LAPORAN TUTORIAL
SKENARIO 3
DISUSUN OLEH :
KELOMPOK 5
TUTOR :
DISUSUN OLEH :
Kelompok 5
TUTOR:
Tri Wahyuni Bintarti S.T
PROGRAM STUDI S1 PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS NAHDLATUL ULAMA SURABAYA
2017
HALAMAN PENGESAHAN
Laporan tutorial berjudul “SKENARIO II" telah melalui konsultasi
dan disetujui oleh Tutor Pembimbing
Surabaya, 6 Oktober 2017
Pembimbing
KELOMPOK PENYUSUN :
Ketua
:
Alif Af’al Al’Amien H (6130017047)
Sekretaris I :
Magda Budi Pramistyowati (6130017048)
Sekretaris II :
Muhammad Rizal
(6130017053)
Anggota
:
Annisa Salsabila Rahmasari (6130017052)
Amelia Krismawati
(6130017049)
Widya Dio Kharisma
(6130017051)
Djanatin RoudhotulTaslimah (6130017054)
Zafiratul Maulidiya
(6130017055)
Rahmat Rizal Ramadhany (6130017045)
Risma Miftahul Jannah (6130017050)
SKENARIO 1
REVIEW JURNAL OLEH SALWA
Salwa adalah mahasiswa FK UNUSA yang sedang mempelajari tentang jalur sinyal yang mengontrol aktivitas suatu gen. Salwa mendapat tugas untuk review jurnal terkait peran TGF-β dalam sel tumor. Dari jurnal tersebut, didapatkan informasi bahwa TGF-β diketahui memediasi supresi aktivitas sitolitik sel NK. Hal ini disebabkan karena induksi microRNA (miR-183) yang menyebabkan protein DAP12 tidak terekspresi dan mengakibatkan tidak ada sinyal untuk mobilisasi granul litik. Bagaimana mekanisme peran TGF-β terhadap sel NK dan keterkaitannya dengan sel tumor?
STEP 1: Identifikasi Kata Sulit
1. Hormon TGF – β : Hormon yang merangsang pertumbuhan sel tumor 2. Sel tumor : Sekumpulan sel yang membelah diri dengan sangat
cepat sehigga tumbuh dan jumlahnya menjadi banyak secara tidak terkendali.
3. Sel NK : Sel pembunuh alami pada sel-sel tumor yang termasuk dalam kelompok sel limfosid non spesifik yang berfungsi menjaga kekebalan tubuh dan bereaksi secara langsung. Sel NK tidak menyerang sel yang mempunyai ekspresi protein MHC.
4. Gen : Bagian dari kromosom yang membawa sifat dan merupakan bagian terkecil dari DNA
5. Protein : Enzim yang berfungsi sebagai katalisator yang meningkatkan kecepatan reaksi biolimia
6. DAP12 : Protein adaptor dengan fungsi ganda yaitu menekan dan mengaktivasi sel NK.
7. Supresi : Penghambatan dan penekanan
8. MicroRNA : Single stranded noncoding RNA yang berperan sebagai regulator ekspresi gen dan menganggu proses transkripsi
9. MiRNA-183 : Bertugas mensupresi atau mencegah sel kanker 10. Sitolitik : Sitosol yang mengalami pemecahan
11. Granulitik : Pemecahan granul (Sel darah putih yang secara morfologi ada granul didalamnya, diantaranya Basofil, Neutrofil, dan eosinofil) Kata Kunci: 1. Jalur sinyal 2. Hormon TGF – β 3. Sel tumor 4. Sel NK 5. Induksi microRNA
