TESIS. Oleh : dr. Boy Olifu Elniko Ginting NIM : Pembimbing : Dr.dr. Akhyar H. Nasution, Sp.An, KAKV dr. Qadri Fauzi Tanjung, Sp.

PERBANDINGAN PENURUNAN KADAR TROMBOKSAN A2 SETELAH PEMBERIAN THIAMIN INTRAVENA DAN NaCl

0,9% INTRAVENA PADA PASIEN YANG MENJALANI PEMBEDAHAN DENGAN ANESTESI UM UM

Oleh :

dr. Boy Olifu Elniko Ginting NIM : 167114008

Pembimbing :

Dr.dr. Akhyar H. Nasution, Sp.An, KAKV dr. Qadri Fauzi Tanjung, Sp.An, KAKV

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN/KSM ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF

LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis:

PENGARUH THIAMIN INTRAVENA DAN NaCl 0,9% TERHADAP KADAR TROMBOKSAN A2 PADA PASIEN YANG MENJALANI PEMBEDAHAN DENGAN ANESTESI UMUM Nama Mahasiswa : Boy Olifu Elniko Ginting

NIM : 167114008

Program : Program Pendidikan Dokter Spesialis Konsentrasi : Anestesiologi dan Terapi Intensif

Menyetujui, Komisi Pembimbing

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. dr. Akhyar H. Nasution, Sp. An, KAKV dr. Qadri Fauzi Tanjung, Sp.An, KAKV NIP. 196007011987021002 NIP. 197111132001121002

Ketua Departemen Ketua Program Studi

Anestesiologi dan Terapi Intensif Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan

Dr. dr. Akhyar H. Nasution, Sp. An, KAKV Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, Sp. An,KIC, KAO NIP. 196007011987021002 NIP. 195208261981021001

Dekan

Fakultas Kedokteran USU Ketua TKP PPDS FK USU

Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) Dr. dr. Muhammad Rusda. M.Ked(OG), Sp.OG(K)

NIP. 196605241992031002 NIP. 196805202002121002

Telah diuji pada tanggal : 22 Juni 2021 Penguji Proposal Tesis :

Penguji I Penguji II

dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP, KMN Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An, KIC, KAO NIP. 195208261981021001

Penguji III

dr. Luwih Bisono SpAn, KAR NIP. 19730817 201412 1002

Mengetahui,

Ketua Departemen Ketua Program Studi

Anestesiologi dan Terapi Intensif Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan

Dr. dr. Akhyar H. Nasution, Sp. An, KAKV Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, Sp. An,KIC, KAO

NIP. 196007011987021002 NIP. 195208261981021001

KATA PENGANTAR

Dengan segala kerendahan hati, saya panjatkan puji syukur kehadirat Allah S.W.T karena berkat rahmat dan karunia-Nya telah memberikan akal budi, hikmat dan pemikiran, sehingga saya dapat menyelesaikan tesis sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif di Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai dan banggakan.

Saya sangat menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini masih banyak kekurangan, baik dari segi isi maupun penyampaian bahasanya. Meskipun demikian, besar harapan dan keinginan saya agar kiranya tulisan ini dapat memberi manfaat dan perbendaharaan dalam penelitian di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera utara/RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya tentang:

“PERBANDINGAN PENURUNAN KADAR TROMBOKSAN A2 SETELAH PEMBERIAN THIAMIN INTRAVENA DAN NaCl 0,9%

INTRAVENA PADA PASIEN YANG MENJALANI PEMBEDAHAN DENGAN ANESTESI UMUM“

Dengan penulisan tesis ini, maka pada kesempatan ini pula dengan diiringi rasa tulus dan ikhlas, ijinkan saya mengucapkan terima kasih kepada kedua orang tua saya, tunangan saya dan keluarga saya. Dan juga ucapan terima kasih dan penghargaan kepada yang terhormat: DR. dr. Akhyar H. Nasution, SpAn, KAKV dan dr. Qadri Fauzi Tanjung, Sp.An, KAKV atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya ini, yang walaupun di tengah kesibukannya masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh perhatian serta kesabaran, memberikan bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.

Dan dengan berakhirnya pula masa Pendidikan Dokter Spesialis saya di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, maka pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar–besarnya kepada :

Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, DR. Muryanto Amin S.Sos, Msi, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr.

Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk

mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Yang terhormat Kepala Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU, Dr. dr. Akhyar H. Nasution, Sp.An, KAKV, Kepala SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUP HAM, dr. Yutu Solihat, Sp.An, KAKV, dan Kepala Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU, Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An. KIC.

KAO, Koordinator Magister Anestesiologi dan Terapi Intensif dr. Asmin Lubis,DAF,Sp.An, KAP, KMN dr. Tasrif Hamdi, M.Ked(An), SpAn, KMN sebagai Sekretaris Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU, dan dr. Cut Meliza Zainumi, M.Ked(An), Sp.An sebagai Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU, terima kasih karena telah memberikan izin, kesempatan, ilmu dan pengajarannya kepada saya dalam mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif hingga selesai.

Yang terhormat guru – guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan : dr. A. Sani P. Nasution, Sp.An.

KIC; Sp.An, KAO; Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An. KIC, KAO; Dr. dr. Akhyar H. Nasution, Sp.An, KAKV; dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP, KMN; dr. Qadri F.

Tanjung, Sp.An, KAKV; dr. Hasanul Arifin Sp.An, KAP, KIC; Dr. dr. Nazaruddin Umar, Sp.An. KNA; dr. Ade Veronica HY, Sp.An, KIC; dr. Yutu Solihat, Sp.An, KAKV; dr.

Soejat Harto, Sp.An, KAP; dr. Syamsul Bahri Siregar, Sp.An; dr Tumbur, Sp.An; dr.

Walman Sitohang, Sp.An; Kol. (CKM) Purn. dr. Tjahaya Indra Utama, Sp.An; Dr. dr.

Dadik W. Wijaya, Sp.An, KAO; dr. M. Ihsan, Sp.An, KMN; dr. Andriamuri P. Lubis, Sp.An, M.Ked(An), KIC; dr. Ade Winata, Sp.An, KIC; dr. Rommy F Nadeak, Sp.An, KIC; dr. Rr. Shinta Irina, Sp.An, KNA; dr. Cut Meliza Zainumi, M.Ked(An), Sp.An; dr.

Fadli Armi Lubis, M.Ked(An), Sp.An; dr. Raka Jati P. M.Ked(An) Sp.An; dr. Tasrif Hamdi, M.Ked(An), SpAn, KMN; dr. Bastian Lubis M.Ked(An) Sp.An, KIC; DR. dr.

Wulan Fadine M.Ked(An) Sp.An; dr. A. Yafiz Hasbi M.Ked(An) Sp.An; dr. M Arshad M.Ked (An) Sp.An, dr. Luwih Bisono, Sp.An, KAR; dr. Chrismas G Bangun M.Ked(An) Sp.An, KNA; saya ucapkan terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini dalam bidang Magister Anestesiologi dan Terapi Intensif sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya terhadap

persaudaraan yang erat dengan harapan teman–teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini.

Kepada orang tua saya, tunangan saya, seluruh teman–teman, rekan–rekan dan kerabat, handaitaulan, keluarga besar, pasien–pasien yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu yang senantiasa memberikan peran serta, dukungan moril dan materil selama menjalani pendidikan, dari lubuk hati yang dalam saya ucapkan terima kasih.

Dan akhirnya perkenankanlah saya dalam kesempatan yang tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.

Semoga segala bimbingan, bantuan, dorongan, petunjuk, arahan dan kerjasama yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan, kiranya mendapat berkah serta balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha Kuasa.

Medan, 13 Juni 2021 Penulis

dr. Boy Olifu Elniko Ginting,M.Ked(An)

ABSTRAK

Pendahuluan: Thiamin adalah kofaktor penting untuk piruvat dehidrogenase;

yang memfasilitasi konversi piruvat menjadi asetil-KoA, Defisiensi thiamin menyebabkan beberapa sindrom klasik termasuk beri-beri basah/wet beriberi (gagal jantung), beri-beri kering/dry beriberi (neuropati perifer), ensefalopati Wernicke, psikosis Korsakoff, dan beri-beri gastrointestinal. Tromboksan A2 (TxA2) termasuk dalam famili lemak yang disebut eikosanoid, merupakan metabolit asam arakidonat yang dihasilkan oleh 3 enzim penting yaitu fosfolipase A2, siklooksigenase-1 (COX-1)/siklooksigenase-2 (COX-2) dan tromboksan A2 sintetase (TXAS). TxA2 dilepaskan oleh trombosit dan sejumlah sel lainnya seperti makrofag, neutrofil dan sel endotel. TxA2 memiliki sifat protrombotik karena menstimulasi aktivitas trombosit dan agregasi trombosit.

