Analisis Pemeriksaan Darah Lengkap, SGOT, SGPT, TNF-
α pada
Penderita Demam dan Penderita Demam Dengue/ Demam Berdarah
Dengue
Rahayu Anggraini*, Nasronudin*, Suharto**, Maria Inge Lusida*, Usman Hadi**, Bramantono**, M. Vitanata A**, Evhy Apryani*
*Lembaga Penyakit Tropis Universitas Airlangga **Divisi Penyakit Tropik Infeksi Departemen Ilmu Penyakit RSU Dr. Soetomo-Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
ABSTRACT
Prevalence of Dengue Fever in Indonesia comes from the four dengue serotypes DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. This causes dengue disease management becomes difficult, because people infected with dengue may be present with different clinical profiles depending on the serotype and genotype of the infecting dengue virus, as a consequence of diagnosis and treatment will become increasingly difficult. Treatment with paracetamol may increase the risk of liver damage, but actually need to understand what distinguishes the disease instead of dengue fever with Dengue Hemorrhagic Fever. The purpose of research to know there are differences between the laboratory results rather than dengue fever with dengue fever / Dengue Hemorrhagic Fever. This is an observational research with cross sectional design. Each sample a number of fifteen patients diagnosed with dengue fever and fifteen negative samples Dengue hemorrhagic fever. Laboratory tests are Cells Blood Count, AST, ALT, and TNF-α was first examined when the patient came to the hospital. The collected data were analyzed "Independent Sample T test" with SPSS version 13 for Windows. Results of the study the two groups on the gender, age, days of fever, grade, levels of hemoglobin, leucocytes count, platelet count, hematocrit percentage, the levels of AST, ALT, and TNF-α were not significantly different with P values> 0.050, while the levels of ALT in dengue fever is increased 1-3x of the normal value of 66.7%, n = 10/15 and Dengue Fever / Dengue Hemorrhagic Fever ALT levels are still in normal of 60%, n = 9/15, so that there are significant differences with p = 0.035 (P <0.05). Conclusion, the dengue fever is increased levels of AST and ALT from 1 to 3 times of the normal value. In Dengue Fever / Dengue Hemorrhagic Fever, AST levels increased 1-3x of the normal values but ALT levels are still normal, so that ALT levels can be as a marker to distinguish the two types of fever.
ABSTRAK
Prevalensi Demam Berdarah Dengue di Indonesia berasal dari empat serotype dengue yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3 dan DEN-4. Hal ini yang menyebabkan penanganan penyakit dengue menjadi sulit, karena orang yang terinfeksi dengue mungkin akan hadir dengan profil klinis berbeda tergantung pada serotipe dan genotipe dari virus dengue yang menginfeksi, sebagai konsekuensinya diagnosis dan perawatan akan menjadi semakin sulit. Pengobatan dengan parasetamol dapat meningkatkan risiko kerusakan hati, namun sebenarnya diperlukan pemahaman yang membedakan penyakit Demam bukan dengue dengan Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue. Tujuan penelitian mengetahui ada perbedaan hasil pemeriksaan laboratorium antara Demam bukan dengue dengan Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue. Penelitian ini bersifat observasional dengan desain cross sectional. Sampel masing-masing sejumlah lima belas pasien didiagnosis Demam Berdarah Dengue dan lima belas sampel negatif Demam Berdarah dengue. Pemeriksaan laboratorium adalah Darah Lengkap, SGOT, SGPT, dan TNF-α diperiksa saat pertama kali penderita datang ke Rumah Sakit. Data yang terkumpul dianalisis
“Independent Sample T test" dengan SPSS versi 13 for Windows. Hasil penelitian kedua kelompok pada jenis klamin (sex), umur, hari demam, grade, kadar hemoglobin, jumlah lekosit, jumlah trombosit, persentase hematokrit, kadar SGOT, dan kadar TNF-α tidak berbeda bermakna dengan nilai P>0,050, sedangkan kadar SGPT pada Demam bukan dengue meningkat 1-3x dari nilai normal sebesar 66,7% , n=10/15 dan Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue kadar SGPT masih dalam batas normal sebesar 60%, n=9/15, sehingga terdapat perbedaan secara bermakna dengan p=0,035 (P<0,05). Kesimpulan, pada Demam bukan dengue kadar SGOT dan SGPT meningkat 1-3x dari nilai normal. Pada Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue kadar SGOT meningkat 1-3x dari nilai normal, namun kadar SGPT masih dalam batas normal, sehingga kadar SGPT dapat sebagai petanda untuk membedakan kedua tipe demam tersebut.
