MAKALAH FARMASI

MAKALAH FARMASI MAKALAH FARMASI BIOAVAILABILITY OBAT BIOAVAILABILITY OBAT Oleh Oleh LANI VALINI LANI VALINI 1110070110007 1110070110007

Dosen pembimbing: Eka Desnita,M.Farm.,Apt Dosen pembimbing: Eka Desnita,M.Farm.,Apt

FAKULTAS KEDOKTERAN GGI FAKULTAS KEDOKTERAN GGI

UNIVERSITAS BAITURRAHMAH UNIVERSITAS BAITURRAHMAH

2014 2014

KATA PENGANTAR  KATA PENGANTAR 

Dengan mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT,

Dengan mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat danyang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya sehingga kami memperoleh kesehatan dan

hidayah-Nya sehingga kami memperoleh kesehatan dan kekuatan untuk dapat menyelesaikankekuatan untuk dapat menyelesaikan tugas―Bioavailabilitas Obat‖.

tugas―Bioavailabilitas Obat‖.

Penghargaan yang tulus dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan Penghargaan yang tulus dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada seluruh pihak, khususnya kepada dosen atas kebijaksanaan dalam membantu dan kepada seluruh pihak, khususnya kepada dosen atas kebijaksanaan dalam membantu dan membimbing k 

membimbing k ami sehingga―Bioavailailitas Obat‖ ini dapat terselesaikan.ami sehingga―Bioavailailitas Obat‖ ini dapat terselesaikan.

Penulis menyadari sepenuhnya atas keterbatasan ilmu maupun dari segi penyampaian yang Penulis menyadari sepenuhnya atas keterbatasan ilmu maupun dari segi penyampaian yang menjadikan ―Bioavailabilitas Obat‖ ini masih j

menjadikan ―Bioavailabilitas Obat‖ ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, kritik danauh dari sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat diperlukan dari

saran yang membangun sangat diperlukan dari semua pihak untuk kesempurnaan makalahsemua pihak untuk kesempurnaan makalah ini.

ini.

Padang

Padang 4 4 maret 201maret 20144

 penyusun  penyusun

Daftar isi

PENGANTAR... i

DAFTAR ISI... ii

BAB I PENDAULUAN

I.1 Latar Belakang... I.2 Rumusan Masalah... . I.3 Tujuan,…………...……….

BAB II pembahasan

II.1 Pengertian………...………...…... II.2 prinsip-prinsip faramakodinamik ………

II.3 prinsip-prinsip farmakokinetika……….……….…... II.4 Obat-obat yang digunakan dalam bioavailabiliatas obat .………... ..

BAB III PENUTUP

III.1 Kesimpulan... III.2 Saran………...

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Obat setelah dilepas dari bentuk sediaannya (injeksi, tablet, suspensi dll), akan mengalami  proses absorpsi, distribusi ke dalam jaringan dan organ tubuh, kemudian dimetabolisme serta

terakhir dieliminasi ke luar tubuh. Keempat proses diatas biasanya berbeda untuk setiap individu.

Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari

absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan

istilah bioavailabilitas. Jumlah obat dalam(%) yang mencapai tempat kerja atau sirkulas sistemik.

Tidak semua obat diabsorpsi ditempat pemberian,tetapi sebahagian dimetabolisir oleh enzim di dinding usus pada pemberian oral atau di hati pada lintasannya.sedangkan  bioavailabilitas obat adalah dua produk obat yang secara kimia setara( pada penelitian in

vitro)dapat memberikan perbedaan jumlah kadar obat yang dicapai dalam plasma

darah(penilaian in vitro)hal ini disebabkan oleh perbedaan jumlah zat berhasiat yang tersedia untuk memberikan efek teraupetik

Hal-hal yang dikaji dalam bidang farmasetika antara lain:

 Pengaruh dan Interaksi antara formulasi obat dan teknologi

 Pengaruh dan Interaksi antara obat dan lingkunngan biologik pada site absorbsi dan cara pemberian obat,sampai menentukan disposisi zat aktif dalam tubuh