Tujuan: Untuk mengetahui pengaruh thiamin injeksi dalam menurunkan kadar tromboksan A2 dibandingkan NaCl 0,9% pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum.

Metode: Penelitian ini merupakan penelitian uji klinis dengan desain double blind randomized controlled trial (RCT). Penelitian ini melibatkan 38 orang sampel, dan dikelompokan menjadi 2 kelompok, kelompok thiamin dan kelompok nacl 0,9

% kemudian dilakukan pengambilan darah sebanyak 6 ml pre dan post pemberian intervensi masing-masing sebanyak 1 ml setiap kelompok kemudian di cek kadar tromboksan.

Hasil: Pada kelompok thiamin didapatkan nilai kadar trombosan sebelum 53,48 ± 72,49 dibandingkan dengan kadar tromboksan sesudah 32,49 ± 20,97 dengan selisih didapatkan mean -26,16. Namun secara statistik didapatkan nilai P = 0,573 (P> 0,05)

Kesimpulan: Terdapat pengaruh pemberian thiamin dalam menurunkan kadar tromboksan pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum, namun secara statistik tidak didapatkan hubungan yang signifikan

ABSTRACT

Introduction: Thiamin is an important cofactor for pyruvate dehydrogenase;

Thiamin deficiency causes several classic syndromes including wet beriberi (heart failure), dry beriberi (peripheral neuropathy), Wernicke's encephalopathy, Korsakoff's psychosis, and beriberi. gastrointestinal. Thromboxane A2 (TxA2) belongs to a family of fats called eicosanoids, is a metabolite of arachidonic acid produced by 3 important enzymes, namely phospholipase A2, cyclooxygenase-1 (COX-1)/cyclooxygenase-2 (COX-2) and thromboxane A2 synthetase (TXAS).

TxA2 is released by platelets and a number of other cells such as macrophages, neutrophils and endothelial cells. TxA2 has prothrombotic properties because it stimulates platelet activity and platelet aggregation.

Objective: To determine the effect of thiamin injection in reducing thromboxane A2 levels compared to 0.9% NaCl in patients undergoing surgery under general anesthesia.

Methods: This study is a clinical trial study with a double-blind randomized controlled trial (RCT) design. This study involved 38 samples, and were grouped into 2 groups, the thiamin group and the 0.9% nacl group, then 6 ml of blood was taken before and after the intervention, 1 ml each for each group and then checked for thromboxane levels.

Results: In the thiamin group, the thromboxane level before was 53.48 ± 72.49 compared to the thromboxane level after 32.49 ± 20.97 with a mean difference of -26.16. However, statistically, the value of P = 0.573 (P> 0.05)

Conclusion: There is an effect of thiamin administration in reducing thromboxane levels in patients undergoing surgery under general anesthesia, but there is no statistically significant relationship.

DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN ... i

KATA PENGANTAR ... iii

ABSTRAK ... vi

ABSTRACT ... vii

DAFTAR ISI ... viii

DAFTAR TABEL ... x

DAFTAR GAMBAR ... xi

DAFTAR SINGKATAN ... xii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 5

1.3 Hipotesis ... 6

1.4 Tujuan Penelitian ... 6

1.4.1 Tujuan Umum ... 6

1.4.2 Tujuan Khusus ... 6

1.5 Manfaat Penelitian ... 6

1.5.1 Manfaat Pendidikan ... 6

1.5.2 Manfaat Penelitian ... 7

1.5.3 Manfaat Pelayanan ... 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8

2.1 Thiamin ( vitamin B1) ... 8

2.1.1.Mekanisme Kerja Thiamin ... 10

2.1.2.Farmakologi Thiamin ... 14

2.1.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kadar Thiamin ... 15

2.2.Defisiensi Thiamin... 18

2.3.2.Pengaruh Thiamin pada Kadar Tromboksan Pasca Pembedahan 31

2.4. Kerangka Konsep... 38

2.5.Kerangka Teori ... 39

BAB III METODE PENELITIAN... 40

3.1.Desain Penelitian ... 40

3.2.Tempat dan Waktu Penelitian ... 40

3.3.Populasi dan Sampel Penelitian ... 40

3.4.Cara Pemilihan Sampel... 40

3.5.Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 41

3.5.1.Kriteria Inklusi ... 41

3.5.2.Kriteria Eksklusi ... 41

3.5.3.Kriteria Drop Out... 41

3.6.Besar Sampel ... 41

3.7.Prosedur Kerja ... 42

3.8.Etika Penelitian ... 44

3.9.Definisi Operasional ... 44

3.10.Analisis Data ... 45

3.11.Alur Penelitian ... 46

BAB IV HASIL PENELITIAN ... 47

4.1 Karakteristik Sampel ... 47

4.2 Hubungan Nilai Kadar Tromboksan Sebelum, Sesudah Intervensi Thiamin Dan Nacl 0,9 % ... 49

BAB V PEMBAHASAN ... 51

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN... 54

6.1 Kesimpulan ... 54

6.2 Saran ... 54

DAFTAR PUSTAKA ... 55

LAMPIRAN ... 59

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Recommended Daily Allowance (RDA) thiamin ... 10

Tabel 2.2. Mutasi genetik yang mempengaruhi metabolisme thiamin ... 16

Tabel 2.3. Faktor risiko defisiensi thiamin ... 17

Tabel 2.4. Pengaruh obat-obatan dan agen antithiamin ... 18

Tabel 2.5. Manifestasi klinis defisiensi thiamin ... 22

Tabel 2.6. Perkiraan kebutuhan rata-rata thiamin dan asupan yang direkomendasikan ... 27

Tabel 2.4. Pengaruh obat-obatan dan agen antithiamin ... 17

Tabel 2.5. Manifestasi klinis defisiensi thiamin ... 21

Tabel 4.1 Karakteristik Sampel Kelompok Intervensi Thiamin ... 47

Tabel 4.2 Karakteristik Sampel Kelompok Intervensi Nacl 0,9% ... 48

Tabel 4.3 Karakteristik Sampel Berdasarkan Usia Pada Kedua Kelompok .... 49

Tabel 4.4 Hubungan Nilai Kadar Tromboksan Sebelum, Sesudah Intervensi Thiamin Dan Nacl 0,9 % ... 50

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Thiamin dan turunan fosfatnya ... 8

Gambar 2.2. Peran thiamin dalam metabolisme glukosa ... 11

Gambar 2.3. Mekanisme biokimia vitamin B1 (thiamin) ... 12

Gambar 2.4. Reaksi metabolik thiamin ... 13

Gambar 2.5. Peran thiamin dalam jalur metabolisme sel eukariotik ... 14

Gambar 2.6. Jalur apoptosis sel akibat defisiensi thiamin ... 19

Gambar 2.7. Peran thiamin ... 20

Gambar 2.8. Ekspresi dan fungsi reseptor tromboksan A2 ... 29

Gambar 2.9. Jalur tromboksan dalam menginduksi proses inflamasi... 30

Gambar 2.10. Jalur aktivasi dan inhibisi trombosit ... 31

Gambar 2.11. Mekanisme aksi thiamin dalam jalur asam arakidonat ... 37

Gambar 2.12. Kerangka konsep ... 38

Gambar 2.13. Kerangka Teori... 39

Gambar 3.1. Alur penelitian ... 46

DAFTAR SINGKATAN

α-KGDH : α-ketoglutarat dehidrogenase AC : Adenil siklase

ASA : American Society of Anesthesiologist BURP : Backward, upward, rightward, pressure CABG : Coronary Artery Bypass Surgery

COX-2 : Siklooksigenase-2

EAR : Estimated Average Requirement ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay ETT : Endotracheal tube

FiO₂ : Fraction of inspired oxygen GABA : Asam gamma-aminobutirat GPCR : G-protein coupled receptor

GTPase : Guanosine triphosphate hydrolase HAM : Haji Adam Malik

IPPV : Tekanan ventilasi positif intermiten

LEMON : Look, Evaluate, Mallampati, Obstruction, Neck LOX-5 : Lipooksigenase-5

LPS : Lipopolisakarida

MAC : Minimum alveolar concentration

MACCE : Major adverse cardiac and cerebrovascular events NaCl : Natrium klorida

NADH : Nicotinamide adenine dinucleotide

NADPH : Nicotinamide adenin dinucleotide phosphate NIBP : Noninvasive arterial blood pressure

PAR : Protease-activated membrane receptor PDH : Piruvat dehidrogenase

RDI : Recommended Daily Intake ROS : Reactive Oxygen Species RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat SG : Sleeve gastrectomy

SPSS : Statistical Package for Social Science SSP : Sistem saraf pusat

TCA : Tricarboxylic acid TP : Reseptor tromboksan TPP : Thiamin pirofosfat TxA2 : Tromboksan A2

TXA-M : Urinary thromboxane metabolites TXAS : Tromboksan A2 sintetase

WKS : Wernicke-Korsakoff

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Thiamin adalah kofaktor penting untuk piruvat dehidrogenase; yang memfasilitasi konversi piruvat menjadi asetil-KoA.¹ Kebutuhan harian thiamin yang direkomendasikan pada orang dewasa adalah 1,1–1,2 mg / hari.² Tubuh tidak dapat mensintesis thiamin dan hanya dapat menyimpan 30 mg thiamin, kebanyakan pada otot rangka, jantung, otak, hati, dan ginjal.¹ Thiamin adalah vitamin yang larut dalam air yang berperan dalam beberapa proses biologis, terutama dalam metabolisme glukosa.³

Peran thiamin pada pasien yang sakit kritis sudah banyak diteliti, dan prevalensi defisiensi thiamin ditemukan meningkat pada pasien dengan luka bakar, operasi besar, syok septik, penyakit ginjal stadium akhir, dan gagal jantung.