Kata kunci: DemamDengue, Darah Lengkap, SGOT, SGPT, TNFα
PENDAHULUAN
Demam Dengue telah menjadi salah satu penyakit yang paling penting di dunia yang
disebabkan oleh arthropoda yang berkembang di daerah tropis dan subtropis. Sekitar 100 juta
dunia berisiko terinfeksi virus dengue (Halstead SB, 2002). Keempat serotype virus
dengue (DEN-1, 2, 3 dan 4) yang dapat menularkan ke manusia melalui gigitan nyamuk
betina genus Aedes.
Demam Berdarah Dengue (DBD) tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat,
dan Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran luas di seluruh
Nusantara. Insiden DBD di Indonesia antara 6 hingga 15 per 100.000 penduduk (1989-1995),
dan pernah meningkat tajam hingga 35 per 100.000 penduduk pada tahun 1998, sedangkan
mortalitas DBD cenderung menurun hingga mencapai 2% pada tahun 1999.
Demam Dengue merupakan penyakit demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan
dua atau lebih manifestasi klinis sebagai berikut: nyeri kepala, nyeri retro-orbital,
mialgia/artralgia, ruam kulit, petechiae (manifestasi hemoragik), dan leukopenia.
Diagnosis Demam Berdarah Dengue (DBD) dapat ditegakkan bila semua hal di atas
dipenuhi, dan minimal terdapat satu dari manifesatsi hemoragik seperti petekie, ekimosis,
purpura, epistaksis, perdarahan gusi, melena, hemetemesis, trombositopenia (<100.000/ul),
dan terdapat minimal satu tanda seperti efusi pleura, asites, atau hipoproteinemia, plasma
leakage (kebocoran plasma), seperti peningkatan hematokrit >20% , dibanding standar umur
dan jenis kelamin, penurunan hematokrit >20% setelah terapi cairan dibanding nilai
hematokrit sebelumnya.
Perbedaan DBD dan DD ada tidaknya kebocoran plasma setelah fase demam, pasien
akan mengalami fase kritis selama 2-3 hari. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam,
akan tetapi mempunyai risiko untuk terjadi renjatan/syok jika tidak ditangani dengan
pengobatan yang adekuat. Nyeri perut yang berkelanjutan disertai muntah, penurunan
kesadaran, hipotensi, gelisah, nadi yang cepat dan lemah dan hipotermia merupakan gejala
dan tanda sindrom renjatan dengue (dengue shock syndrome). Virus dengue adalah virus
nonhepatotropic namun dapat melukai hati, karena infeksi dengue sering tidak biasa dan
telah dijelaskan sejak tahun 1960-an (Burke T, 1968).
Tingkat disfungsi hati pada infeksi dengue bervariasi dari gejala ringan yang
diketahui melalui pemeriksaan SGOT/SGPT hingga parah dengan penyakit kuning
dan bahkan kegagalan hati fulminan (Seneviratne SL, 2006; Halstead SB, 2002).