 Pengaruh dan Interaksi antara zat a ktif dengan tubuhmenentukan bioavailabilitas obat secara biologis

 Fase biofarmasi obat peroral meliputi pembebasan obat dari bentuk sedian

,disintegrasi dan disolusi didalam cairan tubuh,absorbsi obat kedalam peredaran sistemik,sehingga obat tersedia secara biologis untuk bekerja

I.2`Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan bioavailabilitas obat? 2. Apa sajja faktor-faktor yang mempengaruhinya? 3. Apa yang dimaksud prinsip farmakokinetika? 4. Apa yang dimaksud prinsip farmakodinamika?

I.3 Tujuan

1. Untuk mengetahui apa itu availabilitas obat

2. Untuk mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhinya

BAB II

Pembahasan

 Bioavailability (BA) adalah presentase obat yang diabsorbsi tubuh dari suatu dosis yang diberikan dan tersedia, untuk melakukan efek terapeutisnya. Di beberapa Negara ( AS, Jerman), BA mencakup pula kecepatan dengan mana obat muncul si sirkulasi darah.

Biasanya, efek obat baru mulai nampak sesudah obat melalui sistem pembuluh porta serta hati dan kemudian tiba di peredaran darah besar yang mendistribusikannya ke seluruh  jaringan. Bioavailabilitas merupakan kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sistem

sirkulasi sistemik dan secara keseluruhan menunjukkan kinetik dan perbandingan zat aktif yang mencapai peredaran darah terhadap jumlah obat yang dberikan. Ketersediaan ha yati merupakan bagian dari salah satu tujuan rancangan bentuk sediaan dan yang terpenting untuk keefektifan obat tersebut. .

Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan

istilah bioavailabilitas. Jumlah obat dalam(%) yang mencapai tempat kerja atau

sirkulasisistemik. Obat adalah: Semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit atau

gejala-gejalanya. Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan  jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi

sistemik

Tidak semua obat diabsorpsi ditempat pemberian,tetapi sebahagian dimetabolisir oleh enzim di dinding usus pada pemberian oral atau di hati pada lintasannya. Obat adalah: Semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat

menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit atau gejala -gejalanya sedangkan  bioavailabilitas obat adalah dua produk obat yang secara kimia setara( pada penelitian in

vitro)dapat memberikan perbedaan jumlah kadar obat yang dicapai dalam plasma

darah(penilaian in vitro)hal ini disebabkan oleh perbedaan jumlah zat berhasiat yang tersedia untuk memberikan efek teraupetik. Hal-hal yang dikaji dalam bidang farmasetika antara lain:

 Pengaruh dan Interaksi antara obat dan lingkunngan biologik pada site absorbsi dan cara pemberian obat,sampai menentukan disposisi zat aktif dalam tubuh

 Pengaruh dan Interaksi antara zat a ktif dengan tubuhmenentukan bioavailabilitas obat secara biologis

 Fase biofarmasi obat peroral meliputi pembebasan obat dari bentuk sedian

,disintegrasi dan disolusi didalam cairan tubuh,absorbsi obat kedalam peredaran sistemik,sehingga obat tersedia secara biologis untuk bekerja

sarat penting suatu produk obat adalah zat aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat itu dapat diharapkan bekerja,serta dalam jumlah obat yang cukup untuk memberikan respon farmakologis.sarat ini disebut ketersedian obat secara biologis atau bioavailabilitas.

