1.
1. IIdedentntiififikakasi si ObObatat a.
a. StStruruktktur ur MoMolelekukull
.Hcl .Hcl b.
b. Rumus MolekulRumus Molekul C
C44HH1111 N N55. Hcl. Hcl c.
c. BoBobobot t MoMollekekulul 1656
1656 d
d.. !!eemmeerriiaann
Serbuk "ablur #uti" tidak berbau atau "am#ir tidak berbau "i$rosko#ik Serbuk "ablur #uti" tidak berbau atau "am#ir tidak berbau "i$rosko#ik %.
%. SiSifafat ft fisisikiko ko kimimia ia obobatat aa.. &&ttiittiik lk lebebuur r
%%5'C %%5'C b. b. #(a#(a 1%4 1%4 c.
c. (oo(oofisfisien ien #ar#artistisi )i )oktoktanoanol*al*air+ir+ d.
d. StStababiililittasas
Metformin HCl bersifat "i$rosko#is dekom#osisi termal ter,adi #ada su"u Metformin HCl bersifat "i$rosko#is dekom#osisi termal ter,adi #ada su"u le
lebibi" " dadari ri %-%-ooC. C. /i/ika ka teter#r#a#a#ar ar alalkakalilin n akaakan n memembmbenentutuk k amamonionia a dadann dimetilamin
dimetilamin ee.. ((eellaarruuttaann
Muda" larut dalam air
Muda" larut dalam air #rakt#raktis tidak larut is tidak larut dalam eter dan dalam eter dan dalam klorofodalam kloroformrm sukar larut dalam etanol
sukar larut dalam etanol -.
-. 0a0ata ta fafarmrmakakokokininetetik ik obobatat Form A
Form A
Studi Pustaka Studi Pustaka
Output : Desain Bentuk Sediaan Obat Output : Desain Bentuk Sediaan Obat
PT KITA, Tbk PT KITA, Tbk Padang, Sumatra Barat Padang, Sumatra Barat
aa.. bbssoorrbbssii
Bioa2ailabilitas absolute setela" #emberian metformin 5 m$ #ada kondisi Bioa2ailabilitas absolute setela" #emberian metformin 5 m$ #ada kondisi #uasa
#uasa sekitar sekitar 536. 536. dana dana makanan makanan men$uran$i men$uran$i tin$kat tin$kat absorbsi absorbsi dandan sedikit mem#erlambat absorbs metformin.
sedikit mem#erlambat absorbs metformin. b.
b. 0istribusi0istribusi
Ce#at didistribusikan ke ,arin$an tubu" #erifer dan cairan terutama or$an Ce#at didistribusikan ke ,arin$an tubu" #erifer dan cairan terutama or$an #encernaan )I tract+.
#encernaan )I tract+. cc.. MMeettaabboolliissmmee
&idak dimetabolisme dalam "ati atau or$an #encernaan dan tidak &idak dimetabolisme dalam "ati atau or$an #encernaan dan tidak dieksresikan kedalam em#edu.
dieksresikan kedalam em#edu. d
d.. 77kksskkrreessii
7kskresi melalui urin )sekitar -535%+ dan feses )%3--+. 0ieliminasikan 7kskresi melalui urin )sekitar -535%+ dan feses )%3--+. 0ieliminasikan dalam bentuk tidak beruba".
dalam bentuk tidak beruba". 4.
4. 0a0ata ta fafarmrmakakododininamamik ik obobatat aa.. IInnddiikkaassii
0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil.
normal dan a#abila diet tidak ber"asil. b.
b. Mekanisme ker,aMekanisme ker,a
Metformin menurunkan #roduksi $lukosa ole" "ati menurunkan #enera#an Metformin menurunkan #roduksi $lukosa ole" "ati menurunkan #enera#an $lukosa diusus dan
$lukosa diusus dan mem#erbaiki sensiti2itas insulin.mem#erbaiki sensiti2itas insulin. cc.. 77ffeek sk saamm##iinn$$
e
e,a,alala3$3$e,ae,ala la sasaluluraran n #e#encencernrnaaaan n sese#e#ertrti i didiarare e mumualal mumuntnta" a" #e#erurutt kembun$ dan anoreksia.
kembun$ dan anoreksia. d
d.. ((oonnttrraaiinnddiikkaassii
a$al $in,al #enakit "ati kronis "i#ersensitif. a$al $in,al #enakit "ati kronis "i#ersensitif. ee.. IInntteerraakkssii
(em
(emun$kun$kinainan n terter,ad,adi i "i#"i#o$lo$likeikemia mia #ad#ada a #en$#en$$una$unaan an berbersamsama a denden$an$an sulf
sulfonluonlurea rea dan dan insulinsulin in metfmetformin da#at ormin da#at menurmenurunkan unkan #ene#enera#an ra#an 2itam2itaminin B1% dan #emberian den$an cimetidine da#at menurunkan klirens $in,al B1% dan #emberian den$an cimetidine da#at menurunkan klirens $in,al 5
5.. !!rrododuuk ik innoo22aattoor r aa.. MMeerreek k
luco#"a$e luco#"a$e b.
b. Nama #abrik Nama #abrik Merk
Merk
cc.. BBeennttuuk k sseeddiiaaaann &ablet SR
&ablet SR d
5 m$ 5 m$
ee.. IInnddiikkaassii
&era#i a8al untuk #en$ida# diabetes onset de8asa an$ baru didia$nosa &era#i a8al untuk #en$ida# diabetes onset de8asa an$ baru didia$nosa den$an BB berlebi" atau normal dan men$alami ke$a$alan untuk diatasi den$an BB berlebi" atau normal dan men$alami ke$a$alan untuk diatasi melal
melalui ui diet. Monoterdiet. Monotera#i #ada a#i #ada indi2indi2idu den$an idu den$an ke$a$alke$a$alan an tera#tera#i i #rim#rimer er dandan sekunder sulfonilurea. &era#i tamba"an untuk men$uran$i kebutu"an insulin sekunder sulfonilurea. &era#i tamba"an untuk men$uran$i kebutu"an insulin #ada I00M
#ada I00M
ff.. ttuurraan n ##aakkaaii - kali se"ari 1 tablet - kali se"ari 1 tablet $
$.. ((eemmaassaann
&ablet 5 m$ 9 1 9 1 &ablet 5 m$ 9 1 9 1 "
".. oolloonn$$aann (eras
(eras 6.