Kekurangan vitamin ini merupakan masalah kritis karena sulit terdiagnosis dan dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Angka kematian mendekati 20% pada pasien yang tidak diobati atau tidak dirawat secara adekuat, dan hingga 85% pasien yang selamat dapat mengalami sekuele kondisi neurologis yang tidak dapat disembuhkan.³

Defisiensi thiamin menyebabkan beberapa sindrom klasik termasuk beri- beri basah/wet beriberi (gagal jantung), beri-beri kering/dry beriberi (neuropati

2

jantung tinggi.Beri-beri basah kadang-kadang muncul sebagai penyakit fulminan (beri-beri Shoshin) yang ditandai dengan kegagalan pada sistem kardiovaskular.¹

Penelitian oleh Weisner menunjukkan dari 192 negara anggota WHO, 56 diantaranya melakukan 234,2 juta prosedur bedah setiap tahunnya di seluruh dunia (95% CI 187,2–281,2). Meskipun angka kematian dan komplikasi setelah pembedahan sulit untuk dibandingkan karena kisaran kasus yang sangat beragam, morbiditas mayor menjadi komplikasi pada 3–16% dari semua prosedur bedah rawat inap di negara maju, dengan kecacatan permanen atau tingkat kematian sekitar 0,4-0, 8%.⁴ Prosedur pembedahan memiliki peran dalam tatalaksana berbagai macam penyakit dalam meringankan kondisi penyakit tertentu. Tingkat operasi nasional di Selandia Baru termasuk yang paling rendah dari semua negara berpenghasilan tinggi bahkan ketika termasuk perkiraan operasi dari sektor swasta (6.270 per 100.000 pada tahun 2012), meminimalkan kemungkinan operasi yang tidak diperlukan. Kebutuhan pembedahan berkisar dari 447.554 di Oseania hingga 72.919.681 di Asia Selatan. Wilayah dengan jumlah kebutuhan operasi terbesar juga merupakan wilayah dengan populasi terbesar yaitu: Asia Selatan (72.919.681 operasi; 1.613.194.931 jiwa), Asia Timur (57.821.123 operasi; 1.397.940.667 jiwa), dan Asia Tenggara (25.794.258 operasi; 610.448.769 jiwa).⁵ Total mortalitas perioperatif menurun dari waktu ke waktu, dari 10603 per juta sebelum tahun 1970-an, menjadi 4.533 per juta (4.405-4.664) pada 1970 sampai 80-an, dan 1176 per juta (1.148-1.205) pada 1990-an – 2000-an (p <0 ,0001).⁶

Selama proses pembedahan, berbagai agen anestesi berperan dalam kelancaran proses pembedahan. Agen inhalasi anestesi atau propofol biasanya digunakan untuk mempertahankan anestesi umum. Propofol dan sevoflurane telah

dipelajari untuk mengungkapkan efeknya pada hemostasis. Telah didokumentasikan bahwa propofol menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh mediator pro-inflamasi seperti asam lisofosfat, faktor pengaktif platelet, dan tromboksan A2.⁷

Penelitian oleh Lubis et al., 2021, tiamin juga berperan dalam mengatur keseimbangan MMP-9 dan TIMP-1 sebagai enzim yang mengatur proses proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis sel. Adanya peran tiamin dalam menekan respon stres metabolik dengan cara meningkatkan kadar COMT telah dilaporkan oleh Nasution et al. 2020, namun menurut pnelitian Hamdi et al., 2021 pada pasien kanker pemberian tiamin justru akan menyebabkan penurunan kadar COMT.⁴³

Tromboksan A2 (TxA2) termasuk dalam famili lemak yang disebut eikosanoid, merupakan metabolit asam arakidonat yang dihasilkan oleh 3 enzim penting yaitu fosfolipase A2, siklooksigenase-1 (COX-1)/siklooksigenase-2 (COX-2) dan tromboksan A2 sintetase (TXAS). TxA2 dilepaskan oleh trombosit dan sejumlah sel lainnya seperti makrofag, neutrofil dan sel endotel. TxA2 memiliki sifat protrombotik karena menstimulasi aktivitas trombosit dan agregasi trombosit. TxA2 juga disebut sebagai vasokonstriktor serta teraktivasi saat adanya inflamasi dan cedera jaringan, seperti saat pembedahan. Peran TxA2 meningkat pada patogenesis infark miokard, stroke, aterosklerosis dan asma bronkial.

Peningkatan aktivitas TxA2 juga memiliki implikasi terhadap hipertensi

4

Penelitian oleh Tang et al menunjukkan bahwa prevalensi defisiensi thiamin yang sangat tinggi (25,7%) pada pasien pasca operasi sleeve gastrectomy (SG) dimana mayoritas terjadi pada orang Afrika-Amerika (66,7%) dengan indeks massa tubuh pra operasi yang lebih tinggi (P = 0,026) memiliki kejadian episode mual berulang (59,3%) dan muntah (44,4%) yang lebih tinggi pada kurun waktu 2 tahun pasca operasi.⁸ Perkiraan defisiensi thiamin pada pasien sepsis berkisar dari 10% hingga 70%.² Pasien coronary artery bypass surgery (CABG) telah terbukti mengalami penurunan vitamin B kompleks seperti B6, B12, dan thiamin, yang penting untuk fungsi mitokondria.⁹ Penelitian oleh Moskowitz et al menunjukkan bahwa thiamin memiliki risiko alergi yang sangat rendah pada pemberian thiamin sebagai infus selama 15-30 menit.²

Benfothiamine, suatu bentuk aktif dari thiamine, memiliki efek protektif terhadap penyakit neurodegeneratif dengan cara menurunkan stress oksidatif dan inflamasi. Margaux et al, pada tahun 2020, melakukan penelitian terhadap pengaruh dibenzoylthiamine sebagai antioksidan dan antiinflamasi pada pasien dengan stress dan neurodegenrasi.¹²

Kondisi rangsangan inflamasi akut, seperti pembedahan atau bypass kardiopulmoner, tingkat ekspresi siklo-oksigenase-2 dapat meningkat secara dramatis dan meningkatkan sintesis TXA2, seperti prosedur CABG yang dapat meningkatkan proses inflamasi dan pergantian trombosit, sehingga menyebabkan peningkatan dari TXA2 dengan menginduksi siklo-oksigenase-2 (COX-2).

Penelitian oleh Liu menunjukkan urinary thromboxane metabolites (TXA-M) 24 jam pasca-CABG pada pasien dengan major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien tanpa

MACCE (11,101 vs 8,849 pg / mg kreatin, P = 0,007).¹⁰ Penelitian oleh Shoeb menunjukkan bahwa benfothiamin mencegah ekspresi sitokin inflamasi dan kemokin yang bergantung pada NF-κB yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) dalam makrofag. Peningkatan COX-2, lipooksigenase-5 (LOX-5), TXB sintase, dan sintase PGI2 secara signifikan diturunkan dengan adanya benfothiamine masing-masing sebesar 50, 95, 95, dan 90%.¹¹

Proses pembedahan mencakup berbagai hal baik positif maupun negatif Dampak positif pembedahan yaitu penyelesaian maupun tatalaksana terbaik untuk kondisi patologis yang sedang dihadapi pasien. Namun, di sisi lain, dampak negative pembedahan juga tidak dapat dihindarkan, seperti yang dijelaskan bahwa beberapa dampak negatif akibat proses pembedahan yaitu peningkatan inflamasi dimana proses ini meningkatkan salah satu penanda inflamasi yaitu TxA2.