Disfungsi hati bisa menjadi efek langsung dari infeksi virus yang dapat merugikan
dengan konsekuensi dysregulated respon kekebalan terhadap virus pada tuan rumah
(Seneviratne SL, 2006). Namun studi klinis menyatakan bahwa keterlibatan hati
dalam infeksi demam dengue, terutama pada orang dewasa masih langka, karenanya perlu
METODE
Jenis penelitian ini adalah observasional dengan desain cross sectional. Proses
pengambilan sampel dilakukan di Ruang Rawat Inap Divisi Penyakit Tropik Infeksi
Departemen Ilmu Penyakit RSU Dr. Soetomo – FK Universitas Airlangga Surabaya sejak
Juli 2011 s/d Desember 2011.
Kriteria inklusi adalah penderita DD/DBD derajat I-II berusia > 15 tahun, bila datang
dengan derajat III dan IV subyek tidak dimasukkan dalam penelitian. Keluhan DBD
memenuhi kriteria WHO dan positif pada salah satu dari ketiga uji: Non Structural-1 dengue
(NS1-dengue) dan atau IgM/IgG anti dengue, bila ada salah satu positif dikelompokkan
sebagai penderita Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue, dan bila memberi hasil
negatif, maka dikelompokkan penderita demam bukan dengue. Penderita bersedia dilibatkan
dalam penelitian dengan menandatangani informed consent. Besar sampel sebanyak 15
subyek Demam bukan dengue dan 15 subyek Demam Dengue/ Demam Berdarah Dengue.
Besar total sampel minimal pada penelitian ini dihitung berdasarkan rumus sebagai berikut :
Keterangan :
n : besar sampel tiap kelompok
: tingkat kemaknaan ditetapkan peneliti (disini ditetapkan = 0,05)
Z : adjusted standard deviation yang besarnya tergantung α,
bila α = 0,05 maka nilainya adalah 1,96
β : power of the test, disini ditetapkan = 0,20; maka Zβ = 0,84
μ1 : rata-rata peningkatan trombosit pada kelompok perlakuan
μ2 : rata-rata peningkatan trombosit pada kelompok kontrol
= 1 : SD peningkatan trombosit pada kelompok perlakuan 2 : SD peningkatan trombosit pada kelompok kontrol
Berdasarkan penelitian terdahulu didapatkan nilai μ1 = 100,3 ; μ2 = 40,3 ;
dan = 50,5
n = 2 (1,96 + 0,84)2. 50,5 2 (100,3 – 40,3)2 = 12
n minimal tiap kelompok = 12 sampel.
Jadi Kelompok Demam ≥ 12 sampel
Kelompok DD/DBD ≥ 12 sampel
Pada penelitian ini jumlah sampel kelompok Demam dan kelompok DD/DBD masing-masing 15 sampel.
.
Skema Keluhan DBD Kriteria WHO, 1997
Definisi Operasional Variabel
Variabel Dependen : Penderita Demam dan Penderita Demam Dengue / Demam
Berdarah Dengue
Variabel Independen : Jenis Kelamin, Umur, hari Demam, Grade, Hemoglobin,
Lekosit, Trombosit, Hematokrit, SGOT, SGPT, TNF-α, dan
Mual Muntah.