6. !ro!roduk duk (om(om#et#etitoitor ) r ) sumsumber ber buku buku ISO ISO terterbarbaru+u+
aa.. BBeentntuuk k sseeddiiaaaan n llaaiin n aan$ n$ bbeerreeddaar r ) ) ddeen$n$aan n ::aat t aan$ n$ ssaammaa++ decco
decco;;) !"a#ros+ 1 9 1 tablet.) !"a#ros+ 1 9 1 tablet.
Har$a terenda" aitu R# <.3 merek =orbetes )#abrik Sanbe farma+. Har$a terenda" aitu R# <.3 merek =orbetes )#abrik Sanbe farma+.
Har$a tertin$$i aitu R# %6>.-<>* 1% tablet merek luco#"a$e ?R )#abrik Har$a tertin$$i aitu R# %6>.-<>* 1% tablet merek luco#"a$e ?R )#abrik
Merck serono+. Merck serono+. >.
>. BenBentuk setuk sediadiaan obat )Ban obat )BSO+ aSO+ an$ diran$ dirancancan$ berdn$ berdasaasarkarkan data dian data diatastas aa.. BBeennttuuk k sseeddiiaaaan n oobbaatt
&a
&ablet sustained blet sustained releaserelease b.
b. lasan #emili"an Bentuk Sediaan Obatlasan #emili"an Bentuk Sediaan Obat 1
1.. !!eerrttiimmbbaann$$aan n ffaarrmmaasseettiik k Sedi
Sediaan aan sussustaitained ned relreleasease e dirdirancancan$ an$ untuntuk uk melmele#ae#askaskan n suasuatu tu dosdosisis tera#etik a8al obat )dosis muatan+ den$an se$era untuk memberikan tera#etik a8al obat )dosis muatan+ den$an se$era untuk memberikan res#on farmakolo$i an$ diin$inkan. (emudian diikuti ole" #ele#asan res#on farmakolo$i an$ diin$inkan. (emudian diikuti ole" #ele#asan obat
obat anan$ $ leblebi" i" lamlambat bat se"se"in$in$$a $a akaakan n memmem#er#erta"ata"ankankan n konskonsententrasrasii #uncak
#uncak obat dalam obat dalam dara" se"in$$a dara" se"in$$a obat an$ obat an$ dieliminasi di$anti dieliminasi di$anti secarasecara konstan di dalam tubu".
konstan di dalam tubu". %
%.. !!eerrttiimmbbaann$$aan n ffaarrmmaakkookkiinneettiik k Me
Metftforormimin n memeruru#a#an n obobat at didiababetetes es titi#e #e II II aan$ n$ didi$u$unanakan kan ununtutuk k menurunkan kadar $lukosa dalam dara" an$ bioa2ailibilitasna kuran$ menurunkan kadar $lukosa dalam dara" an$ bioa2ailibilitasna kuran$ mak
maksimsimal al se"se"in$in$$a $a #er#erlu lu suasuatu tu benbentuk tuk sedsediaaiaan n obaobat t aan$ n$ memen,amn,aminin ketersediaan obat dalam dara". 0en$an bentuk sediaan obat ini maka ketersediaan obat dalam dara". 0en$an bentuk sediaan obat ini maka
konsentrasi obat dalam dara" akan di#erta"ankan se"in$$a obat dieliminasi secara konstan.
-. !ertimban$an farmakodinamik
Metformin "idroklorida an$ meru#akan obat "i#o$likemia oral $olon$an bi$uanida beker,a den$an mem#erbaiki sensiti2itas "e#atik dan #eriferal ter"ada# insulin tan#a menstimulasi sekresi insulin serta menurunkan absor#si $lukosa dari saluran lambun$3usus. 0osis metformin HCl adala" 5 m$ <5 m$ 1 m$ dua sam#ai ti$a kali se"ari den$an 8aktu #aru" an$ #endek aitu % ,am maka sediaan dibuat dalam bentuk sediaan salut le#as lambat karena #ada umumna obat an$ #alin$ sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan le#as lambat adala" obat an$ memiliki 8aktu #aru" sin$kat. Sediaan le#as lambat banak disukai karena sediaan le#as lambat efek tera#eutik da#at di#erta"ankan dalam ,an$ka 8aktu an$ #an,an$ dan efek sam#in$ obat lebi" kecil.
c. (ekuatan sediaan 5 m$
d. (emasan
Blister
e. Rencana nama merek Merforuo;
<. =ormula teoritis a. =ormula
No Nama :at /umla"
1. Metformin HCl 5 m$ %. H!MC ( 15 4 -. !@! ( - 5 4. Ma$nesium stearat - 5. &alkum % 6. MCC As
b. =un$si masin$3masin$ :at tamba"an
Nama at &amba"an =un$si
H!MC ( 15 !olimer
!@! ( - !en$ikat
&alkum ubricant
MCC !en$isi
D. !embuatan #roduk skala lab &ablet aminofilin >5 m$ =ase dalam E D5 9 >5 m$ F >1%5 m$ Metformin 5 m$ H!MC >1%5 m$ 9 4 F %<5 m$ !@! >1%5 9 5 F -56%5 m$ MCC Gs =ase uar E 5 9 >5 m$ F ->5 m$ Ma$nesium stearat ->5 9 - F11%5 m$ &alcum ->5 9 % F >5 m$ !enimban$an skala abor 1 tablet
Metformin 5 m$ 9 1 F 5. m$ F 5 $ H!MC %<5 m$ 9 1 F %<.5 m$ F %<5 $ !@! -56%5 m$ 9 1 F -5.6-5 m$ F -56%5 $ M$ stearat 11%5 m$ 9 1 F 1.1%5 $ &alcum >5 9 1 F >5 m$ Cara kerja
Buat #olimer H!MC terlebi" da"ulu. alu buat cam#uran metformin MCC dan !@! an$ suda" diaak den$an aakan berukuran 115 m. lalu cam#uran tersebut di$ranulasi den$an men$$unakan iso#ro#l alco"ol dan di aak den$an aakan berukuran 1m dan kerin$kan #ada su"u 5'C selama dua ,am "in$$a dida#at kadar air sisana %3- b*b. $ranulasi kerin$ an$ suda" dida#at diaak den$an aakan berukuran %5m dan dicam#ur den$an m$ stearat dan talcum selama % menit. semua $ranul ditimban$ untuk menesuaikan berat ak"ir dari masin$3masin$ tablet kemudian tablet di cetak den$an alat.