1. Biological availability(ketersedian biologis)

Adalah jumlah relatif obat atau zat aktif suatu produk obat yang di absorbsi,serta kecepatan obat masuk kedalam peredaran darah sistemik.suatu obat yang dinyatakan available(tersedia)jika setelah diabsorbsi obat tersebut tersedia untuk bekerja pada  jaringan yang dituju dan memberikan efek farmakologis setelah berikatan dengan

reseptor dijaringan tersebut. 2. Pharmaceutical availability

Adalah ukuran untuk bagian obat yang in vitro dilepaskan dari bentuk sediannya dan siap di absorbsi.dengan kata lain,kecepatan larut obat yang tersedia i n vitro.dari

 penelitian farmaceutikal availability sedian tablet diketahui setelah ditelan,tablet akan  pecah didalam lambung menjadi granul-granul kecil.setrelah granul pecah,zat aktif

terlepas dan melarut didalam cairan lambung atau usus.setelah melarut obat siap untuk diabsorbsi,ini disebut dengan fase ketersediaan farmasetika.

dapat diukur in vivo  (pada kedaan sesungguhnya pasien) dengan menentukan kadar  plasma obat sesudah tercapai steady state. Pada keadaan ini terjadi keseimbangan antara kadar obat di semua jaringan tubuh dan kadar darah yang praktis konstan, karena jumlah zat yang diserap dan yang dieliminasi adalah sama. Antara kadar plasma dan efek terapeutis pada umumnya terdapat suatu korelasi yang baik. Pengecualian adalah pada misalnya obat hipertensi yang masih berefek walaupun kadarnya dalam plasma sudah tidak data diukur lagi.

Bioavailabilitas : suatu istilah yang menyatakan jumlah/proporsi (extent ) obat yang diabsorbsi dan kecepatan (rate) yang diabsorbsi itu terjadi. Extent biasanya dinyatakan dalam F. hal ini biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (zat aktif) atau metabolit aktifnya dalam darah dan eksresinya dalam urin terhadap waktu.

Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas :

Secara umum bioavaibiltas dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain;

a) Obat: sifat fisiko-kimia zat aktif, formulasi, dan teknik pembuatan

 b) Subjek: karakteristik subjek (umur, bobot badan), kondisi patologis, posisis dan aktivitas tubuh (pada subjek yang sama) Umur, berat badan, luas permukaan tubuh

• Waktu dan cara obat diberikan

• Adanya makanan dalam lambung dan kecepatan pengosongan lambung • Aktivitas enzim dalam saluran cerna dan hepar

• Kesehatan fisik/penyakit penderita, terutama penyakit hepar dan ginjal • Adanya interaksi obat

• Adanya “first pass efek” • Kombinasi hal-hal diatas

c) Cara-Cara Pemberian Obat

i. Efek sistematis

i.1Oral Lazim, praktis, mudah dan aman. Kecuali:

- Obat yang bersifat merangsang: Emetin, Aminofilin.

- Diuraikan getah lambung: Benzilpenisilin, Insulin, Oksitosin. - Diharapkan absorpsi yang lebih besar:

i.2. Injek:

- Dibutuhkan pengaruh obat yang cepat.

Yang perlu diperhatikan: adanya inkompatibilitas (tidak dapat campur).

- Dalam usus terjadi pencampuran obat-zat makanan, sehingga obat rusak atau terjadi kompleks yang tidak larut dan tidak dapat diabsorpsi.

Contoh: Erythromycin dgn zat-zat makanan rusak

Tetracyclin –  kation-kation khelasi,terjadi kompleks yang tidak dapat diabsorbsi (kalsium, magnesium, aluminium).

Besi bersama-sama Alkaloid Presipitasi dan tidak dapat diabsorbsi.

Pada pemberian secara oral, kecepatan dissolusi memegang peranan penting, karena menentukan obat sampai kedarah maupun jaringan lain.

Absorbsi Larutan > Padat.

Perbedaan kecepatan pelarutan obat tergantung dari bebrapa faktor antara lain:

Obat dikunyah ditaruh dibawah lidah absorbsi oleh selaput lender setempat ke vena-vena lidah.

(+) Obat langsung masuk peredaran darah tanpa melalui hati. Untuk efek yang cepat, misalnya untuk serangan jantung.

(-) Kurang praktis untuk pemakaian terus menerus dan dapat merangsang selaput lendir mulut.

