Kemajuan Penting dalam Pengobatan Antihipertensi
Abstrak. Meskipun berbagai pengobatan yang efektif untuk hipertensi telah tersedia, terapi baru untuk mengurangi tekanan darah tinggi, meningkatkan kontrol tekanan darah, mengobati hipertensi resisten, dan mengurangi faktor risiko terkait kardiovaskular masih diperlukan. Sebuah angiotensin-receptor blocker (ARB) baru telah disetujui pada tahun 2011, dan senyawa tambahan sedang dalam pengembangan atau sedang diuji dalam uji klinis. Beberapa dari agen-agen ini memiliki mekanisme inovatif aksi (aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, soluble epoksida hidrolase inhibitor, dan angiotensin II tipe 2 reseptor agonis) atau aktivitas ganda (kombinasi ARB dan netral endopeptidase inhibitor, ARB dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzim dan netral endopeptidase inhibitor). Selain itu, beberapa kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada telah disetujui pada tahun 2010-2011, termasuk dua atau tiga kombinasi aliskiren, dan tiga kombinasi olmesartan. Kelak kombinasi dosis tetap diharapkan untuk memperkenalkan kalsium-kanal blocker selain amlodipine dan diuretik selain hidroklorotiazid. Terakhir, perangkat berbasis pendekatan untuk pengobatan hipertensi resisten, seperti denervasi ginjal dan terapi aktivasi baroreseptor, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis. Namun, perbaikan teknis dalam prosedur implantasi dan perangkat yang digunakan untuk terapi aktivasi baroreseptor diperlukan untuk mengatasi masalah keamanan prosedural.
PENDAHULUAN
Hipertensi adalah penyakit terkontrol paling umum pada populasi dewasa negara maju dan memberi kontribusi besar terhadap morbiditas dan mortalitas.1
Armamentarium pengobatan antihipertensi terdiri atas diuretik, calcium channel blocker, β-blockers, dan inhibitor renin angiotensin aldosterone system (RAAS) yang bertindak pada berbagai level dari kaskade RAAS.2 Sebelumnya, kami telah
berspekulasi bahwa sasaran terapi baru mungkin masih ada dalam RAAS.2
angiotensin II tipe 1 reseptor (AT1R) blocker azilsartan (Tabel 1),3,4 yang
meningkatkan pilihan yang sudah luas pada agen kelas ini. Dengan kemajuan dalam pilihan terapi, tujuan untuk pengobatan antihipertensi baru tetap tidak berubah: peningkatan kontrol tekanan darah; pengobatan hipertensi resisten, dan mungkin juga pengurangan faktor risiko kardiovaskular selain tekanan darah, seperti hipertrofi miokard, fibrosis, atau peningkatan kekakuan arteri.2 Pendekatan
untuk mencapai tujuan ini mencakup pengembangan molekul baru atau formulasi baru, dimana ada delapan yang saat ini dalam studi klinis (Tabel 1);5 penyelidikan
intensif dari kombinasi dosis tetap baru, dimana 10 telah disetujui pada tahun 2001-20096 dan dua pada tahun 2010, satu sedang menunggu uji klinis, dan
lainnya dalam uji fase II (Tabel 2), dan terakhir, strategi nonfarmakologis, seperti denervasi ginjal atau aktivasi baroreflex. Dalam tinjauan ini, kita fokus pada perkembangan di ketiga strategi dalam 2 tahun terakhir (2010-2011).
