin D. Di Jepang, sumber utama asupan vitamin D makanan adalah ikan / kerang (79%) dan telur (9%), meskipun konsumsi ikan telah terbukti berkontribusi >90% dari asupan vitamin D pada kelompok lansia Jepang.

Di Indonesia, sumber vitamin D3 banyak terdapat dalam ikan, kuning telur, minyak hati ikan, hati sapi(Sintov, Berkovich and Ben- Shabat, 2013). Selain itu, beberapa varian jamur, kubis serta kol juga mengandung vitamin D2 dalam berbagai jumlah yang memadai untuk asupan vitamin D dalam tubuh. Vitamin D juga dapat diperoleh dari suplemen vitamin D dan makanan yang difortifikasi dengan vitamin D3, diantaranya produk olahan susu, jus jeruk, susu formula, mentega, margarin, keju, sereal (Rimahardika, Subagio and Wijayanti, 2017).

Selain itu, kacang kedelai dan produk olahannya juga merupakan makanan dengan kandungan vitamin D yang tinggi, seperti tahu dan tempe yang sangat familiar dikonsumsi oleh masyarakat Indonesia (Lamprecht and Lipkin, 2003; Holick et al., 2011; O’Mahony et al., 2011).

(27)

26

i. Pengukuran Vitamin D pada Populasi Manusia

Serum 25(OH)D dianggap sebagai penanda terbaik untuk menilai status vitamin D, dan secara andal mencerminkan fraksi bebas dari metabolit vitamin D, meskipun faktanya, secara teori, fraksi bioavailable mungkin lebih informatif secara klinis (De Pascale and Quraishi, 2014; Martucci et al., 2017). Kisaran di bawah 75 nmol/L (atau 30 ng/ml) serum/plasma konsentrasi 25(OH)D dianggap kekurangan vitamin D oleh sebagian besar penulis (Holick et al., 2011; Amrein et al., 2020). Sebuah cutoff <25 atau <30 nmol/L (atau 10/12 ng/ml) meningkatkan risiko osteomalacia dan rakhitis gizi secara dramatis, dan karena itu dianggap untuk menentukan kekurangan vitamin D yang parah (Bresson et al., 2016).Kadar D 25- OH dengan rentang 21—29 ng/ml (52—72 nmol/L) dapat dikatakan insufisiensi relatif vitamin D dan kadar ≥30 ng/ml merupakan kadar optimal/normal (Pusparini. 2014) .

Penentuan status vitamin D individu dalam studi berbasis populasi memerlukan pertimbangan baik secara biologi maupun logistik. Konsentrasi plasma total 25(OH)D, metabolit utama vitamin D yang bersirkulasi, biasanya dipakai untuk menentukan penilaian kadar vitamin D dalam tubuh seseorang. Misalnya, konsentrasi 25(OH)D <20 ng/ml (50nmol/l) dianggap kekurangan vitamin D, dan konsentrasi 25(OH)D >150ng/ml (375nmol/l) dapat menyebabkan keracunan vitamin D. Namun, hubungan 25(OH)D dengan kanker kolorektal mungkin dibingungkan oleh faktor risiko lain. Misalnya, obesitas dan aktivitas fisik yang rendah telah dikaitkan dengan penurunan konsentrasi 25(OH)D plasma, serta dengan peningkatan risiko kanker kolorektal. Peradangan telah didefinisikan sebagai perancu lain berdasarkan asumsi bahwa peradangan mengurangi konsentrasi 25(OH)D, meskipun ada beberapa bukti yang menentang teori ini. Selain itu, terutama upada penelitian kohort, waktu pengambilan sampel darah kemungkinan akan mendahului diagnosis kanker kolorektal selama beberapa tahun untuk pasien yang berbeda,

(28)

27

dan mungkin akan membantu jika memiliki pengukuran 25(OH)D tambahan yang berada dalam waktu yang sebanding dari diagnosis di antara semua pasien. Namun, pengambilan sampel darah serial mungkin tidak dapat dilakukan dalam banyak penelitian kohort skala besar (Dou et al., 2016).