Beberapa penelitian menunjukkan efektivitas dari pemberian thiamin untuk menekan inflamasi dan terbukti efektif dalam menurunkan kadar tromboksan akibat proses inflamasi yang salah satunya diinduksi oleh proses pembedahan seperti pada penelitian Shoeb, dkk.¹¹ Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk mengangkat topik tentang “Perbandingan Penurunan Kadar Tromboksan A2 Setelah Pemberian Thiamin Intravena dan Nacl 0,9% Intravena Pada Pasien Yang Menjalani Pembedahan Dengan Anestesi Umum”

1.2 Rumusan Masalah

6

1.3 Hipotesis

Ada penurunan Kadar Tromboksan A2 Setelah Pemberian Thiamin Intravena dibandingkan Nacl 0,9% Intravena Pada Pasien Yang Menjalani Pembedahan Dengan Anestesi Umum

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui Penurunan Kadar Tromboksan A2 Setelah Pemberian Thiamin Intravena dibandingkan Nacl 0,9% Intravena Pada Pasien Yang Menjalani Pembedahan Dengan Anestesi Umum

1.4.2 Tujuan Khusus

1. Untuk menilai penurunan kadar tromboksan A2 setelah pemberian thiamin injeksi paska operasi.

2. Untuk menilai penurunan kadar tromboksan A2 setelah pemberian Nacl 0,9%

paska operasi.

1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Manfaat Pendidikan

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi terbaru tentang efektifitas pemberian thiamin injeksi terhadap kadar tromboksan A2 pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum.

1.5.2 Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapakan dapat dijadikan dasar penelitian untuk peneliti-peneliti berikutnya yang berniat meneliti efektivitas thiamin injeksi terhadap kadar tromboksan A2 pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum guna meningkatkan tingkat kepercayaan dan keakuratan penelitian ini.

1.5.3 Manfaat Pelayanan

Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi pedoman tatalaksana yang diperbaharui dan akurat tentang penggunaan thiamin injeksi terhadap kadar tromboksan A2 pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum untuk meningkatkan hasil akhir yang memuaskan dan sempurna bagi pasien

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Thiamin ( vitamin B1)

Thiamin (vitamin B1) adalah mikronutrien esensial yang turunan fosfatnya memainkan peran penting dalam sejumlah proses seluler. Kadar thiamin yang disimpan dalam tubuh seorang yang sehat adalah sebanyak 30-50 mg. Khusus pada populasi dengan penyakit kritis, thiamin pirofosfat (TPP, turunan thiamin) adalah kofaktor yang diperlukan untuk enzim metabolik termasuk piruvat dehidrogenase dan transketolase. Piruvat dehidrogenase (PDH) adalah pemain kunci dalam respirasi aerobik, yang tanpanya respirasi aerobik mitokondria tidak dapat terjadi dan produksi energi sel bergeser ke mekanisme anaerobik.

Transketolase adalah enzim dalam jalur pentosa fosfat yang memungkinkan pembentukan antioksidan seluler yang utama. Aktivitas piruvat dehidrogenase dan transketolase secara substansial berkurang dalam keadaan kekurangan thiamin, yang dapat mengakibatkan kegagalan bioenergi, spesies oksigen reaktif berlebih, dan berpotensi kematian sel melalui apoptosis.²

Gambar 2.1. Thiamin dan turunan fosfatnya.¹²

Thiamin pirofosfat, suatu metabolit, bertindak sebagai koenzim untuk pembentukan transketolase, yang mengubah heksosa dan pentose. Dalam dosis tinggi, zat ini secara pasif diserap dalam saluran pencernaan, dalam dosis kecil dengan transporter carrier- mediated, dan difosforilasi dalam proses ini. Setelah diserap, diangkut bersama dengan protein plasma (terutama albumin) dan eritrosit kemudian disimpan terutama di otot rangka, tetapi juga di jantung, hati, ginjal dan otak. Cadangan vitamin B1organik total, terutama sebagai thiamin pirofosfat, kira-kira 30 mg, dengan waktu paruh 9-18 hari. Kuota harian adalah 1,2mg untuk pria dan 1,1mg untuk wanita, lebih besar pada pria karena pengeluaran energi yang lebih besar. Kebutuhan thiamin meningkat 10% pada saat kehamilan dan menyusui. Sumber utama vitamin ini adalah daging babi, daging sapi, sayuran, semua biji-bijian dan kacang-kacangan. Penting untuk diingat bahwa vitamin B1 bersifat fotosensitif, didenaturasi oleh panas dan dirusak pada pH> 8. Teh, kopi, ikan mentah, makanan laut mengandung thiaminase yang dapat merusak vitamin, sehingga asupan makanan yang banyak dapat mengurangi cadangan organik nutrisi ini. Ekskresi thiamin dan metabolitnya pada dasarnya melalui urin.¹³ Thiamin diserap kembali di jejunum proksimal dengan dukungan sistem transpor aktif. Cadangan thiamin dalam tubuh hanya berjumlah 30 mg dan habis dalam 20 hari jika asupan oral tidak adekuat. Penyebab kekurangan vitamin B1 adalah muntah terus menerus, makanan dengan kandungan vitamin B1 rendah, atau kebutuhan vitamin B yang meningkat.¹⁴

10

Tabel 2.1. Recommended Daily Allowance (RDA) Thiamin.¹⁵

Thiamin terdegradasi oleh sinar ultraviolet serta dengan pengawetan, penyimpanan, pengeringan, pencairan, iradiasi sinar gamma, dan pasteurisasi atau pemasakan yang lama (suhu> 120_C) makanan. Ini dihilangkan dengan penggilingan biji-bijian atau dengan pengolahan air kapur alkali pada jagung.

Penggilingan atau pemolesan menghilangkan inti biji-bijian, terutama scutellum dan kuman, yang jauh lebih kaya akan thiamin daripada endosperm bertepung putih yang tersisa.¹⁶

2.1.1. Mekanisme Kerja Thiamin

Setelah diserap ke dalam darah, enzim thiamin diphosphotransferase mengubah thiamin dari bentuk provitamin menjadi bentuk aktifnya, thiamin pirofosfat (TPP). Reaksi ini membutuhkan magnesium sebagai kofaktor. TPP adalah koenzim yang digunakan untuk metabolisme energi. Ini adalah komponen penting dari tiga reaksi berikut: TPP adalah kofaktor dalam subunit E1 dari kompleks piruvat dehidrogenase (PDH). Subunit E1 secara khusus mengubah piruvat menjadi hidroksietil-TPP dan karbon dioksida. Sementara itu, kompleks PDH sebagai dekarboksilat piruvat mengubahnya menjadi asetil-KoA dan juga

menghasilkan nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) secara bersamaan.

NADH nantinya dapat diubah menjadi ATP, sumber energi untuk sel. Asetil-KoA yang dihasilkan kemudian dapat masuk ke Siklus Asam Sitrat untuk menghasilkan ATP tambahan. Dengan demikian, kompleks PDH, yang membutuhkan thiamin sebagai kofaktor, memiliki peran penting dalam memperoleh energi dari metabolisme karbohidrat. Selain itu, fungsi kompleks PDH sangat penting dalam produksi asetilkolin (neurotransmitter) dan mielin.¹⁷

Gambar 2.2. Peran thiamin dalam metabolisme glukosa.¹⁸

12

Gambar 2.3. Mekanisme biokimia vitamin B1 (thiamin).¹⁹

TPP juga digunakan dalam siklus asam sitrat sebagai kofaktor dalam reaksi alfa-ketoglutarat dehidrogenase dimana alfa-ketoglutaratat dekarboksilasi membentuk suksinil-KoA. Reaksi ini penting dalam propagasi siklus asam sitrat, yang menghasilkan energi. Reaksi ini juga berperan dalam menjaga kadar glutamat, aspartat, dan asam gamma-aminobutirat (GABA). GABA adalah penghambat neurotransmitter di otak yang mencegah eksitasi berlebihan neuron, sehingga mencegah delirium.¹⁷

TPP dibutuhkan sebagai kofaktor pada jalur pentosa fosfat (PPP), khususnya pada reaksi transketolase. PPP terjadi di dalam sitosol sel sebagai jalur alternatif dalam katabolisme karbohidrat, dan tujuannya adalah untuk menghasilkan nicotinamide adenin dinucleotide phosphate (NADPH) dan ribosa- 5-fosfat. NADPH kemudian dapat menjadi faktor dalam beberapa jalur biokimia seperti steroid, asam lemak, asam amino, neurotransmitter, dan sintesis

glutathione. Sintesis glutathione sangat penting karena glutathione dapat mengurangi stres oksidatif dan kerusakan sel akibat radikal bebas. Sementara itu, ribosa-5-fosfat merupakan blok pembangun esensial dalam asam nukleat. Namun, jika asam nukleat tidak diperlukan dalam sel, maka ribosa-5-fosfat dapat memasuki fase non-oksidatif PPP di mana transketolase dan TPP diperlukan untuk membantu mengubah ribosa-5-fosfat kembali menjadi zat antara glikolisis (seperti glukosa -6-fosfat). Dalam reaksi ini, TPP diperlukan sebagai kofaktor untuk menstabilkan perantara karbanion dua karbon.Berdasarkan perannya dalam reaksi ini, terlihat bahwa thiamin, dalam bentuk TPP, sangat penting untuk produksi energi, viabilitas sel, dan fungsi saraf yang adekuat.¹⁷