1. 72aluasi #roduk skala lab Ea!uasi "ranu!
a# Kandungan air $%oigt, &''()
Men$ukur kandun$an air dilakukan den$an men$$unakan alat infrared moisture balance. CaranaE ditimban$ 5 $ram $ranul dan diletakkan
#ada #irin$ timban$an sebela" kiri dan #osisi lam#u diletakkan #ada ketin$$ian 6 cm se"in$$a bisa menca#ai su"u 15o C. !er"atikan skala kadar air #ada #osisi nol kemudian lam#u di"idu#kan. !er"atikan ,ika $ranul mulai men$erin$ skala kesetimban$an akan beruba". 0en$an bantuan kno# indikator skala kesetimban$an da#at di$erakkan a$ar terca#ai kesetimban$an kembali. Bila indikator kesetimban$an suda" kembali maka $ranul benar3 benar kerin$ dan skala da#at dibaca. tau $ranul kerin$ ditimban$ dan
kandun$an air di"itun$ den$an rumus E (andun$an air F 9 1 0imana 1 F Berat $ranul a8al )$ram+
% F Berat $ranul an$ suda" kerin$ )$ram+ b# Ke*epatan a!ir $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
Ditimbang - $ram $ranul dan masukkan ke dalam coron$ an$ ba$ian ba8a"na ditutu#. !ada saat an$ bersamaan tutu# dibuka dan sto#8atc" di"idu#kan. 0icatat 8aktu an$ dibutu"kan $ranul untuk men$alir seluru"na dari coron$ dan di"itun$ kece#atan alirna den$an rumus E
(ece#atan alir F
Hubun$an (ece#atan lir den$an Sifat liran Serbuk )ulton 1D<<+. Ke*epatan A!ir $g/detik) Si0at A!iran
J1 San$at baik
431 Baik
1634 Sukar
K16 San$at sukar
*# Sudut istiraat $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
Ditimban$ - $ram $ranul dan dimasukkan dalam coron$ an$ ba$ian ba8a"na ditutu#. (emudian tutu# dibuka dan dibiarkan $ranul men$alir
alu diukur diameter dasar $ranul dan tin$$i kerucut an$ terbentuk den$an #en$$aris. (emudian diukur sudut istira"atna den$an rumus E
&$ L F
0imana " F tin$$i tum#ukan $ranul r F ,ari3,ari
Hubun$an Sudut Istira"at den$an Sifat liran )ulton 1D<<+ Sudut istiraat $Tg 1) Si0at a!iran
K%5 San$at baik
%53- Baik
-34 Cuku#
J4 San$at buruk
d. Bobot jenis n2ata $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
0itimban$ - $ram $ranul )o+ masukkan dalam $elas ukur 1 m. dan diamati 2olumena )@o+. B, nata di"itun$ den$an rumus E
B, nata F
e# Bobot jenis mampat $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
0itimban$ - $ram $ranul )o+ masukan ke dalam $elas ukur 1 m dan diukur 2olumena )@t+. (emudian diletakkan #ada alat tap density tester den$an #en$etukan sebanak 1%5 kali dan dicatat 2olumena )@t1+. /ika selisi" antara @t dan @t1 tidak lebi" dari % m maka di#akai @t. Bobot ,enis mam#at di"itun$ den$an rumus E
B, mam#at F
0# Bobot jenis benar $+a*man dkk, &''-. %oigt,&''()
Men$$unakan #iknometer dan #elarut #araffin. Carana E ditimban$ #iknometer koson$ )a+ dan ditamba" #araffin sam#ai #enu" )b+ lalu
ditimban$ kembali. !iknometer koson$ ditamba" % $ram $ranul dan ditimban$ )c+ kemudian ditamba" #araffin sam#ai #enu" dan ditimban$ kembali )d+. Bobot ,enis benar di"itun$ den$an rumus E
B, #elarut ) + F
B, benar F
g# Kompresibi!itas $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
(om#resibilitas F
Hubun$an (om#resibilitas den$an Sifat liran Serbuk )ulton 1D<<+ Kompresibi!itas $3) Si0at A!iran
5315 San$at baik 1%31> Baik 1<3%% Cuku# %-3-- (uran$ -43-< San$at kuran$ J-< San$at buruk
# Porositas $%oigt, &''()
!orositas F 1 3
i# Faktor 4ausner $+a*man dkk, &''-)
=aktor Hausner F
J 15 liran buruk
,. Persentase fines/sebuk a!us $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
0ilakukan den$an metode #en$aakan. Carana E - $ram $ranul diletakkan di atas aakan dan diaak. ranul an$ masi" tertin$$al diaakan ditimban$. !ersentase fines di"itun$ den$an rumus E
!en$esa"an 0isusun ole" Ba$ian formulasi 0isetu,ui ole" Mana$er R0 FO56 B
Pengembangan 6etoda Ana!isis
Output : 6etode 7ji 6utu Produk 5uaan
PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
1. ,i 8aktu "ancur
a. !ersaratan
(ecuali dinatakan lain semua tablet "arus "ancur tidak lebi" dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut tidak lebi" dari 6 menit untuk tablet salut sela#ut. lat E 0isinte$ration tester. )SumberE =armako#e 7d.I@+
b. Cara #eneta#an E
0imasukkan 5 tablet ke dalam tabun$ berbetuk keran,an$ kemudian diturunnaikkan tabun$ secara teratur - kali setia# menit dalam medium air den$an su"u antara -63-< dera,at celcius. &ablet dinatakan "ancur ,ika tidak ada ba$ian tablet an$ tertin$$al di atas kaca. 0icatat lama 8aktu "ancur tablet )nonim 1D>D+.