STEP 2 : Rumusan Masalah
1. Bagaimana jalur sinyal mengontrol aktivitas suatu gen?
2. Bagaimana mekanisme peran TGF – β terhadap sel NK dan keterkaitannya dengan sel tumor?
3. Bagaimana cara TGF – β memediasi supresi aktivitas sitolitik sel NK? 4. Apa fungsi dari induksi microRNA?
STEP 3 : Hipotesis
Jawaban Rumusan Masalah
1. Jalur sinyal mengontrol suatu gen yaitu mengatur sintesis enzim dengan mekanisme mengembangkan atau menghentikan perkembangan gen spesifik.Caranya yaitu Gen dalam DNA berfungsi dengan cara di transkripsi menjadi mRNA kemudian di translasi menjadi protein spesifik oleh ribosom dalam sitoplasma.Protein khusus yang disebut proses transkripsi mengontrol gen yang di kembangkan yakni yang ditranskripsi menjadi mRNA. (Campbell, Neil A., et al, 2002)
2. Beta faktor pertumbuhan (TGF-beta) memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangan tumor, berfungsi sebagai penekan dan promotor. Mekanisme yang mendasari peran ganda TGF-beta ini tetap tidak jelas. TGF-beta memberikan penekanan kekebalan sistemik dan menghambat imunosurvei inang. Menetralisir TGF-beta meningkatkan respon kekebalan anti-tumor CD8 + T-sel dan sel NK. Ini juga meningkatkan kemokin
menarik neutrofil yang mengakibatkan perekrutan dan pengaktifan neutrofil dengan fenotip antitumor. Selain efek sistemiknya, TGF-beta mengatur infiltrasi sel inflamasi / kekebalan dan fibroblas terkait kanker di lingkungan mikro tumor yang menyebabkan perubahan langsung pada sel tumor. Memahami peraturan TGF-beta pada antarmuka kekebalan tumor dan host harus memberikan wawasan tentang pengembangan antagonis TGF-beta dan biomarker yang efektif untuk pemilihan pasien dan keefektifan pengobatan antagonis TGF-beta.
3. Sel tumor dan stroma sekitar dapat memproduksi sitokin imunosupresive yang kuat dan faktor pertumbuhan (growth factor). Di antara sitokin tersebut yang sudah dikarakterisasi dengan baik adalah transforming growth factor-β (TGF-factor-β) yang dapat menghambat aktivasi sel T, diferensiasi, dan proliferasi. TGF-β mendorong tumor untuk menghindar dari sistem imun, dan tingginya level plasma TGF-β menunjukkan prognosis yang buruk. 4. Fungsi dari induksi microRNA adalah mengatur hibridisasi urutan antisense
si RNA ke urutan target komplementernya dan memulai pembelahan mRNA
Hipotesis
Sel TGF – β mempunyai peran penting dalam inisiasi dalam perkembangan tumor berfungsi sebagai penekan dan promotor TGF – β meningkatkan respon kekebalan anti tumor CD – 8 +T – sel dan sel NK
STEP 4 MIND MAPPING Sel Tumor TGF - β Pemecahan Sel Lisogenik Sitolitik RNA
mRNA tRNA rRNA Micro RNA
Protein
STEP 5 : Learnimg Objective
1. Mahasiswa mampu mengetahui mekanisme jalur sinyal mengontrol aktivitas suatu gen
2. Mahasiswa mampu mengetahui mekanisme peran TGF – β terhadap sel NK dan keterkaitannya dengan sel tumor
3. Mahasiswa mampu mengetahui cara TGF – β memediasi supresi aktivitas sitolitik sel NK
4. Mahasiswa mampu mengetahui akibat dari induksi microRNA yang menyebabkan protein DAP12 tidak terekspresi.
STEP 6 : Belajar Mandiri STEP 7 : Hasil Belajar Mandiri
1. Jalur sinyal mengontrol suatu gen yaitu mengatur sintesis enzim dengan mekanisme mengembangkan atau menghentikan perkembangan gen spesifik. Caranya yaitu Gen dalam DNA berfungsi dengan cara di transkripsi menjadi mRNA kemudian di translasi menjadi protein spesifik oleh ribosom dalam sitoplasma. Protein khusus yang disebut proses transkripsi mengontrol gen yang di kembangkan yakni yang ditranskripsi menjadi mRNA. (Campbell, Neil A., et al, 2002)
2. Aktivitas TGF-β adalah cukup kompleks pada hubungan antara supresi tumor dan imunosurveilance. TGF-β beraksi sebagai supresi tumor yang efektif pada tahap awal karsinogenesis, namun kemudian setelah
perkembangan menunjukkan aktivitas onkogenik dengan dengan mempromosikan invasi dan metastasis.