14

Gambar 2.5. Peran thiamin dalam jalur metabolisme sel eukariotik.¹²

2.1.2. Farmakologi Thiamin

Thiamin diabsorbsi di proksimal usus halus. Thiamin diabsorbsi melalui proses pasif yang memungkinkan dosis oral dapat diabsorbsi dan digunakan dengan maksimal. Setelah pemberian secara intravena, thiamin mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 2 menit, dengan konsentrasi puncak thiamin difosfat (bentuk thiamin yang paling aktif) dalam 2-6 jam dan dapat bertahan hingga 12 jam. Pada pemberian thiamin oral, penyerapan yang hampir selesai dapat dijumpai pada 40 menit pasca pemberian, dengan kadar puncak thiamin dicapai pada 20 dan 120 menit serta kembali ke baseline dalam 12 jam. Waktu paruh thiamin dalam plasma yaitu ≤ 96 menit. Penelitian yang membandingkan pemberian thiamin secara oral dan intramuskular dengan dosis yang sama menunjukkan bahwa pemberian secara oral mampu memberikan konsentrasi yang sama seperti pemberian parenteral.²⁰

2.1.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kadar Thiamin

Asupan makanan mentah dengan kandungan thiaminase tinggi (seperti krustasea, kecambah, mikroorganisme, dan beberapa ikan) dapat berkontribusi atau bahkan menjadi penyebab langsung defisiensi thiamin. Thiaminase juga bersifat termolabil, dan aktivitas memasak makanan ini juga mempengaruhi risiko defisiensi thiamin. Selain itu, konsumsi minuman seperti kopi, teh, dan minuman lain yang kaya tanin juga berkontribusi terhadap defisiensi thiamin. Di sisi lain, konsumsi jus dari buah jeruk meningkatkan penyerapan thiamin karena kandungan asam sitrat dan askorbat.Penyerapan thiamin dari makanan terjadi di seluruh usus halus, terutama di jejunum, tergantung pada pH media. Penyerapan sangat menurun dengan adanya pH basa, dan terjadi dalam bentuk pasif dan aktif.

Absorpsi pasif terjadi ketika thiamin dalam jumlah besar di dalam lumen usus, sedangkan absorpsi aktif terjadi ketika thiamin dalam jumlah kecil. Alkoholisme merupakan salah satu faktor terpenting yang menyebabkan penurunan penyerapan thiamin karena alkohol menghambat transpor aktif vitamin hingga 50%, bahkan pada pasien dengan status gizi yang baik.³

16

Tabel 2.2. Mutasi genetik yang mempengaruhi metabolisme thiamin.²¹

Semua pasien dengan malnutrisi atau risiko nutrisi merupakan kandidat potensial untuk defisiensi thiamin, terlepas dari etiologi malnutrisi. Selain itu, pasien malnutrisi atau pasien puasa lama yang akan diberi makan secara artifisial dapat mengalami sindrom refeeding. Selama refeeding, peningkatan suplai glukosa menyebabkan peningkatan sekresi insulin dan penurunan sekresi glukagon, sehingga merangsang sintesis glikogen, lemak, dan protein, dengan akibat masuknya fosfat, kalium, dan magnesium ke dalam media intraseluler, sedangkan serum konsentrasi sangat berkurang. Metabolisme meningkat seiring dengan deplesi thiamin, yang berfungsi sebagai kofaktor reaksi enzimatik.³

Tabel 2.3. Faktor risiko defisiensi thiamin.³

Penyebab defisiensi thiamin antara lain penggunaan furosemid diuretik, adanya penyakit ginjal kronis pada hemodialisis, diabetes mellitus dengan peningkatan ekskresi thiamin melalui urin, neoplasma ganas, sindrom imunodefisiensi acquired, hiperemesis gravidarum, dan penyakit serta pembedahan saluran cerna, termasuk operasi bariatrik. Operasi bariatrik meningkatkan risiko defisiensi thiamin melalui beberapa mekanisme, termasuk asupan vitamin yang lebih rendah, prevalensi muntah pasca operasi yang lebih tinggi, dan gangguan absorpsi, terutama pada pasien yang telah menjalani operasi bypass lambung Roux-en-Y. Pada pasien ini, bypass dilakukan pada usus halus,

18

makanan yang kurang sayuran dan kaya gula sederhana serta makanan olahan, yang merupakan sumber thiamin yang rendah.Faktor risiko utama dan terpenting untuk defisiensi thiamin adalah alkoholisme. Ada beberapa mekanisme yang terkait dengan asupan alkohol dan defisiensi thiamin.³

Tabel 2.4. Pengaruh obat-obatan dan agen antithiamin.¹⁶

2.2. Defisiensi Thiamin

Pada defisiensi thiamin, piruvat mengalami metabolisme anaerobik dan diubah menjadi laktat.Jika asam laktat menumpuk, asidosis laktat dapat terjadi.¹ Asidosis dan ketidakmampuan untuk memanfaatkan siklus Krebs adalah dasar patofisiologis utama dari manifestasi klinis defisiensi thiamin.²² Thiamin pirofosfat adalah bentuk aktif dari thiamin dan berfungsi sebagai kofaktor untuk beberapa enzim yang terlibat dalam metabolisme energi. Enzim-enzim ini termasuk dehidrogenase piruvat mitokondria, kompleks dehidrogenase a- ketoglutarat, dan transketolase sitosol, yang semuanya berpartisipasi dalam katabolisme karbohidrat dan semuanya menunjukkan penurunan aktivitas selama defisiensi thiamin. Kompleks piruvat dehidrogenase adalah enzim utama dalam siklus Krebs yang mengkatalisis dekarboksilasi oksidatif piruvat untuk

membentuk asetil-koenzim A (asetil-KoA), yang masuk ke dalam siklus Krebs (asam sitrat atau asam trikarboksilat). Enzim rate-limiting siklus Krebs, a- ketoglutarat dehidrogenase, mengkatalisis dekarboksilasi oksidatif a-ketoglutarat menjadi suksinil-KoA. Fungsi transketolase di jalur pentosa fosfat, jalur alternatif untuk oksidasi glukosa. Kekurangan thiamin menyebabkan penurunan aktivitas enzim ini, yang berbeda untuk enzim yang berbeda, dan menunjukkan ketergantungan tipe sel yang kuat.¹⁵

Gambar 2.6. Jalur apoptosis sel akibat defisiensi thiamin.¹⁵

Vitamin sangat diperlukan untuk fungsi metabolisme dan kekurangannya dapat menyebabkan beberapa manifestasi klinis. Defisiensi vitamin B1

20

dan disfungsi ventrikel bilateral (beri-beri basah kronis); Beri-beri basah akut terkait dengan cedera miokard dan syok peredaran darah (Shoshin beri-beri) dan ensefalopati Wernicke, yang ditandai dengan tiga tanda klinis: disfungsi motorik mata, ataksia, kebingungan mental, terkait dengan sindrom amnestik, gangguan belajar dan confabulation (Korsakoff).¹³

Akumulasi laktat menyebabkan asidosis laktat, dan penurunan pH otak dapat berkontribusi pada timbulnya manifestasi neurologis yang menyertai defisiensi thiamin. Selain itu, penurunan aktivitas enzim menyebabkan penurunan sintesis neurotransmitter, seperti asetilkolin dan asam γ -aminobutirat, yang selanjutnya dapat memperburuk fungsi otak.³

Gambar 2.7. Peran thiamin.³

2.2.1. Diagnosis Defisiensi Thiamin

Diagnosis defisiensi thiamin dapat dilakukan melalui uji fungsional enzim untuk aktivitas transketolase, diukur sebelum dan sesudah penambahan thiamin pirofosfat. Nilai stimulasi yang lebih besar dari 25% setelah penambahan pirofosfat (koefisien aktivitas 1,25) dianggap normal.¹³ Pendekatan terbaik untuk menentukan status nutrisi thiamin seseorang adalah melalui metode tidak langsung, seperti evaluasi aktivitas transketolase dalam eritrosit atau penentuan konsentrasi ester thiamin difosfat dalam eritrosit melalui kromatografi cair kinerja tinggi.³

Sindrom Wernicke-Korsakoff (WKS) dan beri-beri adalah dua komplikasi yang umumnya muncul akibat defisiensi thiamin, meskipun kedua sindrom ini jarang terjadi secara bersamaan. WKS mempengaruhi sistem saraf pusat, yang melibatkan otak dan sumsum tulang belakang. Penyebab terseringnya adalah penyalahgunaan alkohol, terlihat bersamaan dengan gizi buruk, tetapi dapat muncul pada individu yang berisiko kekurangan thiamin. Beri beri adalah kelainan lain yang disebabkan oleh defisiensi thiamin. Ini paling sering muncul pada orang yang menyalahgunakan alkohol tetapi juga dapat disebabkan oleh etiologi lain yang mengakibatkan defisiensi thiamin.¹⁷ Studi postmortem telah menunjukkan bahwa prevalensi ensefalopati Wernicke, salah satu ciri klinis defisiensi thiamin, di antara pasien dengan alkoholisme bervariasi dari 12,5%

hingga 35%, sedangkan prevalensi ensefalopati ini pada populasi umum adalah

22

vasodilatasi, dan hipertensi. Beri-beri kering lebih sering daripada beri-beri basah.