Sebagai alternatif, asupan makanan atau suplemen vitamin D dapat dinilai berulang kali dengan kuesioner. Namun demikian, mengingat diet dan penggunaan suplemen tidak tepat. Selain itu, karena kulit yang terpapar sinar matahari juga menghasilkan vitamin D, asupan vitamin D tidak selalu mewakili status vitamin D secara keseluruhan atau konsentrasi plasma 25(OH)D. Pada 3,345 subjek studi observasi Women's Health Initiative (WHI), total asupan vitamin D yang dihitung berdasarkan informasi dari kuesioner menjelaskan varian 9% dalam konsentrasi serum 25(OH)D (Dou et al., 2016;

Rimahardika, Subagio and Wijayanti, 2017).

Baru-baru ini, prediksi skor 25(OH)D menggunakan informasi pola makan dan gaya hidup yang dikumpulkan dari kuesioner telah digunakan sebagai pengganti status vitamin D. Menggunakan regresi linier multivariat, memperoleh skor ini berdasarkan determinan yang diketahui dari 25(OH)D yang beredar, termasuk usia, ras, paparan radiasi UV, asupan vitamin D, BMI, aktivitas fisik, asupan alkohol, penggunaan hormon pascamenopause dan pengambilan darah dari lebih dari 4,500 peserta dengan sampel darah yang tersedia dalam tiga kohort nasional AS. Skor yang diprediksi menjelaskan varian 25-33%

dalam konsentrasi 25(OH)D plasma dalam kelompok yang berbeda.

Pendekatan menggunakan informasi dari kuesioner memperkirakan data status vitamin D dalam kelompok di mana konsentrasi plasma tidak tersedia, dan menggabungkan tidak hanya asupan vitamin D makanan tetapi juga paparan non-makanan, yang terkait dengan peningkatan konsentrasi 25(OH)D plasma. Sebagai catatan, skor yang diprediksi berasal dari kelompok asli, dan penerapannya pada

(29)

28

kelompok lain akan membutuhkan validasi lebih lanjut (Dou et al., 2016).

j. Konsentrasi Plasma dari 25-Hidroksivitamin D dan Kejadian Kanker Kolorektal

Tabel 1 merangkum penelitian sebelumnya yang menyelidiki konsentrasi plasma 25(OH)D dan kejadian kanker kolorektal dengan setidaknya 300 kasus (109–122). Bukti hubungan konsentrasi plasma 25(OH)D atau skor 25(OH)D dengan insiden kanker kolorektal yang lebih rendah cukup kuat. Untuk lebih mendukung hal ini, dua meta- analisis melaporkan hubungan terbalik antara konsentrasi plasma 25(OH)D dan risiko adenoma kolorektal, lesi prakanker yang sudah mapan untuk kanker kolorektal (Dou et al., 2016).

k. Mekanisme Apoptosis pada Vitamin D Terhadap Kanker Kolorektal Ada dua jenis vitamin D yang utama: D2 (kalsiferol atau 1,24- dihydroxyvitamin D) dan D3 (calcitriol atau 1,25-dihydroxyvitamin D). Sifat antikanker terutamanya ditunjukkan oleh vitamin D3.

Vitamin D3 berikatan dengan RVD. Kompleks ligan-reseptor ini mengatur transkripsi di lebih dari 60 gen yang terlibat dalam aktifitas anti-proliferasi, pro-diferensiasi, anti-metastasis, dan pro-apoptosis pada sel dan siklus sel. Vitamin D3 dan analognya dapat menginhibisi proliferasi dan meningkatkan apoptosis pada kultur sel kanker.

Kalsium dapat memainkan peran protektif dalam karsinogenesis karena pentingnya mengatur proliferasi sel, differentiasi dan apoptosis (Pua, et al. 2016)

Jika pada proses proliferasi dan apoptosis terprogram secara masif pada sel, hal tersebut akan menimbulkan kelainan sistem deteksi kerusakan sel yang mengakibatkan kerusakan DNA, pada akhirnya sel abnormal akan berproliferasi secara masif tanpa dapat dikendalikan (Jeon and Shin, 2018).

