PERBANDINGAN FOTOKOAGULASI LASER 810 NM DURASI 20
MS DAN 100 MS TERHADAP PROGRESIVITAS
NEOVASKULARISASI PADA PROLIFERATIVE DIABETIC
RETINOPATHY
TESIS
M. YUSRAN
0906565210
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
ILMU KESEHATAN MATA
JAKARTA
PERBANDINGAN FOTOKOAGULASI LASER 810 NM DURASI 20
MS DAN 100 MS TERHADAP PROGRESIVITAS
NEOVASKULARISASI PADA PROLIFERATIVE DIABETIC
RETINOPATHY
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Mata
M. YUSRAN
0906565210
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
ILMU KESEHATAN MATA
JAKARTA
Puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah Subhanahuwata’ala atas segala rahmat dan hidayahNya, sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian saya yang merupakan salah satu syarat akademik untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Penelitian dan penulisan tesis ini tidak mungkin dapat diselesaikan tanpa bantuan, bimbingan dan dukungan moril dari berbagai pihak. Oleh karena itu saya ingin menyampaikan penghargaan dan ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. dr. Elvioza SpM(K) selaku pembimbing utama dan pencetus ide penelitian. Beliau merupakan seorang pendidik, sehingga bimbingan dari beliau sangat bermanfaat dan menjadi pendorong semangat untuk menyelesaikan penelitian ini.
2. dr. Ari Djatikusumo, SpM(K). Terimakasih untuk kesempatan yang telah diberikan dan juga kesabarannya dalam membimbing saya menyelesaikan penelitian ini.
3. dr. Gitalisa A, SpM(K) dan dr. Anggun R. SpM yang telah bersedia membantu evaluasi foto fundus.
4. Dr. dr. Rossalyn Sandra Andrisa, SpM(K), M.Epid selaku pembimbing di bidang statistik. Terimakasih untuk waktu yang telah diberikan di tengah kesibukan sehari-hari yang demikian padat.
5. Dr. dr. Widya Artini, SpM(K), dr.Yudisianil E. Kamal, SpM(K) dan dr. Tri Rahayu, SpM(K) yang selalu mendorong untuk menyelesaikan pendidikan spesialiasi mata.
6. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Kesehatan Mata FKUI yang telah member banyak ilmu pengetahuan dan keterampilan selama saya menjalani pendidikan. Semoga ilmu dan keterampilan tersebut dapat saya amalkan dengan baik di mayarakat.
menyelesaikan penelitian ini.
8. Staf tata usaha S2: Ibu Kholidah dan Mba Siti. Terimakasih atas kesabaran dan bantuannya dalam membantu saya untuk menyelesaikan semua kewajiban selama masa pendidikan.
9. Teman-teman residen mata yang telah membantu saya sejak awal sampai akhir masa penelitian. Terimakasih untuk kerjasama dan dukungan yang telah diberikan.
10. Orang tua saya yang sangat saya sayangi dan hormati: Ayahanda Ir. Muslim Nurdin, MAppSc., Ibunda Wisnimar , papa Ir. Hasjim A. Rasjid, dan mama dr. Ratna Maya Hasjim (Almh) yang telah memberikan doa dan dukungan moral selama ini. Hanya Allah Subhanahuwata’ala yang dapat membalas kebaikan mereka.
11. Istriku tercinta dr. Dwi Indria Anggraini, MSc. Terimakasih telah memberikan kesabaran dan ketenangan dalam menjalani setiap tahap pendidikan. Terimakasih untuk segala cinta dan kebanggaan yang selalu diberikan.
Akhir kata, terimakasih kepada semua pihak yang telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini. Semoga tesis ini dapat membawa manfaat bagi masyarakat dan pengembangan ilmu pengetahuan.
Jakarta, 10 Januari 2014
Penulis
Nama : M. Yusran
Program Studi : Ilmu Kesehatan Mata
Judul :Perbandingan Fotokoagulasi Laser 810 nm Durasi 20 ms dan 100
ms Terhadap Progresivitas Neovaskularisasi pada Proliferative Diabetic Retinopathy
Tujuan: Studi ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms dalam mencegah progresivitas PDR.
Metode: Penelitian ini adalah uji klinis acak tersamar ganda. Sebanyak 28 subyek yang memenuhi kriteria inklusi dibagi menjadi dua kelompok yang terdiri atas 14 subyek untuk menjalani fotokoagulasi laser 810 nm. Pada kelompok pertama mendapatkan laser dengan durasi 20 ms dan kelompok kedua dengan durasi 100 ms. Lesi derajat 3 dengan spot sized 200 µm diaplikasikan pada kedua kelompok. Penilaian progresivitas PDR dilakukan setelah 2 bulan pasca laser dengan menggunakan foto fundus 7 posisi. Fluence, power dan tajam penglihatan dibandingkan di antara kelompok.
Hasil: Sebanyak 25 pasien yang mengikuti follow up selama 2 bulan. Proporsi neovaskularisasi yang tidak progresif pada kelompok 20 ms dan 100 ms sebesar 76,9% dan 75,0% (p=1,000). Power yang dibutuhkan dua kali lebih tinggi pada kelompok 20 ms (1000 vs 500 mW; p=0,000). Rerata fluence pada kelompok durasi 20 ms lebih rendah dua kali dibandingkan kelompok durasi 100 ms (15,91 vs 6,36 J/cm2; p=0,000). Perbaikan visus pasca laser pada kelompok 20 ms dan 100 ms sebesar 23,1% dan 33,3 % (p=1,000).