Tabel 1. Definisi Operasional Variabel
NO Variabel Definisi Operasional Skala Data
1 Demam bukan Dengue
Panas 2-7 hari, memenuhi kriteria WHO 1997 dan hasil negatif dari ketiga uji: dengue NS-1 dan atau IgM/IgG anti dengue
Nominal
Dengue/ Demam Berdarah Dengue
1997 dan positif salah satu dari ketiga uji: dengue NS-1 dan atau IgM/IgG anti dengue
3 Jenis Kelamin (Sex)
Penderita DD/DBD yang datang ke RSU Dr. Soetomo dan memenuhi kriteria Inklusi
Nominal: 1: Pria 2: Wanita 4 Umur Penderita DD/DBD berumur > 15 tahun Ordinal:
1: 15-24 tahun 6 Grade/Derajat Derajat Keparahan Penyakit DD/DBD
- Derajat I: demam tanpa perdarahan spontan, manifestasi perdarahan hanya berupa torniket tes positip
- Derajat II: gejala demam diikuti dengan perdarahan spontan, berupa ptechie dan echimosis. 8 Jumlah Lekosit Nilai Normal : 4.000-11.000 /μl Ordinal:
1: Menurun 2: Normal 3: Meningkat 9 Jumlah
Trombosit
Nilai Normal: 150.000-450.000/ μl Ordinal: 1: Menurun 11 SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
dengan Nilai Normal: 0-37U/L 12 SGPT Serum Glutamic Piruvic Transaminase
dengan Nilai Normal: 0-40U/L
2: >4-10xNormal 3:>11-25x Normal 13 TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha dengan Nilai
Normal: 0-20 ng/ml
Ordinal: 1: Menurun 2: Normal 3: Meningkat 14 Mual Muntah Gejala khas penyakit Demam Dengue Ordinal:
0: tidak muntah/ hari 1: Muntah >1x / hari 2: Muntah >2x / hari 3: Muntah >3x / hari 4: Muntah >4x / hari
Pelaksanaan Penelitian
Subyek penelitian diambil darah vena sebanyak 5 ml, 2 ml ditampung dalam tabung
EDTA untuk pemeriksaan darah lengkap, dan 3 ml ditampung dalam tabung plan untuk
mendapatkan 1 ml serum guna pemeriksaan SGOT, SGPT, dan Tumor Necrosis Factor alpha
(TNF-α). Pemeriksaan Darah lengkap dilakukan dengan alat Sysmex 4020, sedangkan serum
untuk pemeriksaan SGOT dan SGPT dilakukan dengan alat Hitachi 902. Pemeriksaan TNF-α
dilakukan menggunakan metode ELISA (Biosource TNF-α EASIA Kit). Setelah semua data
terkumpul dilakukan pengolahan data dan dianalisis menggunakan uji statistik (Independent
Sample T test ) program SPSS for Window versi 13.
HASIL
1. Distribusi Karakteristik sampel penelitian
Gambar 1 Menunjukkan distribusi umur dan jenis kelamin pada kelompok Demam dengue dan Demam DD/DBD.
Berdasarkan Independent sample T test pada 30 subyek penelitian, distribusi umur
pada umur 15-24 tahun terbanyak baik pada kelompok Demam (73.3%, n=11/15) dan 0
20 40 60 80
15-24th 25-34th 35-44th 45-55th Pria Wanita 73.3
6.7 6.7
13.3
66.7
33.3 40 40
20
66.7
33.3 Kel.Demam
Demam DD/DBD (40%, n=6/15) dengan nilai P= 0,574 (P>0,05). Distribusi jenis kelamin,
terbanyak pada Pria (66,7%, n=10/15), sedangkan pada wanita (33.3%, n=5/15) dengan nilai
P=1,000 (P>0,05).
2. Hasil Pemeriksaan Keluhan DBD
Gambar 2 Menunjukkan penderita datang ke RSU Dr. Soetomo terbanyak pada hari ke-5 sampai ke-6 dengan grade II dan keluhan mual muntah 3x/hari pada kedua kelompok penelitian.
Berdasarkan Independent sample T test dari 30 subyek penelitian, hari kedatangan
pada kelompok Demam (53.3%, n=8/15) dan Demam DD/DBD (46,7%, n=7/15) lebih
banyak terjadi pada hari ke-5 sampai 6 dengan nilai P=0,239 (P>0,05). Grade (derajat
keparahan penyakit) pada kelompok Demam (60%, n=9/15) dan Demam DD/DBD (86,7%,
n=13/15) Hasil tidak terdapat perbedaan yang nyata dengan nilai P=0,107 (P<0,050).