Gejalanya adalah neuritis, neuropati, terutama pada ekstremitas bawah, dan nyeri otot disertai atrofi dan paraplegia. Beri-beri cerebral adalah bentuk khusus beri- beri kering yang berhubungan dengan defisiensi thiamin akut yang parah. Hal ini mempengaruhi susunan saraf pusat (SSP) dan sumsum tulang belakang dan mengakibatkan sindrom Wernicke-Korsakoff. Masalah ataksia dan okulomotor adalah gejala lebih lanjut. Pada tahap yang parah, koma mungkin terjadi. Jika diobati secara dini, prognosis beri-beri merupakan prognosis yang baik tetapi mortalitas masih berkisar antara 10 dan 20%. Meskipun pengobatan dimulai lebih awal, remisi total jarang terjadi karena perubahan kognitif tidak dapat dipulihkan dalam banyak kasus.¹⁴ Selain itu, defisiensi thiamin pada pasien syok septik yang dirawat di unit perawatan intensif bisa mencapai 70%.³

Tabel 2.5. Manifestasi klinis defisiensi thiamin.³

2.2.2. Tatalaksana Defisiensi Thiamin

Orang yang berisiko mengalami defisiensi thiamin atau individu yang mengalami defisiensi thiamin non-emergensi dapat diinstruksikan untuk mengonsumsi 50 mg thiamin setiap hari atau dapat diberi suntikan 50 hingga 100 mg thiamin tiga hingga empat kali sehari. Suplemen thiamin oral dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan karena asupan makanan tidak mempengaruhi penyerapan vitamin B1. Suplementasi thiamin tidak beracun, bahkan jika berlebihan. Pada individu yang menerima suplementasi Vitamin B1, efek samping yang paling sering dilaporkan termasuk sensasi hangat, urtikaria, pruritus, angioedema, diaphoresis, sianosis, dan anafilaksis.¹⁷

Kekurangan thiamin sering dikaitkan dengan kekurangan vitamin B kompleks lainnya, dan beberapa terapi vitamin yang larut dalam air hingga 5 sampai 10 kali kebutuhan harian yang direkomendasikan biasanya dianjurkan selama beberapa minggu. Regimen ini harus diikuti dengan diet bergizi yang memenuhi 1 hingga 2 kali kebutuhan harian yang direkomendasikan. Magnesium, kofaktor untuk transketolase, harus diberikan sebagai magnesium sulfat (1 sampai 2 ml larutan 50% intramuskular) dengan thiamin untuk memperbaiki resistensi thiamin dan hipomagnesemia yang sering menyertai. Pemulihan dari defisit neurologis seringkali tidak lengkap pada beri-beri. Beberapa kesalahan metabolisme bawaan menanggapi dosis farmakologis thiamin (5 sampai 20 mg / hari).¹⁵

24

parenteral, bahkan dengan dosis hingga 500 mg tiga kali sehari, aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan telah menjadi pengobatan andalan untuk Ensefalopati Wernicke selama beberapa dekade.²

Untuk pengobatan sindrom Wernicke-Korsakoff pada pasien dengan alkoholisme, defisiensi thiamin harus diobati dengan 500 sampai 1500 mg per hari, 2 atau 3 dosis, melalui injeksi intramuskular atau jalur intravena selama 5 hari. Setelah periode awal ini, rekomendasinya adalah dosis oral 300 mg per hari selama 1-2 minggu, diikuti dengan 100 mg setiap hari untuk dosis pemeliharaan.

Beberapa penulis merekomendasikan bahwa penggantian thiamin dengan dosis tinggi secara intravena harus dipertahankan untuk periode yang lebih lama hingga 2 minggu- 1 bulan. Namun, sebagian besar rekomendasi menyarankan periode penggantian parenteral awal hingga 1 minggu atau sampai gejala membaik.

Setelah memulai penggantian, manifestasi okulat dan ataksia biasanya berkurang dalam beberapa jam atau hari, tetapi kebingungan mental membutuhkan waktu 2 atau 3 minggu untuk membaik.Pasien tanpa alkoholisme yang memiliki diagnosis sindrom Wernicke-Korsakoff memerlukan dosis thiamin yang lebih rendah daripada pasien dengan alkoholisme, dengan dosis 100-300 mg per hari sudah cukup untuk mendapatkan respons klinis, tetapi juga diperlukan penggantian parenteral pada hari-hari awal.³

Pengobatan beri-beri basah meliputi suplementasi thiamin yang disertai dengan dukungan hemodinamik. Dosis yang dianjurkan untuk pengobatan beri- beri basah biasanya kecil dan dapat diberikan secara oral. Secara keseluruhan, dosis 100-300 mg per hari sudah cukup untuk memperbaiki gejala. Pada Shoshin beri-beri, ketika pasien sakit parah, pemberian parenteral mungkin

direkomendasikan untuk pengobatan awal, diikuti dengan pemberian oral.

Beberapa peneliti merekomendasikan thiamin dosis tinggi, tetapi sebagian besar menyarankan 100- 300 mg per hari dalam kasus ini. Penggantian thiamin harus dipertahankan untuk waktu yang lama dan sampai faktor risiko defisiensi thiamin hilang. Suplementasi thiamin juga diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan sindrom refeeding, dengan dosis oral yang direkomendasikan 100-300 mg per hari.³

Penggunaan thiamin harus digunakan dengan hati-hati pada individu dengan gangguan ginjal, terutama pada bayi prematur, untuk menghindari penumpukan aluminium dan keracunan aluminium berikutnya.¹⁷ Namun, pemberian thiamin parenteral untuk tujuan terapeutik dapat menyebabkan komplikasi yang parah seperti anafilaksis dan henti jantung paru, meskipun frekuensi kejadian ini jarang terjadi. Thiamin parenteral harus diencerkan dalam 100 mL larutan saline dan diinfuskan selama 30 menit untuk menurunkan risiko efek samping.³

2.2.2.1. Tatalaksana Defisiensi Thiamin Pasca Pembedahan

Suplementasi thiamin 1,1 mg / hari untuk wanita dan 1,2-1,5 mg / hari untuk pria diperlukan untuk menghindari defisiensi. Pada tahap awal neuropati, 20-30 mg / hari diperlukan untuk kesembuhan total pasien. Selama pengobatan kekurangan vitamin B1, suplementasi tambahan dengan semua vitamin lain dari kelompok B adalah penting. Oleh karena itu, pasien bedah bariatrik pada dasarnya

26

oral. Pasien yang menjalani pembedahan bariatric atau gastrektomi dengan muntah yang berkepanjangan atau adanya gejala neurologis sebaiknya memperoleh thiamine parenteral dosis tinggi (500 mg/intravena, 3 kali/hari) serta vitamin B kompleks lainya (500 mg vitamin B6 secara intravena, 4 mg riboflavin secara intravena dan 150 mg niasin secara intravena, 3 kali/hari) dan vitamin C (500 mg secara intravena/hari) selama 3 hari.^14,16

Supplementasi thiamine pasca pembedahan saluran cerna disarankan tidak diberikan secara oral karena adanya gangguan absorbsi thiamin. Pemberian secara intervena merupakan pilihan terbaik dan harus dipertimbangkan untuk pasien yang dirawat di rumah sakit. Pasien dengan gejala ringan sebaiknya diberikan injeksi thiamine 100 mg selama 7-14 hari. Untuk pasien dengan defisiensi thiamin berat, seperti ensefalopati Wernicke, dosis yang direkomendasikan yaitu >100 mg secara intravena untuk beberapa hari, diikuti dengan pemberian secara intramuskular atau oral dosis tinggi hingga adanya perbaikan gejala. Dosis yang direkomendasikan untuk defisiensi thiamin berat yaitu 500 mg secara intravena 3 kali sehari selama 3-5 hari diikuti oleh 250 mg/hari untuk periode yang sama atau hingga perbaikan klinis. Pemberian secara intramuscular sebaiknya dipertimbangkan hanya pada pasien yang tidak memiliki akses intravena dan dalam kondisi darurat. Dosis thiamin 250 mg intramuskular selama 3-5 hari direkomendasikan untuk pasien ensefalopati Wernicke akibat alkoholisme dan ensefalopati Wernicke pasca pembedahan bariatrik.²³

Tabel 2.6. Perkiraan kebutuhan rata-rata thiamin (Estimated Average Requirement/EAR) dan asupan yang direkomendasikan (Recommended Dietary

Intake/RDI).¹⁶

2.3. Tromboksan A2

Tromboksan A2 (TxA2) merupakan bagian dari famili lipid, dikenal sebagai eikosanoid yang merupakan metabolit asam arakidonat yang dihasilkan dari berbagai mekanisme kerja 3 enzim yaitu fosfolipase A2, siklooksigenase (COX)-1/COX-2 dan sintetase TxA2 (TXAS). TxA2 awalnya diketahui dihasilkan oleh trombosit, namun sekarang TxA2 dilepaskan oleh berbagai sel lainnya, seperti makrofag, neutrofil dan sel endotel. TxA2 memiliki efek protrombotik dengan menstimulasi aktivasi dan agregasi trombosit. TxA2 juga merupakan vasokonstriktor dan aktif saat adanya cedera jaringan dan inflamasi.