(30)

29

Gambar 2. 7 Mekanisme apoptosis pada vitamin D terhadap kanker kolorektal

Mekanisme apoptosis pada vitamin D terhadap ca colorectal dijelaskan dalam diagram di atas. Bentuk aktif vitamin D, 1α, 25- dihidroksi vitamin D3 [1,25 (OH) 2 D3], mengatur ekspresi protein keluarga BCL2 pro-apoptotik BAK dan BAX. Bukti terkini menunjukkan bahwa BAK dan BAX berpindah dari sitoplasma ke membran mitokondria, di mana mereka mengalami oligomerisasi dan masuk ke lapisan luar mitokondria. Protein keluarga BCL2 lainnya, BID, setelah pembelahan oleh caspase-8 menjadi tBID, berpindah ke membran mitokondria luar dan menginduksi pelepasan faktor pro- apoptosis. Jalur ekstrinsik diaktifkan oleh reseptor kematian di permukaan sel. BAK dan BAX berpartisipasi dalam pembentukan pori-pori yang berkontribusi pada pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Setelah bebas di dalam sitoplasma, sitokrom c mendorong perakitan APAF1 dan pro-caspase-9 menjadi kompleks molekuler, apoptosom, yang mencakup caspase-9 aktif. Selanjutnya, caspase-9 mengaktifkan caspase3, yang menyebabkan kematian apoptosis. [1,25 (OH) 2 D3] juga dapat menurunkan ekspresi BCL2, protein anti-apoptosis prototipe. Ada juga bukti bahwa vitamin D menurunkan regulasi protein dari keluarga IAP, yang terlibat dalam

(31)

30

penghambatan apoptosis. Kemungkinan dipertimbangkan di sini bahwa [1,25 (OH) 2 D3] mungkin juga bekerja secara langsung pada mitokondria. Konsekuensi akhir dari tindakan [1,25 (OH) 2 D3] ini adalah untuk meningkatkan apoptosis sel target (Lamprecht and Lipkin, 2003).

l. Variasi Genetik, Status Vitamin D, dan Kanker Kolorektal

Faktor keturunan menjelaskan sekitar 35% dari risiko kanker kolorektal, dan berkontribusi secara substansial pada variasi status vitamin D. Dengan demikian, variasi genetik yang terkait dengan status vitamin D dapat berdampak pada risiko kanker kolorektal.

Sebuah penelitian asosiasi genom yang bersirkulasi dengan konsentrasi 25(OH)D pada 33.996 individu telah mengidentifikasi lokus polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di dekat empat gen, termasuk GC (yang mengkode protein pengikat vitamin D), DHCR7 (yang mengkode reduktase 7-dehidrokolesterol yang dapat menghilangkan substrat dari sintesis vitamin D di kulit), CYP2R1, dan CYP24A1. Untuk mendapatkan wawasan tentang hubungan genetik antara status vitamin D dan kanker kolorektal, Hiraki et al.

menyelidiki empat lokus SNP ini pada 10.061 kasus kanker kolorektal dan 12.768 kontrol, tetapi tidak menemukan hubungan yang signifikan antara lokus dan risiko kanker kolorektal. Temuan serupa dilaporkan dalam study kohort lainnya yang mengandung 438 kasus kanker kolorektal. Selain itu, empat lokus tidak tumpang tindih dengan varian risiko yang diidentifikasi dari studi asosiasi genom sebelumnya untuk kanker kolorektal. Karena SNPs diidentifikasi oleh Wang et al. dapat disimpulkan hanya variasi kecil (1% - 4%) dari konsentrasi 25(OH)D, penurunan risiko kanker kolorektal secara keseluruhan dengan peningkatan kadar vitamin D karena kemungkinan SNP terlalu kecil untuk dapat dideteksi (Garland and Garland, 1980). Selain gen yang terkait dengan metabolisme vitamin D, polimorfisme VDR juga telah dipelajari untuk risiko kanker kolorektal, meskipun sebagian besar hasil tidak meyakinkan. Namun demikian, ada dua meta-analisis

(32)

31

menunjukkan hubungan yang signifikan dari risiko kanker kolorektal dengan dua polimorfisme VDR, BsmI (RR = 0,57, 95% CI: 0,36-0,89 untuk BB vs bb) (171) dan TaqI (OR = 1,43, 95% CI: 1,30–1,58 untuk tt vs. TT) (172). Sebagai satu arah di masa depan, pendekatan MPE dapat menghubungkan SNP terkait vitamin D dengan subtipe spesifik kanker kolorektal (Dou et al., 2016).