Keluhan mual muntah > 3 x pada kelompok Demam (73,3%, n=11/15) dan Demam DD/DBD
(53,3%, n=8/15) dengan nilai P=0,161 (P>0,050). Hasil pemeriksaan keluhan DBD, kedua
kelompok sama. 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
6.7 40
53.3
40 60
73.3
26.7
6.7 26.7
46.7
20 13.3
86.7
53.3 46.7
3. Hasil Pemeriksaan Darah Lengkap
Gambar 3 Menunjukkan kadar Hemoglobin dan jumlah Lekosit keduanya sama dalam
batas normal, sedangkan jumlah Trombosit dan presentase Hematokrit
keduanya menurun ketika kedua kelompok datang ke RSU Dr. Soetomo.
Berdasarkan Independent sample T test, persentase kadar Hemoglobin, pada
kelompok Demam (73.3%, n=11/15) dan Demam DD/DBD (60%, n=9/15) masih dalam
batas normal dengan nilai P=1,000 (P>0,050). Jumlah Lekosit, pada kelompok Demam
(93,3%, n=14/15) dan Demam DD/DBD (60%, n=9/15) masih dalam batas normal dengan
nilai P=0,713 (P<0,050). Jumlah Trombosit, pada kelompok Demam (93,3%, n=14/15) dan
Demam DD/DBD (86,7%, n=13/15), keduanya menurun dengan nilai P=0,559 (P>0,050).
Persentase Hematokrit, dari 30 subyek penelitian, pada kelompok Demam (53,3%, n=8/15)
dan Demam DD/DBD (73,3%, n=11/15) keduanya menurun dengan nilai P=0,271 (P>0,050).
Hasil pemeriksaan darah lengkap tidak terdapat perbedaan yang nyata antara kedua
kelompok. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
20 73.3
6.7 6.7
93.3 93.3
6.7 53.3
46.7
26.7 60
13.3 26.7
60
13.3 86.7
13.3 73.3
26.7 Kel.Demam
4. Hasil Pemeriksaan Kimia Klinik dan Sitokin TNF-α
Gambar 4 Menunjukkan kadar SGOT, SGPT, dan TNF-α pada kedua kelompok
penelitian yang baru datang ke RSU Dr. Soetomo.
Berdasarkan Independent sample T test pada 30 subyek penelitian, kadar SGOT pada
kelompok Demam (60%, n=9/15) dan Demam DD/DBD (53,3%, n=8/15) keduanya
meningkat 1-3 kali nilai normal dengan nilai P=0,143 (P>0,050). Pada kelompok Demam
kadar SGPT meningkat 1-3 kali nilai normal (66.7%, n=10/15), namun pada kelompok
DD/DBD masih dalam batas normal (60%, n=9/15) dengan nilai P=0,022 (P<0,050). Kadar
TNF-α pada kelompok Demam (86,7%, n=13/15) dan Demam DD/DBD (66,7%, n=10/15)
kedua kelompok sama, dengan nilai P=0,155 (P>0,050).
Tabel 2 Analisis Independent sample T test dari data hasil penelitian kelompok Demam dan kelompok DD/DBD pada hari pertama masuk Rumah Sakit
5 Hemoglobin Normal
8 Hematokrit Menurun 53,3% (8/15)
Demam Dengue (DD) atau Dengue Fever (DF) dan Demam Berdarah Dengue (DBD)
atau Dengue Haemoragic Fever (DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus
dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot dan atau nyeri sendi yang disertai
lekopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia dan diatesis hemoragik. Pada DBD terjadi
perembesan plasma yang ditandai oleh homokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau
penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindrom renjatan dengue/dengue shock syndrome (DSS)
adalah DBD yang ditandai oleh renjatan/syok (Balmaseda A, et.al. 2006, Nasronudin 2007,
Soegijanto S.2006).