Obat yang lipofil tidak dapat digunakan dgn cara ini. i.4. Injeksi (Parenteral)

Untuk:

(streptomisin).

(-) Mahal, nyeri, tidak bisa dilakukan sendiri, harus steril, merusak pembuluh (syaraf) bila tidak tepat.

a. Subkutan (Hipodermal) (S.C)

rangsang larut baik dalam air /minyak.

 –  30 menit

suspensi dalam minyak.

c. Intravena (l.v)

: 18 detik (waktu satu peredaran darah obat sudah ters ebar keseluruh jaringan)

 protein atau butir-butir darah merah. (-) Bahayanya:

‖Benda asing‖ tekanan darah mendadak turun, shock dsb.  bahaya kalau diberikan dengan cepat sebaiknya 50 –  70 detik.

untuk keadaan darurat (-) Bahayanya Trombosit

t)

-celah sendi)

i.5. Implantasi Subkutal

Obat dalam bentuk pellet steril (tablet silindris kecil) dimasukkan di bawah kulit dengan alat khusus.

untuk: efek sistemis lama

misal : hormon-hormon kelamin (estradiol dan testosteron) melepaskan zat aktif secara teratur selama 3 - 5 bulan i.6. Rektal

melalui rectum (dubur)

untuk : obat yang merangsang atau yang dirusak asam lambung  bentuk : Suppositorium

Cairan (klisma: 2-10 ml, lavemen: 10-500 ml) untuk pasien yang mual, sakit bila menelan

 b. Efek Lokal

d) Antar aksi obat/makanan, misalnya grisovulvin sukar larut dalam air. Apabila diberikan  bersama makanan berlemak jadi mudah larut. Di dalam tubuh, digunakan surfaktan alami

sehingga baik diabsorpsi. Pemberian vitamin B12 dengan coca cola menghasilkan absorpsi yang lebih baik.

Secara farmasetik, bioavaibilitas obat aktif dalam suatu bentuk sediaan padat bergantung  pada beberapa faktor, yang meliputi :

Secara umum telah dikenal sejak beberapa tahun yang lalu bahwa sebelumabsorpsi terjadi, suatu produk obat padat harus mengalami disintegrasi kedalam partikel partikel kecil dan melepaskan obat.

Pelarutan merupakan proses dimana zat kimia atau obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Laju pelarutan obat obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdistegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorpsi obat.

A. Absorpsi berkurang: PenicilinV, Ampicilin,Pirampicillin,Tetracycline, Erythromycin

B. Absorpsi diperlambat: Amoxycilin, Cephradine, Cephalexin, Nitrofurantoin, Sulfadiazine

C. Absorpsi ditingkatkan(makanan banyak mengandung lemak): Griseofulvin,  Nitrofurantoin, Riboflavin, Hetacillin,

 Particel size

Kecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan permukaan yang kontak dengan cairan.semakin kecil partikel semakin besar permukaan obat,akan semakin mudah larut.

 Drugs solubity

 Sifat kimia(modifikasi kimia obat) a.pembentukan garam

obat yang terionisasi lebih mudah dalam air dari pada bentuk yang tidak terionisasi.pembentukan garam ini penting dalam hal zat aktif

yang berada dalama saluran cerna,kelarutan dalam modifikasi sewaktu transit dalam saluran cerna,karna perbedaan ph lambung dan usus  b. pembentukan ester

daya larut dan kecepatan melarut oabat,dapat dimodifikasi dengan membentuk ester,secara umum pembentukan ester dapat

memperlambat keterlarutan obat.beberapa keuntungan bentuk ester yaitu :menghindarkan degradasi obat dilambung,memperlama masa kerja obat,menutupi rasa obat yang tidak enak.