Peningkatan aktivitas TxA2 dapat dijumpai pada patogenesis infark miokardium, stroke, aterosklerosis, asma bronkial, hipertensi paru, cedera ginjal dan hepar, alergi, angiogenesis, serta metastasis sel kanker.²⁴

2.3.1. Peran Molekul dan Biologis Tromboksan A2

Trombosit dikenal sebagai penghasil utama TxA2 yang berikatan dengan reseptor tromboksan (TP) untuk memulai kaskade pensinyalan yang meregulasi

28

meregulasi efektor host, termasuk fosfolipase C (PLC), guanosine triphosphate hydrolase (GTPase) dan adenil siklase (AC).²⁵

Reseptor TP merupakan G-protein coupled receptor (GPCR) yang didistribusikan secara luas di berbagai jaringan. Selain trombosit, reseptor TP juga dapat dijumpai pada sel endotel, sel otot polos, sel mesangial glomerulus, miosit jantung dan banyak sel lainnya. Reseptor TP awalnya diklon dari plasenta manusia yang memiliki struktur primer asam amino sebanyak 343 dan dikenal sebagai α-isoform, sedangkan sekuen genetik lain diklon dari endotel yang tersusun atas 407 asam amino yang disebut sebagai β-isoform. Kedua isoform diekspresikan di hampir semua jaringan, tetapi hanya α-isoform diekspresikan di trombosit. TP tidak hanya mengaktivasi TxA2, tetapi juga isoprostane, yang merupakan produk katalis peroksidasi asam arakidonat tanpa aktivitas langsung pada enzim COX.^24,25,26

Beberapa mekanisme pensinyalan selular dan regulasi diaktivasi melalui TP. Telah dilaporkan bahwa reactive oxygen species (ROS)-dependent upregulation ekspresi TP dapat meningkatkan respon TxA2/iosprostane.

Mekanisme ini dapat secara signifikan berkontribusi pada aktivasi trombosit dan atherotrombosis beberapa kasus klinis yang berhubungan dengan peningkatan stress oksidatif, seperti hiperkolesterolemia, obesitas, diabetes mellitus tipe 2 dan pembedahan.^24,25

Gambar 2.8. Ekspresi dan fungsi reseptor tromboksan A2.²⁶

TxA2 merupakan produk utama metabolisme asam arakidonat pada trombosit dan sebagai respon terhadap berbagai stimulus, TxA2 diproduksi melalui aktivitas COX dan tromboksan sintetase (TXS). Aspirin dosis rendah menghambat produksi TxA2 trombosit melalui inaktivasi permanen aktivitas COX dari enzim prostaglandin G/H-sintase, serta telah terbukti meliki efek kardioprotektif. Banyak sel dan jaringan menghasilkan TxA2 sebagai respon terhadap sinyal proinflamasi dan stress oksidatif, seperti bekerja secara autokrin atau parakin. Reseptor TP diaktivasi tidak hanya oleh TxA2, tetapi juga oleh PGD2, PGE2, PGF2α, PGH2, PG, endoperoksidase dan isoprostane.²⁶

Dengan berikatan dengan reseptor TP, molekul ini mengaktivasi kaskade pensinyalan yang meregulasi aktivasi sel endotel (seperti ekspresi molekul adhesi), kontraksi sel pembuluh darah otot polos (vascular smooth muscle cell/VSMC) dan agregasi trombosit, sehingga memicu progresifitas lesi aterosklerotik. Reseptor TP juga diekspresi pada jenis sel lainnya yang terlibat

30

Gambar 2.9. Jalur tromboksan dalam menginduksi proses inflamasi.²⁶

Enzim COX-1 pada trombosit mengkonversi asam arakidonat menjadi endoperoksidase prostaglandin yang berismoer dengan TxA2. TxA2 berdifusi dari trombosit dan berikatan dengan 7 reseptor transmembran pada permukaan trombosit, memberi sinyal yang akhirnya mengaktivasi fosfolipase C.

Diasilgliserol juga mengaktivasi protein kinase C yang bertranslokasi pada membran plasma trombosit dan memicu aktivasi GpIIb/IIIa yang merupakan kompleks membrane biomolekul terhadap trombosit dan megakariosit. Dengan adanya aktivasi GpIIb/IIIa, agregasi trombosit dan sekresi granul trombosit dapat terjadi. Trombosit yang tidak dapat menghasilkan TxA2 dapat diaktivasi melalui jalur ADP-dependent dan thrombin-dependent. Agregasi trombosit dapat diinisiasi melalui 2 reseptor ADP yang saling berinteraksi oelh ADP yang dilepaskan oleh trombosit atau sumber ekstra trombosit seperti sel darah merah atau adanya aspirin. Trombin bekerja pada beberapa protease-activated membrane receptor (PAR) sepsifik yang mensinyal aktivasi fosfolipase C dan agregasi trombosit

ireversibel serta pelepasan reaksi yang tidak bergantung pada metabolisme asam arakidonat.²⁷

Gambar 2.10. Jalur aktivasi dan inhibisi trombosit.²⁷

2.3.2. Pengaruh Thiamin pada Kadar Tromboksan Pasca Pembedahan Beberapa penelitian menemukan kejadian beri-beri pasca prosedur operasi bariatrik sekitar 15,5%.Sebagian besar pasien yang mengalami defisiensi thiamin dalam 1-3 bulan pasca operasi disebabkan oleh hyperemesis.¹⁴ Pembedahan lambung dikaitkan dengan berbagai gangguan nutrisi, termasuk anemia pernisiosa, anemia defisiensi besi, penyakit mineral tulang, sindrom postvagotomy, hipoglikemia hiperinsulinemia, malnutrisi, malabsorpsi, dan insufisiensi eksokrin fungsional pankreas. Kekurangan vitamin yang larut dalam

32

magnesium, atau kalsium dapat disebabkan oleh akhlorhidria pasca gastrektomi, penurunan kelarutan garam makanan atau trace element, atau absorbsi mineral yang tidak adekuat pada permukaan duodenum setelah operasi bypass.

Kekurangan beberapa vitamin grup B dapat terjadi bersamaan setelah operasi lambung dan dapat berkontribusi pada polineuropati, yang bermanifestasi sebagai paresthesia, nyeri neuritik, kehilangan sensorik, gangguan gaya berjalan, kelemahan otot, pengecilan otot, atau hilangnya refleks.¹⁶

Peningkatan laktat, penanda metabolisme anaerobik, biasanya terlihat setelah operasi jantung mayor dan beberapa penelitian telah menemukan hubungan antara peningkatan kadar laktat pasca operasi dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Peningkatan laktat juga dikaitkan dengan hasil yang buruk pada penyakit kritis seperti sepsis. Penurunan metabolisme aerobik juga didukung oleh hubungan antara konsumsi oksigen yang rendah dan hasil yang buruk pada keadaan kritis termasuk sepsis, operasi berisiko tinggi, dan pasien pasca-serangan jantung.²⁸

Metabolisme aerobik terjadi ketika piruvat memasuki mitokondria melalui dekarboksilasi piruvat menjadi asetilkoenzim A. Proses masuknya ke dalam mitokondria (dan siklus asam trikarboksilat [tricarboxylic acid/TCA]) difasilitasi oleh enzim piruvat dehidrogenase (PDH). Aktivitas PDH yang menurun dapat menyebabkan pergeseran menuju metabolisme anaerobik dan berpotensi berperan dalam perubahan metabolik, yaitu peningkatan laktat yang terlihat pada pasien yang menjalani coronary artery bypass surgery (CABG) dengan bypass kardiopulmoner. Thiamin (vitamin B1) adalah faktor pendukung penting untuk fungsi PDH. Dengan tidak adanya thiamin, konversi piruvat menjadi asetil-

koenzim A dihambat, sehingga konsumsi oksigen seluler menurun dan terjadi produksi laktat.²⁸

Thiamin adalah vitamin larut air yang penting untuk fungsi mitokondria dan seluler, bertindak sebagai kofaktor untuk kompleks dehidrogenase piruvat (PDH) dan untuk α-ketoglutarat dehidrogenase (α-KGDH). α-KGDH adalah enzim utama dalam sintesis serta produksi neurotransmitter dan glutathione peroksidase. Thiamin sangat penting untuk sintesis mitokondria ATP.