Ligan TGF-β dan reseptornya banyak diekspresikan pada sel-sel normal, termasuk limfosit dan juga sel-sel tumor. Pada sel normal dan malignant, pengecualian pada fibroblast, TGF-β merupakan inhibitor potent
proliferasi sel. TGF-β juga dapat mempromosikan diferensiasi sel dan menginduksi apoptosis. Pada sisi lain aktivitas ini adalah imunosupresif, di sisi lain adalah berfungsi pada tumor supressor.
Namun , pada tahap berikutnya perkembangan tumor, sel tumor sering mengatur dirinya untuk menghindar dari growth-arrest dimediasi TGF-β dengan cara meng-inaktivasi mutasi gen reseptor TGF-β atau protein signaling. Pada tahap ini, sel tumor menjadi refractory terhadap TGF-β, namun sitokin ini masih menunjukkan sifat imunosupresif dan
mengganggu imunosurveilans dan memfasiltasi progresi tumor.
Sinyal ligan TGF-β melalui reseptor TGF-β tipe I dan tipe II. Sinyal Canonical dilanjutkan dengan fosforilasi SMAD2 dan SMAD3, yang kemudian dikombinasikan dengan SMAD4 untuk memasuki nukleus dan menengahi penghambatan pertumbuhan. TGF-β yang mengikat
reseptornya mengaktifkan banyak jalur sinyal non-kanonik, termasuk jalur GTPase (RhoA, PKN, dan Rock) kecil, p38 kinase dan PI3 kinase. Jalur ini penting dalam mengatur migrasi sel tumor dan metastasis. Sebagai tambahan, sinyal protein morfogenetik tulang (BMPs) melalui SMAD1, SMAD5 atau SMAD8, yang membentuk kompleks dengan SMAD4, yang mengaktifkan atau menekan transkripsi gen yang ditargetkan yang penting untuk pengembangan jaringan dan organ. Smad 6 dan 7 adalah mediator negatif dalam jalur pensinyalan TGF-β.
TGF-β beralih dari supresor tumor pada stadium tumor tumor yang prematural ke promosi tumor pada stadium lanjut penyakit yang mengarah ke metastasis. Progresi terhadap penyakit metastatik umumnya disertai dengan responsivitas TGF-β yang menurun atau berubah dan peningkatan ekspresi atau pengaktifan ligan TGF-β. Bila dikombinasikan dengan gangguan genetik atau epigenetik pada sel tumor, bersamaan dengan perubahan pada lingkungan mikro tumor, spektrum respons biologis terhadap TGF-β diubah. EMT: transisi mesenchymal epitel
TGF-β mempengaruhi beberapa komponen sistem kekebalan tubuh. TGF-β menghambat fungsi pembunuh alami (NK) dan CD8 + CTL (limfosit T sitotoksik), menghambat protein kunci 'program sitotoksik' seperti perforin, granzymes dan sitotoksin. TGF-β menginduksi diferensiasi sel Treg dan Th17 dan menghambat proliferasi sel B dan sekresi IgA. Selain itu, TGF-β menghambat fungsi dendritik, makrofag tipe blok I dan pengembangan neutrofil namun mempromosikan makrofag tipe II dan neutrofil, dan menengahi fungsi penekanan kekebalan MISC.