PENGUKURAN BIOAVAILABILITAS

Jumlah obat yang diabsorpsi biasanya ditentukan dengan mengukur luas area di bawah kurva (AUC) dari kurva kadar obat dalam darah versus waktu, atau dari j umlah obat kumulatif yang diekskresikan melalui urin. Jika suatu obat diberikan per oral dan beberapa jam sesudahnya diambil satu seri dari sampel darah dan dianalisis kadar obat dalarn darah, kemudian hasilnya di plot pada kertas grafik, akan diperoleh kurva kadar darah-waktu seperti pada gambar 1. Gambar 1. Kurva kadar serum —  waktu setelah pemberian dosis tunggal

suatu obat per oral.

II.2 PRINSIP-PRINSIP FARMAKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKA Tubuh Obat

Absorbsi, Transportasi, Biotransformasi (Metabolisme), Distribusi, Ekskresi. Tubuh

Kompartemen

Membran-membran Sel: Lapisan lipoprotein (lemak dan putih telur) yang mengandung  banyak pori-pori kecil, terisi dengan air. Membran dapat di tembus dengan mudah oleh zat

tertentu dilalui zat lain semi permeable

zat Lipofil > mudah hidrofil

Tujuan Biotransformasi

Obat Berubah mudah di ekskresi ginjal Hidrofil

1. Sistem-sistem Transpor a. Secara pasif

- Filtrasi : Melalui pori-pori kecil yang difiltrasi air dan zat hidrofil yang molekulnya < pori.

- Difusi : Zat melarut dalam lapisan lemak dari membran.  b. Secara aktif

Pengangkutan dilakukan dengan mengikat zat hidrofil

Obat oabat Yang Digunakan Dalam Terapi A. Obat Farmakodinamik

Yang bekerja terhadap tuan rumah dengan jalan mempercepat atau memperlambat proses- proses fisiologi atau fungsi-fungsi biokimia dalam tubuh. Misalnya: Hormon, Diuretik,

Hipnotik.

B. Obat Kemoterapeutik

Obat ini membunuh parasit dan kuman di dalam tubuh tuan rumah. C.Obat Diagnostik

Tidak untuk mengobati penyakit, tetapi sebagai obat pembantu untuk melakukan diagnosis (pengenalan penyakit). Misalnya: saluran lambung usus (Barium Sulfat), Saluran empedu (Natrium Iopanoat dan asam Iod organik lainnya).

II.3 PRINSIP-PRINSIP FARMAKODINAMIK

A. Mekanisme Kerja Obat

1. Secara Físika

Berdasar lipofilitasnya, misal: Anestetika

2. Secara Kimiawi

Asam basa, misal Antasida: Natrium bikarbonat

Aluminium dan Magnesium Hidroksida mengikat As. lambung

3. Proses Metabolisme

misal: antibiótik mengganggu pembentukan dinding sel kuman, síntesis protei n atau metabolisme asam nukleat.

4. Kompetisi

o Reseptor-reseptor spesifik

o Enzim-enzim

o Reseptor-reseptor spesifik Gembok-kunci

- Reseptor-Blockers

Obat dengan struktur kimianya mirip dengan satu hormon menempati reseptor ybs menghalangi aktivitas hormon tsb

o Enzim-enzim

Enzim: Protein yang bekerja sebagai katalisator antara 2 zat kimia, yaitu untuk mempermudah atau mendorong interaksi tanpa ikut ambil bagian.

Contoh:

Proses enzimatis dalam tubuh:

-bahan gusi

itamin

(Enzim: Menggabungkan dan juga merombak molekul-molekul yang dinamakan substrat-substrat)

Enzim Blockers

Obat mempunyai kesamaan struktur kimia dengan suatu substrat

mampu menduduki tempat aktif dari enzim ybs. reaksi normal tidak terjadi dan produk akhir tidak terbentuk.