Molekul Baru
Hanya satu molekul baru -AT1R blocker azilasartan medoxomil- yang telah
disetujui untuk pengobatan hipertensi dalam 2 tahun terakhir. Namun, delapan senyawa baru saat ini menjalani pengujian klinis (Tabel 1). Dua adalah versi modifikasi dari obat antihipertensi yang digunakan saat ini: formulasi lepas kontrol dari α2-adrenergik agonis clonidine dan formulasi lepas-modifikasi dari kalsium-channal blocker lercandipine. Enam lainnya adalah molekul baru: dua aksi-ganda AT1R blocker (dikenal sebagai LCZ 696, yang juga menghambat netral
endopeptidase, dan PS 433540, yang juga menghambat reseptor endotelin A), endotelin-converting enzym (ECE) ganda dan netral endopeptidase inhibitor (dikenal sebagai daglutril), sebuah aldosteron sintase inhibitor (dikenal sebagai LCI 699), sebuah natriuretik peptida reseptor A (NPRA) antagonis (dikenal sebagai PL 3994), dan soluble epoksida hidrolase inhibitor (dikenal sebagai AR 9281). Daftar ini dari delapan senyawa baru adalah jauh lebih sedikit daripada di tahun 2009, ketika 28 molekul yang berbeda telah tercatat berada di fase klinis penyelidikan.2 Molekul baru lainnya, angiotensin II tipe 2 reseptor (AT
senyawa 21, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model binatang tetapi belum diuji dalam uji klinis.
AT1R blocker
Bukti kuat menunjukkan bahwa AT1R blocker paling tidak sama efektifnya
dengan β-blocker, calcium-channel antagonis, atau angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.7-9 Persetujuan azilsartan medoxomil pada tahun 2011
meningkatkan jumlah dari agen yang tersedia saat ini di kelas AT1R blocker
menjadi delapan.2 Persetujuan azilsartan adalah berdasarkan penelitian secara acak
yang melibatkan hampir 6.000 pasien dengan hipertensi, ringan sampai berat10,11
yang menunjukkan bahwa dosis 80 mg zat ini lebih efektif daripada plasebo dan lebih efektif daripada terapi komparator aktif (valsartan 320 mg atau olmesartan medoxomil 40 mg) dalam menurunkan tekanan darah rata-rata selama 24 jam. Efek antihipertensi dipertahankan setelah 26 minggu pemberian.10,11 Namun,
persamaan dengan AT1R blocker baru lainnya, tidak cukup data morbiditas dan
mortalitas jangka panjang belum tersedia untuk dibandingkan dengan senyawa yang sudah ada, seperti valsartan, losartan, dan telmisartan.
Terlepas dari keberhasilan mereka, sejumlah besar AT1R blocker sudah
tersedia dan kompetisi yang kuat di bidang ini mungkin untuk mencegah peluncuran senyawa baru di kelas ini. Mungkin karena alasan inilah, beberapa senyawa yang sangat menjanjikan pada model binatang, seperti PF-03838135 dan K-868,12 belum memasuki tahap klinis.
Aldosterone sintase inhibitor
Pengakuan atas aldosteron sebagai efektor dari beberapa efek buruk angiotensin II, dan meningkatnya pengetahuan akan peran aldosteronisme pada hipertensi resisten,13,14 telah mempromosikan penggunaan antagonis aldosteron pada pasien
aldosteron,15-18 dan kedua agen ini tampaknya mengurangi angka mortalitas
berhubungan dengan tekanan darah pada pasien dengan gagal jantung.19-22
Meskipun efek antihipertensi agak lebih besar, setiap miligram, untuk spironolakton dibanding eplerenone,16 spironolactone dikaitkan dengan laju
peningkatan efek samping progesteron dan testosteron, terutama ginekomastia dan nyeri payudara.23
Penghambatan sintase aldosteron seharusnya mencegah peningkatan reaktif kadar aldosteron yang terjadi sebagai respons terhadap antagonis aldosteron, yang memicu genom yang tidak diinginkan, efek mineralokortikoid reseptor-dependen (seperti natrium/kalium penukar atau natrium/aktivasi penukar hidrogen) dan nongenomic, efek mineralokortikoid reseptor-independen (seperti fosfolipase C dan aktivasi JNK kinase) dari agen-agen ini, yang menyebabkan peradangan, hipertrofi dan fibrosis.2 LCI 699 dapat merupakan pertama di kelas
aldosteron sintase inhibitor. Hasil awal pada 14 pasien dengan aldosteronisme primer menunjukkan bahwa pemberian dua kali sehari 0,5 mg atau 1,0 mg LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik selama 24 jam dan konsentrasi plasma aldosteron setelah 4 minggu.24 Dalam sebuah penelitian tahap II pada pasien
dengan hipertensi primer, 0,25 mg, 0,5 mg, atau 1 mg sekali sehari, atau 0,5 mg dua kali sehari LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik serta tekanan darah sistolik rata-rata saat duduk.25 Namun, penurunan paling mendalam
diamati dengan dosis 1 kali dosis harian, yang merupakan rejimen satunya yang juga mengurangi tekanan darah diastolik saat duduk. Dosis ini mencapai pengurangan tekanan darah sebanding dengan yang diperoleh 50 mg eplerenone dua kali sehari (dosis tertinggi yang disetujui). Terjadinya efek samping dan hiperkalemia adalah rendah dan sebanding pada semua kelompok perlakuan aktif.25 Meskipun waktu paruh singkat LCI 699 (sekitar 4 jam), dan fakta bahwa
tambahan lebih eplerenone, yang diberikan dua kali sehari pada dosis tertinggi yang disetujui.