Pengurangan ATP di otak menyebabkan produksi metabolit beracun yang berhubungan dengan halusinasi, delusi, dan delirium. Defisiensi thiamin dilaporkan pada 20% pasien dengan sepsis di ICU dan 25% pasien setelah gastrektomi.²⁹

Penelitian oleh Andersen et al menunjukkan tidak adanya perbedaan dalam kadar laktat pasca operasi atau temuan klinis antara pasien yang menerima thiamin atau plasebo. Konsumsi oksigen pasca operasi meningkat secara signifikan di antara pasien yang menerima thiamin.²⁸ Pada penelitian yang menilai efektivitas thiamin dalam mencegah delirium pada pasien pasca operasi gastrointestinal menunjukkan tingkat kejadian delirium dari waktu ke waktu secara signifikan lebih rendah pada kelompok thiamin dibandingkan kelompok plasebo pada hari ke-1 (8,3% vs 25%) dan hari ke-2 (4,2% vs. 20,8%; odds ratio:

0,16).²⁹

Defisiensi thiamin mungkin berperan dalam penyakit kardiovaskular

34

peningkatan konsentrasi laktat dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas.Penanda penurunan perfusi jaringan dan distribusi oksigen ini menjadi perhatian substansial dan terkait dengan durasi penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan, perawatan intensif dan durasi rawat inap, serta peningkatan morbiditas dan mortalitas. Kadar thiamin setelah operasi jantung umumnya menurun dan tetap rendah hingga 6 jam pasca operasi.³⁰

Hasil penelitian pada kelompok pasien yang menjalani bypass kardiopulmoner yang mendapat 200 mg thiamin intravena 2 kali sehari selama 3 hari, menunjukkan bahwa pemberian injeksi thiamin dosis tinggi secara intravena pada beberapa kelompok pasien yang menjalani operasi jantung pada perioperatif dapat meningkatkan fungsi kardiovaskular dan hasil akhir klinis yang lebih baik.³⁰

Penelitian oleh Silvah et al menunjukkan bahwa kekurangan thiamin dan/atau vitamin B12 berhubungan dengan 40% kasus neuropati setelah operasi bariatrik.¹³ Beri-beri bariatrik dapat terjadi dalam 1-3 bulan pertama pasca operasi.

Untuk meminimalkan risiko konsekuensi yang parah, perlu dilakukan penggantian thiamin segera jika dicurigai secara klinis mengalami defisiensi thiamine.

Penelitian oleh Stroh menunjukkan sebagian besar pasien mengalami gejala beri- beri kering dengan neuritis perifer, ataksia, dan paraplegia mengalami progresifitas gejala sekitar 4-12 minggu pasca operasi.¹⁴

Penelitian oleh Elias menunjukkan bahwa kasus sindrom defisiensi thiamin menyebabkan disfungsi jantung berlebihan, ketidakstabilan metabolik, dan gangguan hemodinamik pada pasien yang menjalanai operasi transplantasi ginjal. Suatu laporan kasus pada anak laki-laki berusia 14 tahun yang menjalani transplantasi ginjal serta diterapi dengan peritoneal dialisis dan mendapat

suplementasi thiamin. Pasca transplantasi, pasien mengalami hiperglikemia, laktat asidosis dan ketidakstabilan hemodinamik meskipun dengan resusitasi volume dan inotropik. Kondisi pasien membaik setelah dilakukan pemberian thiamin IV.

Defisiensi thiamin fungsional harus dianggap sebagai penyebab potensial ketidakstabilan hemodinamik awal pasca-transplantasi.³¹

Inhalasi anestesi atau propofol biasanya digunakan untuk mempertahankan anestesi umum. Propofol dan sevoflurane memiliki efek pada hemostasis yaitu dengan menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh mediator pro-inflamasi seperti asam lisofosfat, faktor pengaktif platelet, dan tromboksan A2. Hirakata et al membuktikan bahwa propofol konsentrasi rendah (7,1 µg/ml) meningkatkan agregasi trombosit in vitro, sedangkan propofol konsentrasi tinggi (17,8 µg/ml) menekan agregasi trombosit. Enzim COX-1 menginduksi sintesis TxA2 pada trombosit.^7,32 TxA₂ adalah prostaglandin yang berhubungan dengan trombosis.³³ TxA2 juga telah terbukti memainkan peran utama dalam trombosis, vasokonstriksi, proliferasi sel otot polos pembuluh darah, dan regulasi imunitas.³⁴ TxA₂ adalah mediator lipid yang tidak stabil secara kimiawi yang terlibat dalam beberapa proses patofisiologis, termasuk hemostasis primer, aterotrombosis, peradangan, dan kanker. Pada trombosit manusia, TXA₂ adalah turunan asam arakidonat utama melalui jalur siklooksigenase (COX) -1.³⁵ Sementara, dalam kondisi rangsangan inflamasi akut, seperti pembedahan atau bypass kardiopulmoner, tingkat ekspresi siklo-oksigenase-2 (COX-2) dapat meningkat

36

metabolites (TXA-M) 24 jam pasca CABG pada pasien dengan major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien tanpa MACCE. Kadar TXA-M 24 jam pasca CABG secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien tanpa MACCE (11,101 vs 8,849 pg/

mg).¹⁰

Thiamin dapat mengurangi nyeri inflamasi dengan menurunkan inflamasi dengan mediasi melalui regulasi jalur asam arakidonat di makrofag, sehingga menghambat ekspresi enzim COX-2, lipooksigenase-2, tromboksan B sintase dan prostasiklin sintase serta faktor transkripsi faktor nuklir kappa (NF-kβ).³⁶

Penelitian oleh Lubis et al., 2021, tiamin juga berperan dalam mengatur keseimbangan MMP-9 dan TIMP-1 sebagai enzim yang mengatur proses proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis sel. Adanya peran tiamin dalam menekan respon stres metabolik dengan cara meningkatkan kadar COMT telah dilaporkan oleh Nasution et al. 2020, namun menurut pnelitian Hamdi et al., 2021 pada pasien kanker pemberian tiamin justru akan menyebabkan penurunan kadar COMT⁴³.

Selain itu, thiamine juga berperan dalam menekan stress oksidatif.

Gangguan keseimbangan oksidan dan antioksidan menyebabkan terjadinya stress oksidatif yang diikuti olek oksidasi komponen sel dan aktivasi jalur pensinyalan sitoplasma dan nuklear. Thiamine merupakan prekursor sintesis thiamin pirofosfat yang merupakan kofator sejumlah enzim yang terlibat dalam metabolisme sel dan juga melindungi jaringan dan kerusakan akibat stress oksidatif dengan menurunkan NADP⁺. Peningkatan kadar thiamine dapat meningkatkan aktivitas gluthathione peroksidase (GPx) yang merupakan komponen utama sistem

antioksidan. Pembedahan mayor terutama laparotomi berhubungan dengan peningkatan stress oksidatif, maka dengan adanya defisiensi thiamine dapat menyebabkan penurunan GPx dan meningkatkan kerusakan protein.^37,38

Gambar 2.11. Mekanisme aksi thiamin dalam jalur asam arakidonat.¹¹

Benfothiamin merupakan salah satu turunan vitamin B1 larut lemak, terbukti berfungsi sebagai salah satu antioksidan yang paling efektif. Penelitian oleh Shoeb menunjukkan bahwa benfothiamin mencegah ekspresi sitokin inflamasi dan kemokin yang bergantung pada NF-κB yang diinduksi lipopolysaccharide (LPS) dalam makrofag. Selain itu, benfothiamin mencegah pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) yang diinduksi LPS dan kematian makrofag secara in vitro. LPS menginduksi peningkatan sekitar 6 kali lipat pada COX-2, > 3 kali lipat pada LOX-5, 3 kali lipat pada sintase TXB, dan 2,5 kali

38

diobati dengan benfothiamin diikuti dengan pengobatan LPS, peningkatan tingkat mRNA dari COX-2, LOX-5, dan TXB sintase secara signifikan (60 sampai 90%) menurun.¹¹

2.4. Kerangka Konsep

Gambar 2.12. Kerangka konsep.

Kadar tromboksan pasca pembedahan dengan

anestesi umum Injeksi Tiamin

Variabel Independen Variabel Dependen

NaCl 0,9%