Digunakan untuk:

a. Mencegah terbentuknya produk akhir

- Alopurinol - Asetazolamid - Metil Dopa - Antagonis-Folat - Antagonis-Purin - Antagonis-Pirimidin  b. Melindungi substrat - Disulfiram

- Fisostigmin & Neostigmin

- Perintang MAO dan Asam Klaulanat 1. EFEK TERAPEUTIK

Variasi Biologi Sifat individual Patient Compliance:  Relasi dokter-pasien  Jenis penyakit  Jml & jenis 2. PLASEBO

Zat tanpa kegiatan farmakologi dalam bentuk yang dikenal.

Tujuan: Menyenangkan dan menenangkan pasien yang sebetulnya tidak menderita atau mempertinggi moral pada orang dengan penyakit yang tidak dapat disembuhkan

Pengobatan Dengan Sugesti Efek plasebo paling nyata:

- Obat tidur, Analgetika, Asma Penguat (Tonikum) Tidak untuk insufisiensi organ Diabetes

Isi: Laktosa

3. EFEK OBAT YANG TIDAK DIINGINKAN

a. Efek Samping

- Definisi

- Obat ideal

- Kerja utama & efek samping

- Kerja tambahan/sekunder

 b. Idiosinkrasi

d. Fotosensitasi

4. EFEK TOKSIS

- Efek teratogen

5. TOLERANSI, HABITUASI & ADIKSI

6. RESISTENSI BAKTERI

a. Primer

 b. Sekunder

c. Episomal

7. DOSIS

8. WAKTU MENELAN OBAT

9. INDEKS TERAPI

10. KOMBINASI OBAT

11. INTERAKSI OBAT

III.4 Obat-obat yang digunakan dalam bioavailabilitas obat A. Obat Farmakodinamik

Yang bekerja terhadap tuan rumah dengan jalan mempercepat atau memperlambat proses- proses fisiologi atau fungsi-fungsi biokimia dalam tubuh. Misalnya: Hormon, Diuretik,

Hipnotik.

B. Obat Kemoterapeutik

Obat ini membunuh parasit dan kuman di dalam tubuh tuan rumah.

C. Obat Diagnostik

Tidak untuk mengobati penyakit, tetapi sebagai obat pembantu untuk melakukan diagnosis (pengenalan penyakit). Misalnya: saluran lambung usus (Barium Sulfat), Saluran empedu (Natrium Iopanoat dan asam Iod organik lainnya).

Bab III

Penutup

III.1 Kesimpulan

Bioavailabilitas adalah suatu istilah yang menyatakan jumlah atau proporsiobat yang diabsorpsi dan kecepatan absorpsi obat tersebut. Biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (senyawa aktif) atau metabolit aktifnya dalam darahatau dari ekskresinya dalam urin terhadap waktu. Sedangkan bioekivalensi merupakan dua atau lebih obat yang apabila diberikan dalamdosis, rute  pemberian, dan bentuk sediaan yang sama serta diteliti dengan kondisieksperimental yang sama

akan memberikan bioavailabilitas yang sama.

III.2 Saran

Saran dan kritik dari semua pihak sangat diperlukan guna membantu berkembangnya makalah ini.

DAFTAR PUSTAKA

• Ardiarini, Ari. 2006. Perbandingan bioavailabilitas ( bioekivalensi ) obat cimetidine

 Dalam sediaan generik dan paten secara in vitro. Artikel karya tulis ilmiah. Fakultas kedokteran. Universitas diponegoro. Semarang.

• Aiache, J.M. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi Kedua. Airlangga University

Press. Surabaya.

• Hagemaru. 2010. Uji Bioavailabilitas dan Bioekivalen Sanmol Tablet dengan

Pembanding Panadol Tablet. http://rafaeljosephhimawan.blogspot.com/2010/05/uji-bioavailabilitas-dan-bioekivalen.html . Diakses pada tanggal 29 April 2012.

• Priyanto, Drs. 2010. Farmakologi Dasar Edisi II . Leskonfi. Jakarta.

• Rowland, M. and Tozer., T. M. 1980. Clinical Pharmacokinetics : Concept and

 Application. Lea and Febiger. Philadelphia.

• Shargel, Leon. 2005. Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga

University Press. Surabaya.