%. ,i (ekerasan a. !ersaratan E
kuran an$ dida#at #er tablet minimal 4 k$*cm% maksimal 1 k$*cm%. lat E hardness tester.
b. Cara #eneta#an
mbil % tablet ukur kekerasan men$$unakan alat "ardness testerP Q "itun$ rata3rata dan Standard 0e2iation )S0+.
-. ,i (esera$aman Bobot
a. !ersaratan
&idak bole" lebi" dari dua tablet an$ bobotna menim#an$ lebi" dari 5 bobot rata3ratana dan tidak satu tablet#un an$ b obotna menim#an$ lebi"
dari 1 bobot rata3ratana.
b. Cara !eneta#an
&imban$ % tablet di"itun$ bobot rata% tia# tablet Q ,ika ditimban$ satu3 #ersatu "itun$ bobot rata3rata tablet.
4. ,i kera#u"an a. !ersaratan
Nilai = dinatakan baik ,ika K 1 ,ika = J 1 maka tablet da#at di#erbaiki den$an cara menin$katkan*menamba" kekerasan tablet
lat E =riabilator b. Cara !eneta#an
mbil % tablet Q bersi"kan dari serbuk "alus timban$ Q masukkan ke dalam alat u,i friabilatorP Q #utar sebanak 1 #utaran Q keluarkan tablet bersi"kan dari serbuk an$ terle#as timban$ kembali Q "itun$ . 5. ,i (esera$aman kuran
a. !ersaratan
(ecuali dinatakan lain tidak lebi" dari -9 diameter tablet dan tidak kuran$ dari 4*-9 tebal tablet.
lat E /an$ka soron$ b. Cara !eneta#an
Men$$unakan % tablet ukur diameter dan ketebalanna men$$unakan ,an$ka soron$ Q "itun$ rata3rata dan S0 na.
6. ,i !enam#ilan
&ablet diamati secara 2isual meli#uti E 8arna )"omo$enitas+ bentuk )bundar #ermukaan rata*cembun$+ cetakan )$aris #ata" tanda lo$o #abrik+ dll.
a. !ersaratan
&oleransi dalam 8aktu 45 menit "arus larut tidak kuran$ dari > metformin an$ tertera #ada etiket.
b. Cara #eneta#an
!enia#an larutan u,i
Media disolusiE 1 ml larutan kalium fos#at mono basa ! 6< atur #H 6< den$an #enamba"an natrium "idroksida1N. lat ti#e 1E 1r#m 8aktu 5 menit 0en$an #rosedur lakukan #eneta#an ,umla" metformin an$ terlarut den$an men$ukur sera#an filtrat larutan u,i ,ika #erlu di encerkan den$an media disolusi dan sera#an larutan baku metformin "idroklorida B!=I dalam media an$ sama #ada #an,an$ $elomban$ sera#an maksimum lebi" kuran$ %--nm. &oleransi dalam 8aktu 45 menit "arus larut tidak kuran$ dari > metformin an$ tertera #ada etiket.
<. !eneta#an kadar Cara #eneta#an
a. &imban$ seksama dan serbukan % tablet
b. (ocokse,umla" serbuk tablet an$ men$andun$ 1 m$ metformin "idroklrida dalam > ml air selama 15 menit sarin$ buan$ % ml filtrat #ertama. 7ncerkan 1 ml larutan ini den$an air "in$$a 1 ml.
c. arutan baku timban$ seksama se,umla" metformin larutkan dan encerkan den$an air "in$$a kadar lebi" kuran$ 14 $ #er ml. (ur sera#an larutan u,i dan larutan baku men$$unakan air seba$ai blanko #ada #an,an$ $elomban$ maksimum%-% nm.
!en$esa"an
1 0isusun ole" Ba$ian Metoda nalisis* ,i Stabilitas
% 0isetu,ui ole" Mana$er A * AC
Form C
Pengembangan Kemasan Output : Desain Kemasan
1. 0esain (emasan #rimer
%. 0esain (emasan Sekunder
PT STIFI Farma
Padang, Sumatra Barat
METFORTOU
®Tablet SR
Diproduksi oleh : PT. !T" F"RM"
-. 0esain Brosur
M7&MIN
; &ablet Komposisi : &ablet men$andun$ Metformin...5 m$ Farmako!ogi:M7&=ORO;men$andun$ metformin an$ meru#akan :at anti"i#er$likemik oral $olon$an bi$uanid. Mekanisme ker,a Metformin menurunkan kadar $ula dara" dan tidak menin$katkan sekresi insulin. Metformin tidak men$alami metabolisme di "ati diekskresikan dalam bentuk an$ tidak beruba" terutama dalam air kemi" dan se,umla" kecil dalam
tin,a.
Indikasi:
0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil.
E0ek samping:
an$$uan $astrointestinal anoreksia mual munta" diare.
Aturan pakai: - 9 se"ari 1 tablet
Peringatan dan Peratian an$$uan fun$si $in,al.
Kemasan
blister 1 tablet
No Re$ E 0( 141->141 1
Sim#an di tem#at terlindun$ ca"aa
Diproduksi o!e !& S&I=I3=arma !adan$3Indonesia
METFOR#OU
®omposisi :
Tablet Met$ormin... %&& mg
' strip ( '& tablet !ndikasi : 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil.