Namun, aldosteron sintase inhibitor tidak akan mencegah efek buruk epitel, seperti retensi natrium dan ekskresi kalium menyebabkan hipertensi, atau efek samping nonepithelial, seperti downregulation nitrat oksida sintase dan peningkatan terjadi peradangan, proliferasi dan fibrosis. Efek samping yang dimediasi oleh kortisol, yang dalam keadaan tertentu diubah pada reseptor mineralokortikoid.27 Data dari studi tahap II menunjukkan bahwa LCI 699 tidak
mempengaruhi baseline kadar kortisol pagi tapi menekan pelepasan adrenokortikotropik hormon-stimulated dari kortisol dalam ~20% pasien, mungkin karena penghambatan sebagian 11β-hidroksilase, yang mengkatalisis langkah terakhir dari kortisol synthesis.24,25 Dengan demikian, temuan ini
menimbulkan pertanyaan apakah efek penekanan ini mungkin mengganggu dengan respon klinis bermanfaat terhadap stres (seperti cedera akut) dan membahayakan keamanan LCI 699, yang dapat menyebabkan penangguhan pengembangan klinis. Keprihatinan ini menunjukkan bahwa inhibitor sintase aldosteron dengan spesifisitas lebih besar dari LCI 699, seperti SPP 2745, dapat berguna sebagai agen antihipertensi. Namun, perkembangan SPP 2745 dihentikan menyusul merger perusahaan, meskipun laporan yang menjanjikan sebelumnya akan spesifisitas dan efek kardioprotektif, renoprotective, dan vasculoprotective. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan apakah aldosteron sintase inhibitor dapat memberikan tekanan darah-independen, efek organ-pelindung sebanding dengan antagonis reseptor mineralokortikoid.
Selain antagonis aldosteron spesifik, beberapa calcium channel blocker dapat memblokir reseptor mineralokortikoid28-30 atau menghambat sintesis
aldosteron.31-33 Data-data awal menunjukkan bahwa agen nonsteroid dengan dua
Natriuretik peptida reseptor A agonis
Faktor endogen atrium natriuretik peptida dan brain natriuretic peptide telah menjadi penanda penting risiko kardiovaskular. Protein ini memiliki efek natriuretik, vasorelaksan, dan antiproliferatif; jalur yang bertanggung jawab atas aksi mereka termasuk stimulasi NPRA dan aktivasi guanylyl siklase, dengan akumulasi selanjutnyatnya dari siklik GMP, yang memiliki efek menguntungkan putatif dalam hipertensi, gagal jantung, nephrosclerosis, dan stroke.34 Hasil akhir
NPRA dalam mengurangi pembentukan siklik GMP dan meningkatkan tekanan darah,35 sedangkan administrasi atrium peptida natriuretik memunculkan
vasorelaksasi endotelium-dependen.36 Antagonis NPRA PL 3994 saat ini berada
dalam fase klinis investigasi pada pasien dengan gagal jantung dan hipertensi.5
Pada percobaan fase I, dosis ketergantungan PL 3994 meningkatkan level siklik GMP, mengurangi tekanan darah, dan menginduksi natriuresis pada hari setelah pengobatan pada sukarelawan sehat.37 hasil serupa (peningkatan siklik GMP dan
penurunan tekanan darah) yang ditunjukkan dalam sebuah studi fase IIa pada pasien dengan hipertensi esensial cukup terkendali.38 Dalam studi ini, pasien yang