Protein Non Structural-1 (NS1) merupakan glikoprotein dengan berat molekul 50 kDa
diekspresikan dalam dua bentuk yaitu membran associated (mNS1) dan secreted (sNS1)
(Paul Y. 2004). Protein NS1 mempunyai sifat imunogenik yang tinggi dibandingkan dengan
protein nonstruktural yang lain meskipun belum banyak diketahui fungsinya. Protein NS3
dan NS5 dapat merangsang imunitas humoral meskipun pengaruhnya sangat kecil bila
dibandingkan protein NS1 (Bumi C, 2006). Setelah virus dengue masuk dalam tubuh
manusia, virus berkembang biak dalam sel retikuloendotelial yang selanjutnya diikuti dengan
viremia yang berlangsung 5-7 hari. Akibat infeksi virus ini muncul respons imun baik
humoral maupun selluler (anti-netralisasi, anti-hemaglutinasi, anti-komplemen). Antibodi
Pada infeksi dengue primer antibodi IgM mulai terbentuk dan IgG belum terbentuk. Pada
infeksi dengue sekunder kadar IgM terbentuk lagi dan kadar IgG yang telah ada akan
meningkat (booster effect) (Chen LK, et.al. 2003, Soegijanto S. 2006).
Serum Glutamic Oxalocetic Transminase yang disingkat SGOT atau disebut juga
Aspartate Amino Transferase (AST) adalah enzim yang selalu berada di dalam jantung dan
sel hati. SGOT dilepaskan ke dalam darah ketika hati atau jantung rusak. Kadar SGOT dalam
darah sedemikian tinggi identik dengan kerusakan hati yang disebabkan oleh virus hepatitis
atau kemungkinan akan adanya serangan jantung. Beberapa obat juga dapat meningkatkan
kadar SGOT.
Serum Glutamic Piruvic Transaminase yang disingkat SGPT atau dinamakan juga
Alanin Amino Transferase (ALT) merupakan enzim yang banyak ditemukan pada sel hati
serta efektif untuk mendiagnosis destruksi hepatoseluler. Enzim ini dalam jumlah yang kecil
dijumpai pada otot jantung, ginjal dan otot rangka. Pada umumnya bila terjadi kerusakan
parenkim hati akut, kadar SGPT lebih tinggi daripada kadar SGOT, sedangkan pada proses
kronis didapatkan sebaliknya.
Nilai rujukan SGPT adalah 0 – 40 U/L. Kondisi yang meningkatkan kadar SGPT
>20 kali normal biasanya disebabkan oleh hepatitis viral akut, nekrosis hati (akibat toksisitas
obat atau bahan kimia). Peningkatan SGPT 3-10 kali normal disebabkan oleh infeksi
mononuklear, hepatitis kronis aktif, sumbatan empedu ekstra hepatik, sindrom Reye, dan
infark miokard. Peningkatan SGPT 1-3 kali normal disebabkan oleh pankreatitis, perlemakan
hati, sirosis Laennec, dan sirosis biliaris
Hasil penelitian di India (Itha S, 2005) menyatakan bahwa kadar SGPT dan Bilirubin
jarang meningkat pada pasien Demam Dengue. Menurut Souza LJ, 2002 dan Kalayanarooj
Tingkat keparahan disfungsi hati pada infeksi dengue telah dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit, karena itu faktor prediktif yang baik untuk melihat tingkat keparahan DBD adalah dengan mengetahui tingkat kerusakan hati (Kalayanarooj S, 1997). Menurut Rajoo Singh Chhina (2008), bahwa tingkat kerusakan hati (kadar SGOT) lebih tinggi terjadi pada kelompok DD dan DBD, bukan kadar SGPT, sedangkan pada DSS semua uji fungsi hati meningkat semuanya. Data serupa juga telah dilaporkan oleh Seneviratne et al (2006) dan Souza et al (2004).
Pada penelitian ini, hasil pemeriksaan Darah Lengkap (kadar hemoglobin, jumlah lekosit, jumlah trombosit, persentase hematokrit, kadar SGOT, kadar TNF-α) dan gejala (hari demam, grade, berapa kali muntah) keduanya sama, kecuali untuk kadar SGPT pada kelompok Demam kadar SGPT meningkat 1-3x dari nilai normal, sedangkan pada Demam DD/DBD kadar SGPT masih dalam batas normal.