!en$esa"an 1 0isusun ole" Ba$ian kemasan*re$istrasi % 0isetu,ui ole" Mana$er R0 78I STABI+ITAS Form D 7ji Stabi!itas
Output: 6etode 7ji Stabi!itas
PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatra Barat
&# A!at dan kondisi uji $suu dan ke!embaban)
a. lat
lat an$ di$unakan aitu climatic c"amber untuk men,a$a a$ar su"u ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali
b. (ondisi u,i
ntuk #roduk baru biasana #en$u,ia dilakukan #ada su"u ekstrim an$ dikendalikan ) 4TC U %T C+ den$an kelembaban nisbi ruan$an >5U5 kecuali untuk obat an$ #eka ter"ada# su"u dilakukan #ada su"u renda" )5TCU%TC+ den$an kelembaban nisbi ruan$an 6U5. Rentan$ 8aktu #en$u,ian untuk u,i stabilitas di#erce#at dilakukan #ada bulan 1%- dan 6.
Biasana #en$u,ian #ada bulan ke36 "ana untuk sena8a obat baru. 9# 8um!a Sampe! 7ji
Setia# formula sediaan an$ suda" dikemas à dimasukkan ke dalam botol cokelat 1 ml à Setia# botol cokelat diisi 1<tabletl à % tablet dari sembilan formula an$ berbedaà #en$amatan dilakukan setia# min$$u sam#ai 1% min$$u )- bulan+ à sia#kan 1% botol à Botol an$ berisi tablet disim#an di dalam climatic
chamber den$an su"u )4U%+ 'C dan RH )>5U5+ selama - bulan )li"at criteria #ada tabel+ à Semin$$u sekali tablets diukur kadar ba"an obat dan kadar airna termasuk #ada min$$u ke3 aitu bersamaan den$an dimasukkanna tablets ke dalamclimatic
chamber.
# 6etode 7ji
Metoda u,i an$ di$unakan aitu metoda u,i di#erce#at -# Ana!isis Data dan peritungan umur simpan obat
(onsentrasi a8al suatu obat an$ terurai menurut kinetika orde I adala" D4 unit*ml. a,u dekom#osisi s#esifik k an$ di#erole" dari #lot rr"enius E %D913 5,am31#ada su"u kamar %5C. 7ks#erimen sebelumna menun,ukkan ba"8a ,ika
kadar obat diba8a" 45 unit*ml obat tersebut suda" tidak berk"asiat dan "arus ditarik dari #asaran. Hitun$ kadalu8arsa obat tsb
!en$esa"an
1 0isusun ole"
Ba$ian metode analisis*u,i stabilitas % 0isetu,ui ole"
Mana$er R0
&# PE;DA47+7A;
Form E 7ji BE
Output: Protoko! Singkat 7ji BE
PT STIFI Farma, Tbk
Metformin meru#akan antidiabetik oral an$ termasuk ke dalam $olon$an bi$uanida. &i$a sena8a lain an$ termasuk $olon$an bi$uanida adala" fenformin dan buformin teta#i fenformin tela" ditarik dari #eredaran karena serin$ menebabkan asidosis laktat. Saat ini $olon$an bi$uanida an$ banak di$unakan adala" metformin. Metformin menurunkan #roduksi $lukosa di"e#ar dan menin$katkan sensiti2itas ,arin$an otot dan adi#osa ter"ada# insulin.
Metformin "idroklorida diindikasikan untuk tera#i diabetes mellitus ti#e II an$ tidak terkontrol den$an memuaskan ole" diet dan obat lain #en$obatan utama dan tamba"an dan biasa di$unakan dalam bentuk #en$obatan tun$$al atau#un kombinasi den$an insulin atau $olon$an sulfonlurea. !roduk obat ino2ator an$ men$andun$ metformin "idroklorida di#roduksi ole" !&. Merck den$an nama da$an$ luco#"a$e; beru#a sediaan tablet le#as lambat )extendedrelease+ atau luco#"a$e; ?R an$ tersedia den$an dua macam dosis 5 m$ dan>5 m$ metformin "idroklorida. Ole" karena itu u,i disolusi terbandin$ tablet le#as lambat Metformin ; an$ men$andun$ >5 m$ metformin "idroklorida dilakukan den$an men$$unakan #roduk ino2ator luco#"a$e; ?R seba$ai #embandin$.
Bioaai!abi!itas $ ketersediaan a2ati)
!ersentase dan kece#atan :at aktif dalam suatu #roduk obat an$ menca#ai*tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utu"*aktif setela" #emberian #roduk obat tersebut diukur dari kadarna dalam dara" ter"ada# 8aktu atau dari ekskresina dalam urin. Bioa2ailabilitas absolutE bila dibandin$kan den$an sediaan intra2ena an$ bioa2ailabilitasna 1. Bioa2ailabilitas relatif E bila dibandin$kan den$an sediaan bukan intra2ena.&u,uan untuk mem#ela,ari bioa2ailabilitas adala"E
Menentukan rute #emberiaan obat)k"usus untuk obat baru+
Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan men,amin efekti2itas
ntuk #en$emban$an formula
Cara #emberiaan obat an$ baik Bioekia!ensi
0ua #roduk obat disebut bioeki2alen ,ika keduana mem#unai eki2alensi farmaseutik atau meru#akan alternatif farmaseutik dan #ada #emberian den$an dosis molar an$ sama akan men$"asilkan bioa2ailabilitas an$ sebandin$ se"in$$a efekna akan sama dalam "al efikasi mau#un keamanan./ika bioa2ailabilitasna tidak memenu"i kriteria bioeki2alen kedua #roduk obat tersebut disebut bioineki2alensi. &u,uan untuk mem#ela,ari bieki2alensi adala" untuk
membandin$kan suatu obat dari berba$ai #roduk obat.
07SIN 0N !7(SNN /I BIO7(I@7NSI
Studi bioeki2alensi )B7+ adala" studi bioa2ailabilitas )B+ kom#aratif an$ dirancan$ untuk menun,ukkan bioeki2alensi antara #roduk u,i )suatu #roduk obatco#P+ den$an #roduk obat ino2ator * #embandin$na. Carana den$an membandin$kan #rofil kadar obat dalam dara" atau urin antara #roduk3#roduk obat an$ dibandin$kan #ada subek manusia. (arena itu desain dan #elaksanaan studi B7 "arus men$ikuti !edoman Cara ,i (linik an$ Baik )C(B+ termasuk "arus lolos (a,i 7tik)Ole" karena studi B * B7 dilakukan #ada subek manusia )suatu u,i klinik+ maka #rotokol studi "arus lolos (a,i 7tik terlebi" da"ulu sebelum studi da#at dimulai+.