diobati dengan ACE inhibitor mengalami efek pengurangan tekanan darah terbesar, yang menunjukkan sinergisme antara agonism NPRA dan blokade ACE.38
Soluble epoxida hidrolase inhibitor
Soluble epoksida hidrolase diidentifikasi sebagai target terapi baru untuk kontrol tekanan darah karena inhibisi (oleh turunan urea) memiliki efek menurunkan tekanan darah pada tikus hipertensi spontan, yang memiliki angiotensin-II-induced hypertension,39 tetapi tidak dalam tikus Wistar normotensi.40
Penghambatan Inhibisi enzim ini juga memiliki efek antiproliferatif.41 AR 9281
adalah soluble epoksida hidrolase inhibitor pertama yang telah maju ke uji klinis. Agen ini adalah lipofilik, dapat diberikan secara oral, dan menurunkan tekanan darah, memperbaiki fungsi pembuluh darah, dan mengurangi kerusakan ginjal pada tikus dengan hipertensi diinduksi angiotensin-II.42-43 Sebaliknya, AR 9281
yang sehat, meskipun menghambat soluble epoksida hidrolase dan ditoleransi dengan baik dalam 8-hari, studi dosis mulai dari dosis tunggal dan pengobatan dosis multipel.44 Namun demikian, peningkatan aktivitas soluble epoksida
hidrolase diamati pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus,44
menguraikan kemungkinan peran AR 9281 dalam indikasi ini.
Poin-poin penting
Pada 2010-2011, satu antihipertensi baru -azilsartan- serta beberapa kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada, termasuk kombinasi dua dan tiga aliskiren dan kombinasi tiga olmesartan telah disetujui.
Senyawa antihipertensi baru dalam pengembangan klinis termasuk aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, dan soluble epoksida hidrolase inhibitor.
Angiotensin II tipe 2 reseptor agonis -senyawa 21- dalam pengembangan praklinis
Antihipertensi baru dengan aktivitas ganda, termasuk angiotensin reseptor blocker dan netral endopeptidase inhibitor, angiotensin-receptor blocker dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzyme dan netral endopeptidase inhibitor, masih dalam pengembangan klinis.
Kelak kombinasi dosis tetap dari antihipertensi diharapkan untuk menyertakan kanal kalsium selain amlodipine, dan diuretik selain hydrochlorothiazide (yang termasuk dalam kombinasi saat ini)
Agonis Reseptor Angiotensin II tipe 2
antihipertensi lain dapat menyebabkan vasculoprotektif termasuk menurunkan tekanan darah.
Table 2 | Combinations* newly approved or in clinical trials for the treatment of hypertension
amlodipine Renin inhibitor and calcium-channel blocker
FDA approved in 2010, EMA approved in 2011
Azilsartan medoxomil
and chlortalidone AT1R antagonist and diuretic Preregistration Candesartan cilexetil
and nifedipine AT1R antagonist and calcium-channel blocker
Phase II
*Only combinations approved by the FDA in 2010–20113,4 or listed as clinically investigated by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of
America5 on 1 December 2011 are included. ‡Approval via the European decentralized procedure. Abbreviation: AT1R, angiotensin II type 1
receptor; EMA, European Medicines Agency.