Regulasi TGF-β dalam lingkungan mikro tumor. (a) Pemain seluler di lingkungan mikro tumor. (b) mekanisme dari TGFβ signaling yang beralih dari penekan tumor ke promotor tumor. Sinyal TGFβ melalui reseptor tipe II memediasi penghambatan pertumbuhan sel karsinoma. Ketika TβRII di-delete atau di-downregulasi, hasilnya adalah peningkatan
kemokin/reseptor kemokin signaling, seperti CXCL1-CXCL5/CXCR2 dan SDF-1-CXCR4. Host-berasal myeloid dewasa Sel Gr-1+CD11b+ myeloid immature diturunakn dari host direkrut ke dalam lingkungan mikro tumor melalui mekanisme kemokin. Sel Gr-1+CD11b+ mengekspresikan tingkat tinggi MMPs dan TGFβ1, yang mempromosikan invasi tumor dan
penekanan imunitas. Pengaruh sel Gr-1 + CD11b+ pada lingkungan mikro tumor dan imunitas surveilans inang merupakan mekanisme
3. Sel tumor dan stroma sekitar dapat memproduksi sitokin imunosupresive yang kuat dan faktor pertumbuhan (growth factor). Di antara sitokin tersebut yang sudah dikarakterisasi dengan baik adalah transforming growth factor-β (TGF-factor-β) yang dapat menghambat aktivasi sel T, diferensiasi, dan proliferasi. TGF-β mendorong tumor untuk menghindar dari sistem imun, dan tingginya level plasma TGF-β menunjukkan prognosis yang buruk. Sel natural killer atau system imun yang diproduksi di sumsum tulang belakang dengan berkomunikasi dengan sel T sitotoksik, dapat menghancurkan sel kanker. Namun, jika terjadi kesalahan komunikasi sel natural killer sendiri bisa tidak mengenali sel kanker yang secara otomatis sel kanker bisa terus tumbuh. Cara kerja sel natural killer bersifat non spesifik dimana sel NK akan langsung menghancurkan sel kanker, berbeda dengan sel T sitotoksik yang bersifat spesifik, yang artinya sel T sitotoksik yang pernah bertemu sel kanker sebelumnya tapi tidak mengenalinya, tapi akan menghancurkan sel kanker setelah pertemuan kedua.
4. Dinyatakan sebagian besar pada sel myeloid dan pembunuh alami (NK), DAP12 adalah protein adaptor yang dapat dikaitkan dengan berbagai reseptor. Sampai saat ini, DAP12 sebagian besar telah ditandai sebagai protein adaptor yang mengaktifkan berbagai fungsi efektor myeloid dan sel NK; Namun, temuan baru-baru ini menunjukkan bahwa DAP12 juga dapat menghambat fungsi myeloid. Di sini kita meninjau dua fungsi DAP12 dan menyajikan bukti bahwa DAP12 dapat menekan sekaligus mengaktifkan sel NK.
Tetapi induksi microRNA mengakibatkan sinyal protein untuk mobilisasi granulitik terhambat dan menjadikan sel imun tidak bekerja karena induksi micro RNA mengganggu proses transkripsi. Micro RNA ini ditranskripsi DNA dan tidak diproses menjadi protein.
Kesimpulan hasil diskusi:
Tumor adalah Sekumpulan sel yang membelah diri dengan sangat cepat sehigga tumbuh dan jumlahnya menjadi banyak secara tidak terkendali. Sel tumor dan stroma sekitar dapat memproduksi sitokin imunosupresive yang kuat dan faktor pertumbuhan (growth factor). Di antara sitokin tersebut yang sudah dikarakterisasi dengan baik adalah transforming growth factor-β (TGF-β) yang dapat menghambat aktivasi sel T juga sel NK, diferensiasi, dan proliferasi.
DAFTAR PUSTAKA
Campbell, Neil A., et al. 2002. BIOLOGI EDISI KELIMA JILID I. Jakarta: Erlangga.
Yang L, Pang Y, Moses HL. TGF-beta and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. Trends Immunol. 2010 Jun;31(6):220-7. doi: 10.1016/j.it.2010.04.002. Epub 2010 Jun 1.
Jakóbisiak M, Lasek W, Gołab J. Natural mechanisms protecting against cancer. Immunol Lett. 2003 Dec 15;90(2-3):103-22.
Kresno SB. 2011.Ilmu Onkologi Dasar.BP FKUI: Jakarta
Agustina, Dwi, dkk. 2011. Peranan RNA Interference pada Embriyonic Stem Cell. Jakarta: Kalbe Pharmaceutical Company.
Marks, Down B, dkk. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar Sebuah Pendekatan Klinis. Jakarta: EGC