Studi biasana dilakukan #ada subek an$ sama )den$an desain menilan$+ untuk men$"ilan$kan 2ariasi biolo$ik antar subek )karena setia# subek men,adi kontrolna sendiri+ "al ini san$at mem#erkecil ,umla" subek an$ dibutu"kan. /adi untuk membandin$kan % #roduk obat dilakukan studi menilan$ %38a )% #eriode untuk #emberian % #roduk obat #ada setia# subek+.
!emberian #roduk obat an$ #ertama "arus dilakukan secara acak a$ar efek urutan )order effect+ mau#un efek 8aktu )#eriod effect+ bila ada dibuat seimban$.(edua #erlakuan di#isa"kan ole" #eriode 8as"out an$ cuku# untuk eliminasi #roduk obat an$ #ertama diberikan )biasana lebi" dari 5 9 8aktu #aru" eliminasi an$ dominan dan*atau 8aktu #aru" terminal dari obat atau lebi" lama ,ika mem#unai metabolit aktif den$an 8aktu #aru" an$ lebi" #an,an$. (arena itu untuk obat den$an 8aktu #aru" an$ #an,an$ da#at di#ertimban$kan #en$$unaan desain % kelom#ok #aralel.
• !ada umumna studi dosis tun$$al suda" cuku# teta#i studi dalam keadaan
tunak )stead3state+ mun$kin di#erlukan untuk E
obat den$an kinetik an$ non3linear )eliminasina ber$antun$ #ada dosis atau men$alami ke,enu"an #ada dosis tera#i+ mis. difenil"idantoin fluoksetin #aroksetin.
• obat den$an kinetik an$ ber$antun$ #ada 8aktu #emberian obat
)kronofarmakolo$i+ mis. kortikosteroid siklos#orin teofilin.
• Bebera#a bentuk sediaan le#as lambat * terkendali )studi dosis tun$$al lebi"
sensitif untuk men,a8ab #ertanaan utama B7 akni #en$le#asan :at aktif dari #roduk obat ke dalam sirkulasi sistemik karena itu studi keadaan tunak
umumna tidak dian,urkan ole" =0 ba"kan ,ika kinetikna nonlinear sekali#un+.
0a#at di#ertimban$kan untuk E
• obat den$an kadar #lasma atau kece#atan eliminasi intra3subek an$ san$at
ber2ariasi se"in$$a tidak memun$kinkan untuk menun,ukkan bioeki2alensi den$an studi dosis tun$$al sekali#un #ada ,umla" subek an$ cuku# banak dan 2ariasi ini berkuran$ #ada keadaan tunak.
obat an$ metode #eneta#an kadarna dalam #lasma tidak cuku# sensiti2e.
• ntuk men$ukur kadarna dalam #lasma #ada #emberian dosis tun$$al
)seba$ai alternatif dari #en$$unaan metode #eneta#an kadar an$ lebi" sensitif+ mis. loratadin. !ada studi keadaan tunak ,ad8al #emberian obat "arus men$ikuti aturan dosis la:im an$ dian,urkan. !ada studi ini menurunna kadar obat an$ #ertama ter,adi bersamaan den$an menin$katna kadar obat an$ kedua se"in$$a #eriode 8as"out da#at di#er#endek men,adi sedikitna - 9 8aktu #aru" eliminasi obat.
S7B<EK (riteria seleksi
(riteria inklusi dan eksklusi "arus dinatakan den$an ,elas dalam #rotokol E
• Sukarela8an se"at )untuk men$uran$i 2ariasi antar subek
• Seda#at mun$kin #ria dan 8anita ),ika 8anita #ertimban$kan risiko #ada
8anita subur.
• umur antara 1<355 ta"un.
(riteria se"at berdasarkan u,i laboratorium klinis an$ baku )"ematolo$i rutin fun$si "ati fun$si $in,al $ula dara" dan urinalisis+ ri8aat #enakit dan #emeriksaan fisik. !emeriksaan k"usus mun$kin "arus dilakukan sebelum selama
dan setela" studi selesai ber$antun$ #ada kelas tera#i dan #rofil keamanan obat an$ diteliti. Misalna untuk obat dari kelas fluorokuinolon an$ diketa"ui da#at mem#er#an,an$ inter2al A& "arus dilakukan #emeriksaan 7(.
• Sebaikna bukan #erokok. /ika #erokok sedan$ )kuran$ dari 1 batan$
se"ari+ diikutsertakan "arus disebutkan dan efekna #ada "asil studi "arus didiskusikan.
• &idak mem#unai ri8aat keter$antun$an #ada alko"ol atau #enala"
$unaan obat.
• &idak kontraindikasi atau "i#ersensitif ter"ada# obat an$ diu,i.
• ntuk obat an$ terlalu toksik untuk diberikan ke#ada sukarela8an se"at
)mis. sitostatik antiaritmia+ maka di$unakan #enderita den$an indikasi an$ sesuai.
• o#tional. −3 ,i serolo$is ter"ada# He#atitis B )HBs$+ He#atitis C )anti3
HC@+ dan HI@ )anti3HI@+ /umla" subek
/umla" subek an$ dibutu"kan di"itun$ berdasarkan #arameter bio3 a2ailabilitas an$ utama akni C atau luas area di ba8a" kur2a kadar obat dalam dara" ter"ada# 8aktu an$ menun,ukkan ,umla" obat an$ masuk #eredaran dara" sistemik.ntuk desain menilan$ %38a ,umla" subek an$ dibutu"kan ditentukan ole" E
• #erbedaan nilai rata3rata C antara #roduk u,i )test F &+ dan #roduk
#embandin$ )reference F R+ an$ sesuai den$an kriteria bioeki2alen akni rasio nilai rata3rata $eometrik )C+& * )C+R F 1. den$an D CI F .< V 1.%5.
• batas kemaknaan L diambil 5 )%3ara"+.
• #o8er akni #robabilitas untuk menerima bioeki2alensi den$an benar
diambil D )1 ara"+.