Tujuan lain di masa yang akan datang adalah untuk meneliti interaksi antara SNP gen jalur vitamin D dan variabel status vitamin D dalam analisis kejadian kanker kolorektal dan mortalitasnya. Selain pendekatan terhadap gen tersebut, analisis interaksi gen-lingkungan genom dengan variabel status vitamin D memungkinkan kita untuk menemukan SNP dan jalur penting yang berpotensi untuk terjadinya kanker kolorektal (Dou et al., 2016).

Teknologi pengurutan generasi berikutnya, dengan pendalaman yang lebih baik dan perubahan yang lebih halus, akan memberikan gambaran yang lebih luas untuk target dan faktor interaksi vitamin D serta VDR, dan menghubungkannya dengan penyakit tertentu termasuk kanker kolorektal (Dou et al., 2016).

m. Penelitian Relevan

Tabel 2. 1 Penelitian Relevan

Penelitian Populasi Hasil Penelitian Mazda Jenab, et.

al.

1248 kasus kejadian kanker kolorektal

Observasional besar ini menunjukkan hubungan terbalik yang kuat antara level konsentrasi pra- diagnostik 25(OH)D dan risiko kanker kolorektal pada populasi Eropa barat.

Percobaan acak lebih lanjut diperlukan untuk menilai apakah peningkatan

(33)

32

Penelitian Populasi Hasil Penelitian konsentrasi 25(OH)D yang beredar secara efektif mengurangi risiko kanker kolorektal

Lin Zhang, et. al. 2.916 cases and 6.678 controls

Hasil meta-analisis ini menunjukkan bahwa kadar vitamin D yang bersirkulasi darah terkait dengan penurunan risiko kanker kolorektal di negara-negara Asia. Meta-analisis dosis- respon menunjukkan bahwa kekuatan hubungan ini di antara populasi Asia mirip dengan itu di antara populasi Barat. Studi kami menunjukkan bahwa populasi Asia harus meningkat status gizi dan mempertahankan tingkat sirkulasi darah yang lebih tinggi Vitamin D.

Tim Newman 5.700 kasus kanker

kolorektal dan 7.100 kontrol.

Orang yang memiliki kadar vitamin D di bawah pedoman saat ini memiliki peningkatan 31 persen risiko kanker kolorektal selama masa tindak lanjut - rata-rata 5,5 tahun. Mereka yang memiliki vitamin D di atas

(34)

33

Penelitian Populasi Hasil Penelitian

tingkat yang

direkomendasikan

mengalami penurunan risiko 22 persen. Hubungannya lebih kuat pada wanita daripada pria.

Hubungan ini tetap signifikan bahkan setelah tim menyesuaikan data untuk memperhitungkan faktor lain yang diketahui meningkatkan risiko kanker kolorektal.

Laino C. 160 laki-laki dan wanita dengan kanker

Pada pasien yang di teliti ditemukan 42% pasien mengalami insufisiensi vitamin D, nilainya di antara 20-30 nanograms per milimeter darah. 32% pasien mengalami defisiensi vitamin D, dengan kadar kurang 20 ng/mL.

(35)

34 B. Kerangka Konsep Penelitian

Calciol with VDBP

Circulation (VDBD)

Mitokondria + nucleus (cancer cell)

,

C. Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan antara kadar 25(OH)D dengan prevalensi kanker kolorektal di Rumah Sakit Dokter Moewardi Surakarta.

Pro apoptosis Anti angiogenesis Pro differentiation

Anti inflamasi Anti proliferation

Gambar 2. 8 Kerangka konsep Penelitian (Dou et al., 2016)

Sinar UV B (vitamin D3) + intake (vitamin D3-vitamin D2)