Dual Inhibitor
AT1R block dan Inhibisi vasopeptidase
pada hipertensi ringan hingga sedang. setelah 8 minggu terapi, dua LCZ 696 dosis tinggi (200 mg & 400 mg) menurunkan tekanan darah lebih banyak dalam hal tekanan darah sistol dan diastol daripada dengan valsartan (160 mg & 320 mg). Dosis LCZ 696 400 mg juga lebih baik mengontrol penurunan tekanan darah dan tekanan nadi dibanding dengan valsartan. berbeda dengan kombinasi ACEI dan netral endopeptidase inhibitor, pada penelitian ini tidak dilaporkan adanya angioedema. sekarang, LCZ 696 dikombinasi dengan AT1R blocker digunakan untuk terapi hipertensi dalam tahap uji klinik. perkembangan AT1R dan NP 489 sepertinya dihentikan (tidak ada data terbaru dalam 2 tahun ini).
AT1R dan endothelin reseptor blocker
data mendukung, tetapi belum ada jurnal publikasi dan perkembangan clinical trial sehingga tertunda menunggu sponsor komersial.
Vasopeptidase dan ECEI
Endothelin dihasilkan oleh metallopeptidase, ECE. ECE dan inhibitor netral endopeptidase daglutril (SLV 306, prodrug untuk senyawa aktif KC 12615) menurunkan proteinuria dan glomerulosklerosis pada tikus dengan streptozotocin yang diinduksi diabetes sebanding dengan captopril (ACEI). Meskipun daglutril mengurangi tekanan atrium kanan dan paru pada pasien dengan gagal jantung kongestif, penelitian ini diadakan pada tahun 2004 dan belum ditemukan data terbaru hingga kini. Akan tetapi, kombinasi ECE dan netral endopeptidase inhibitor, seperti SLV 338, masih dalam tahap uji pra klinis. Pada resiko tinggi stroke, tikus yang hipertensi, terapi SLV 338 ditoleransi dengan baik dan berhubungan dengan survival rate lebih baik secara signifikan menurunkan kejadian stroke. Namun, pengobatan tersebut tidak signifikan menurunkan tekanan darah.
Terapi Kombinasi
inhibitor, dan baik β-blocker atau spironolakton), dan CHARM (diuretik, ACE inhibitor, β-blocker, dan ARB).
Terapi kombinasi lebih menguntungkan dalam menurunkan tekanan darah karena setiap obat biasanya menghambat aktivitas kontra-regulasi obat yang ditimbulkan obat lain dan juga mungkin mengurangi efek sampingnya. Sebagai contoh, kombinasi kalsium kanal bloker (amlodipine) dengan antagonis AT1R (valsartan) lebih efektif dalam mengurangi tekanan darah daripada dipakai sendiri-sendiri, dan AT1R blokade yang menurunkan terjainya dilatasi vena kapiler akibat edema perifer yang disebabkan oleh CCB dibandingkan dengan pasien yang menerima amlodipine saja. Demikian pula, meta-analisis dari percobaan acak terkontrol menunjukkan bahwa penambahan hidroklorotiazid diuretik pada antagonis AT1R meningkatkan penurunan tekanan darah pada pasien hipertensi, apalagi, AT1R-blokade juga mungkin mengimbangi kehilangan kalium yang disebabkan oleh pemberian diuretik.
Keuntungan terapi kombinasi semakin meningkat karena kekeunggulan obat masing-masing dalam menurunkan tekanan darah. Selain itu, pasien lebih memilih untuk meminum obat sesedikit mungkin, dan kepatuhan terhadap dosis kombinasi dari dua obat sebagai satu pil lebih baik daripada kepatuhan terhadap kombinasi bebas dari 2 obat. Sejak tahun 2000, 13 obat kombinasi baru, termasuk kombinasi tiga obat, telah disetujui untuk pengobatan hipertensi. Tiga dari obat-obat tersebut, satu terapi ganda dan dua terapi triple, telah disetujui pada 2010-2011 (Tabel 2).
JURNAL
KEMAJUAN PENTING DALAM PENGOBATAN
ANTIPERTENSI
Oleh:
Bahtiar Mahdi C.K. G0006056 Indriantoro Haditomo G0006095 Novianto Adi Nugroho G0006129
Pembimbing: Dr. Aminan, Sp. JP
KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT JANTUNG FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD SRAGEN