• koefisien 2ariasi )coefficient of 2ariation F C@+ intrasubek dari C obat
subek ter$antun$ dari C@ intrasubek sbb. )umumna C@ intrasubek K %+.
!arameter #en$u,ian seba$ai berikut
• data #lasma ) C# ma9 t ma9 la,u eliminasi C+ • data urin
• #en$amatan klinis • efek farmakolo$i akut
9# T787A; PE;E+ITIA;
• Menentukan rute #emberiaan obat)k"usus untuk obat baru+
• Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan men,amin
efekti2itas
• ntuk #en$emban$an formula
• Cara #emberiaan obat an$ baik untuk membandin$kan suatu obat dari
berba$ai #roduk obat.
# 6ETODE PE;E+ITIA;
0ISIN
Studi biasana dilakukan #ada subek an$ sama )den$an desain menilan$+ untuk men$"ilan$kan 2ariasi biolo$ik antar subek )karena setia# subek men,adi kontrolna sendiri+ "al ini san$at mem#erkecil ,umla" subek an$ dibutu"kan. /adi untuk membandin$kan % #roduk obat dilakukan studi menilan$ %38a )% #eriode untuk #emberian % #roduk obat #ada setia# subek+.
SB7(
Sukarela8an E #enelitian melibatkan 1 sukarela8an laki3laki se"at berumur %3-1 ta"un den$an berat badan 4D36< k$. Sukarela8an tidak mem#unai ri8aat $an$$uan $astrointestinal #enakit ,antun$ "e#ar mau#un $in,al. !emeriksaan laboratorik ter"ada# fun$si $in,al fun$si "e#ar "ematolo$i dan kimia dara" menun,ukkan "asil an$ normal.
-# A;A+ISIS OBAT
Obat u,i dan cara #emberian E tablet le#as lambat Metformin ; an$ men$andun$ >5 m$ metformin "idroklorida dilakukan den$an men$$unakan #roduk ino2ator luco#"a$e; ?R seba$ai #embandin$.
kemudian diteta#kan konsentrasi C rata3rata an$ dinatakan dalam tabel kemudian di"itun$ E
• Bioa2ailabilitas relatif tablet dibandin$kan den$an #roduk ino2ator • Bioa2ailabilitas absolut tablet
(# PE54IT7;"A; PA5A6ETE5 BIOA%AI+ABI+ITAS OBAT DA+A6
DA5A4
Bioa2ailabilitas relatif tablet dibandin$kan den$an larutan oral = F C :at u,i
C :at standar = F dosis standar
dosis :at u,i
=# A;A+ISA STATISTIK 0ari data dara"
!arameter bioa2ailabilitas an$ dibandin$kan untuk #enilaian bioeki2alensi adala" C Cma9 dan tma9
Cara men$"itun$ CQt W CQX W ke tY
0ata an$ ber$antun$ #ada kadar akni C dan Cma9 "arus ditransformasi lo$aritmik )ln+ terlebi" dulu sebelum dilakukan analisis statistik karena kinetik obat men$ikuti kinetik first order se"in$$a dalam skala lo$aritmik akan di#erole" distribusi an$ normal dan 2arians an$ "omo$en.
Selan,utna nilai3nilai ln C ke3% #roduk dibandin$kan men$$unakan analisis 2arians )NO@+ untuk desain menilan$ %38a an$ mem#er"itun$kan sumber3sumber 2ariasi berikut E
#roduk obat an$ dibandin$kan )&est dan Reference+ #eriode #emberian obat )I dan II+
0ari data urin
!en$esa"an
1 0isusun ole"
Ba$ian metode analisis*u,i stabilitas % 0isetu,ui ole"
Mana$er R0
&# 5egistrasi Obat
& 9 - ( = > ? ' &@ && &9 & &- &(
D K + & - & > @ & - & @ A &
9# Penje!asan masingmasing digit 0i$it 1 E 0 F 0a$an$
0i$it % E (ekuatan * olon$an obat E
− (eras )(+
0i$it - E /enis #roduksi E
− okal )+
0i$it 4 5 E &a"un #endaftaran obat ,adi ke 0e#kes )ta"un keluarna nomor re$istrasi+ diambil dari an$ka terak"ir #ada ta"un tersebut.
0i$it 6 > < E Nomor urut #abrik di Indonesia. Form F
5egistrasi obat
Output: ;omor 5egistrasi Obat
PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatra Barat
0i$it D 1 11 E Nomor urut obat ,adi #ada suatu #abrik an$ disetu,ui 0e#kes.
0i$it 1% 1- E Bentuk sediaan obat ,adiE tablet
0i$it 14 E 3 (ekuatan sediaan obat ,adi an$ disetu,ui )sesuai dosis obat+.
3 ebi" tin$$i * renda" dari an$ didaftarkan berikutna. F kekuatan obat ,adi 1 an$ disetu,ui. 0i$it 15 E (emasan 1 F untuk kemasan utama
!en$esa"an
Ba$ian kemasan*re$istrasi % 0isetu,ui ole"
Mana$er R0
Form "
Tria! Ska!a Produksi
Output : Catatan Pengo!aan Bets
PT# KITA Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
CATATA; PE;"O+A4A; BETS &ablet Metformin 5 m$ No. E &an$$al berlaku Men$$anti No. E &an$$al berlaku Disusun o!e : Disetujui o!e :
Seksi Formu!asi &an$$al E 6anager Produksi &an$$al E 6anager C &an$$al E Kode Produk ;ama Produk Metforou;
;o# Bets Besar Bets Bentuk sediaan &ablet SR
Kemasan Blister
Tangga! mu!ai pengo!aan Tangga! se!esai pengo!aan
(om#osisi
Metformin 5 m$ S#esifikasi
&ablet Metformin
!emerian E butir atau serbuk #uti" rasa #a"it
Ba"an V Ba"an E semua ba"an baku an$ di#akai "arus memenu"i s#esifikasi an$ terbaru.