KESIMPULAN
Pada penderita panas 4-5 hari, yang dikelompokkan Demam kadar SGOT meningkat
1-3x dari nilai normal dan kadar SGPT meningkat 1-3x dari nilai normal. Pada Demam
DD/DBD kadar SGOT meningkat 1-3x dari nilai normal, namun kadar SGPT masih dalam
batas normal (<40 IU/L), sehingga kadar SGPT dapat sebagai indikator untuk menentukan Demam bukan DD/DBD atau Demam karena DD/DBD.
DAFTAR PUSTAKA
1. Balmaseda A, Hammond SN, Perez L, et.al., 2006. Serotype-specific differences in clinical manifestation of dengue, Am. J. Trop. Med. Hyg.; 74 (3), pp. 440– 456.
2. Burke T, 1968. Dengue haemorrhagic fever: a pathological study. Trans R Soc trop Med Hyg.; 62(5): 682-692
3. Bumi C, Rantam FA., 2006. Determinan virulensi virus dengue dalam Demam Berdarah Dengue. Airlangga University Press. Ed. 2. Surabaya. pp. 239-245.
4. Chen Y, Manguire T, Hileman RE, et.al.1997. Dengue virus infectivity depends on envelope protein binding to target cell heparan sulfat, Nature; 3 (8), Article, pp. 866 -871.
6. Clyde K, Kyle JL, Harris E, 2006. Recent advances in deciphering viral and host determinants of dengue virus replication and pathogenesis. JVI. 80(23): pp.11418-11431.
7. Halstead SB, 2002. Dengue. Curr Opin Infect Dis. 15(5): 471-476
8. Itha S, Kashyap R, Krishnani N, Saraswat VA, Choudhuri G, Aggarwal R. Profile of liver involvement in dengue virus infection. NatlMed J India. 2005; 18(3): 127-130.
9. Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S, Green S, Suntayaorn S, Kunentrasai N, Viramitrachai W, Ratanachu-eke S, Kiatpolpoj S, Innis BL, Rothman AL, Nisalak A, Ennis FA. 1997. Early clinical and laboratory indicators of acute dengue illness. J Infect Dis.; 176(2): 313-321.
10.Kuo CH, Tai DI, Chang-Chein CS, Lan CK, Chiou SS, Liaw YF, 1992. Liver biochemical tests and dengue fever. Am J Trop Med Hyg.; 47(3): 265-270.
11.Lum LC, Lam SK, George R, Devi S, 1993. Fulminant hepatitis in dengue infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health.; 24(3): 467-471
12.Nasronudin, 2007.The prevalence of hypokalemia and hyponatremia in infectious disease hospitalized patients, Dr Soetomo Hospital, Surabaya, 2006 (Tesis). Universitas Airlangga.
13.Nguyen TL, Nguyen NT, Tieu NT, 1997. The impact of dengue fever on liver function. Res Virol, 148(4): 273-277.
14.Seneviratne SL, Malavige GN, deSilva HJ, 2006. Pathogenesis of liver involvement during dengue viral infections. Trans R Soc Trop MedHyg. 100 (8): 608-614.
15.Souza LJ, Gonçalves Carnerio H, Souto Filho JT, Souza TF, Cortes VA, Neto CG, Bastos DA, Siqueira EWS, 2002. Hepatitis in dengue shock syndrome. Braz J Infect Dis.; 6(6): 322-327.
16.Souza LJ, Alves JG, Nogueira RM, Gicovate Neto C, Bastos DA, Siqueira EW, Souto Filho JT, Cezário Tde A, Soares CE, Carneiro Rda C, 2004. Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients with dengue fever: analysis of 1,585 cases.
Braz J Infect Dis.; 8(2): 156-163.
17.Soegijanto, S. 2006. Demam Berdarah Dengue edisi kedua. Airlangga University Press. Surabaya.
18.Wahid SF, Sansui S, Zawawi MM, Ali RA, 2000. A comparison of the pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with classical dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health.; 31(2): 259-263.