!eralatan
!eralatan an$ di$unakan terbuat dari ba"an inert. Mesin #en$aduk ) share granulator +
lat #en$erin$ ) Fluid Bed Drier +
Mesin #en$aak )Oscillating granulator + Mesin #encetak tablet )Manest+
Mesin #en$emas stri# 0esinter$ration tester Stron$ cobb
Roc"e friabilator 0isolution tester lat3alat $elas
!ernataanE !eralatan an$ di$unakan "arus dalam keadaan bersi" Ba"an
at ktif E Metformin
at !en$isi E MCC
Ba"an !en$ikat E larutan !@!
Ba"an !elincir E lubrikan )M$ stearat+ nti ad"eren dan lidant E talk
!enimban$an
Ba"an /umla"
Satu nit Satu Bets 0itimban$
Metformin 5 m$ 1 5 $ H!MC %<5 m$ 1 %<5 $ !@! -56%5 m$ 1 -56%5 $ MCC As 1 Gs M$. Strearat 11%5 m$ 1 11%5 $ &alk >5 m$ 1 >5 m$
!rosedur !en$ola"an untuk 1 tablet
Buat #olimer H!MC terlebi" da"ulu. alu buat cam#uran metformin MCC dan !@! an$ suda" diaak den$an aakan berukuran 115 m. lalu cam#uran tersebut di$ranulasi den$an men$$unakan iso#ro#l alco"ol dan di aak den$an aakan berukuran 1m dan kerin$kan #ada su"u 5'C selama dua ,am "in$$a dida#at kadar
air sisana %3- b*b. $ranulasi kerin$ an$ suda" dida#at diaak den$an aakan berukuran %5m dan dicam#ur den$an m$ stearat dan talcum selama % menit. semua
$ranul ditimban$ untuk menesuaikan berat ak"ir dari masin$3masin$ tablet kemudian tablet di cetak den$an alat dan lakukan e2aluasi.
Form 4
Tria! Ska!a Produksi
Output : Catatan Pengemasan Bets
!&. (I& =RM &bk !adan$ Sumatera Barat CATATA; PE;"E6ASA; BETS &ablet Metformin 5 m$ No E &an$$al Berlaku E Men$$anti No E &an$$al Berlaku E 0isusun Ole" E 0isetu,ui Ole" E
Ba$ian =ormulasi &an$$al E Mana$er !roduksi &an$$al E Mana$er AC &an$$al E
(ode !roduk Nama !roduk No.Bets Besar Bets Bentuk sediaan
(emasan &an$$al Mulai !en$emasan &an$$al selesai !en$emasan
!enerimaan ba"an #en$emas Kode baan ;ama Baan Pengemas 8um!a ;o C 8um!a Para0 Dibutuka
n Diterima Dipakai Diterima
Catatan E 0i#eriksa Ole" Mana$er !roduksi &an$$al E
0isetu,ui Ole"
Mana$er !en$a8asan Mutu &an$$al E
Prosedur Pengisian Para0
1. !en$isian dan !enutu#an Blister %. !en$ambilan Conto"
!eosedur #en$emasan sekunder
!rosedur !en$emasan sekunder !araf 1. #encetakan kode bets #ada label
(ebersi"an mesin cetak di#eriksa Cetak nomor bets dan tan$$al
kadaluarsa #ada tia# label den$an memakai mesin #encetak.
!en$a8asan selama #roses
!eriksa cetakan nomor bets dan tan$$al kadaluarsa
Catat ,umla" label an$ suda" dicetak dila#orkan #encetakan nomor bets. %. #encetakan dus li#at
(ebersi"an mesin cetak di#eriksa tan$$al.... ole"....
Cetak nomor bets #ada tia# dus li#at de$an memakai mesin cetak
!en$a8asan selama #roses
!eriksa cetakan nomor bets dan tan$$al kadaluarsa
Catat ,umla" dus li#at an$ suda" dicetak dila#orkan #encetakan nomor bets
-. meli#at brosur
(ebersi"an mesin cetak di#eriksa tan$$al...ole"...
Cetak nomor bets #ada tia# dus li#at den$an memakai mesin #encetak !en$a8asan selama !roses
dila#orkan #encetakan nomor bets atau #eli#atan.
4. #encetakan laber luar
Cetak nomor bets dan tan$$al kadaluarsa diatas tia# label luar secara manual
!en$a8asa Selama #roses
!eriksa nomor bets dan tan$$al kadaluarsa #ada label luar
Catat ,umla" label luar an$ suda" dicetak dila#orkan #encetakan nomor bets.
5. #en$emasan ak"ir
(emas 1 blister ke dalam dus bersama den$an sebua" brosur. (emas 5 dus ke dalam master bo9 &andai master bo9 den$an label luar !en$a8asan selama #roses
Catat ,umla" blister an$ selesai dikemas
Catat ,umla" dus li#at dan label luar an$ suda" dicetak teta#i tidak ter#akai dan dimusna"kan
0us an$ tidak ter#akai...bua" abel an$ tidak ter#aka...bua" 6. #en$iriman ke $udan$
Catat #en$iriman nomor .... ,umla"... tan$$al.... ole"...
Hasil obat ,adi
4asi! Kemasan 8um!a Satuan
ntuk di,ual Conto" #ertin$$al 0itolak
HasilNata ... Batas DD5 V 1 dari "asil teoritis ... /ika "asil nata diluar batas tersebut diatas lakukan
#enidikan ter"ada# ke$a$alan dan berikan #en,elasan diba8a" ini
!en,elasan E
!elulusan ole" #en$a8asan mutu No...&an$$al....
Catatan
Pemeriksaan Proses Pengemasan Peninjauan Catatn Pengemasan Bets
Bagian Formu!asi 6anajer Produksi 6anajer C
&an$$al &an$$al &an$$al
Pengesaan
;o 7raian ;ama Tanda Tangan
1 0isusun Ole" an$$ota seksi formulasi
No2a ,umana"S.=arm No2iana 0e8i S.=arm
Mari:a 8a"uni S.=arm &omi kurnia #utra S.=arm Irna mustika S.=arm % 0isetu,ui ole" k e#ala
seksi formulasi