Kesimpulan: Durasi 20 ms memiliki kemampuan mencegah progresivitas neovaskularisasi yang sama dibandingkan dengan durasi 100 ms. Fluence yang dibutuhkan lebih rendah pada durasi 20 ms.
Kata kunci: Proliferative diabetic retinopathy, fotokoagulasi laser, diode 810 nm.
Name : M. Yusran
Study Program: Ilmu Kesehatan Mata
Title :Comparison of Laser Photocoagulation Using 810 nm with 20 ms
and 100 ms Duration on The Progression of Neovascularization in Proliferative Diabetic Retinopathy
Aim: The aim of this study was to compare the effectiveness of laser photocoagulation 810-nm with 20 ms and 100 ms duration to prevent the progression of proliferative diabetic retinopathy.
Method: This study was prospective double blind randomized clinical trial. Twenty-eight participants who met the inclusion criteria divided into two groups to undergo laser photocoagulation by using 810 nm lasers. One group consisted of fourteen subjects received 100 ms duration and the other received 20 ms duration. Grade 3 burns with a 200 µm spot sized were placed with both modalities. The progression of PDR was evaluated in two months follow up by using seven fields fundus photographs. Fluence, power and visual acuity were compared in this study.
Result: Twenty five subjects completed the two months follow up. Non-progressive PDR in 100 ms group was 75.0% and in 20 ms was 76.9% (p=1.000). The median power in 20 ms group increased twice than 100 ms group (1000 vs. 500 mW; p=0.000). The median fluence in 20 ms group reduced to one-half of 100 ms group (6.36 vs. 15.91 J/cm2; p=0,000). Improvement of visual acuity in 20 ms and 100 ms was comparable (23,1% vs. 33,3%; p=1,000).
Conclusion: The 20 ms duration showed similar result in preventing the progression of PDR compared to 100 ms duration. The fluence was lower in 20 ms group.
Keywords: Proliferative diabetic retinopathy, laser photocoagulation, diode 810 nm.
HALAMAN JUDUL……….…..………..…………. i
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALISTAS………...…...…….. ii
HALAMAN PENGESAHAN…….………...………… iii
KATA PENGANTAR/UCAPAN TERIMA KASIH…..……….………. iv
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS…………..………. vi
ABSTRAK……… vii
ABSTRACT……….. viii
DAFTAR ISI………. ix
DAFTAR TABEL……….. x
DAFTAR GAMBAR……… xi
DAFTAR LAMPIRAN……… xii
1. PENDAHULUAN………... 1 1.1 Pendahuluan………... 1 1.2 Permasalahan……… 4 1.3 Tujuan Penelitian………... 1.3.1 Tujuan Umum………... 1.3.2 Tujuan Khusus………. 4 4 4 1.4 Hipotesis……… 1.5 Manfaat Penelitian……… 1.5.1 Manfaat Bagi Subyek Penelitian………... 1.5.2 Manfaat Bagi Institusi………... 1.5.3 Manfaat Bagi Peneliti……….. 4 5 5 5 5 2. TINJAUAN PUSTAKA……… 6 2.1 Retinopati Diabetik………... 6
2.2 Patogenesis Retinopati Diabetik………... 7
2.3 Laser………. 9
2.4 Interaksi Laser dan Retina………. 2.5 Fotokoagulasi Laser pada PDR………. 2.6 Hubungan Energi dan Durasi……….. 2.7 Penyembuhan jejas laser dan regresi neovaskularisasi………. 11 14 16 18 3. KERANGKA KONSEP………. 21 4. METODOLOGI PENELITIAN………... 23 4.1 Desain Penelitian……… 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian……… 4.3 Populasi dan Sampel Penelitian………. 4.3.1 Populasi Terjangkau………. 4.3.2 Sampel Penelitian………. 4.4 Kriteria Seleksi………... 4.4.1 Kriteria Inklusi……….. 4.4.2 Kriteria Eksklusi………...
4.4.3 Kriteria Drop Out………...
4.5 Estimasi Besar Sampel………... 4.6 Cara Pengambilan Sampel………. 4.7 Alokasi Sampel……….. 4.8 Alur Penelitian………... 23 23 23 23 23 23 23 24 24 25 25 25 27
4.9.3 Pemeriksaan Pasca Laser dan Pencatatan………. 4.10 Rencana Analisis……….. 4.11 Definisi Operasional……… 4.12 Etik………... 30 30 31 33 5. HASIL………. 34 5.1. Karakteristik Subyek………. 5.2. Perbandingan Parameter Laser Antara Kedua Kelompok...………. 5.3. Perbandingan Progresifitas PDR Antrara Kedua Kelompok... 5.4. Perbandingan Visus Pre dan Pasca Laser Antrara Kedua Kelompok .
34 35 36 37
6. PEMBAHASAN……….. 39
7. KESIMPULAN DAN SARAN………... 45
7.1. Kesimpulan………
7.2. Saran………..
45 45
Tabel 4.1. Interpretasi Nilai Kappa………... 31
Tabel 5.1. Perbandingan Karakteristik Subyek Antara Kedua Kelompok……. 35
Tabel 5.2. Perbandingkan Penggunaan Parameter Laser Antara Kedua
Kelompok………... 36
Tabel 5.3. Perbandingan Progresifitas PDR Antara Kedua Kelompok ………. 36
Tabel 5.3.1. Progresivitas PDR berdasarkan Derajat PDR Antara Kedua Kelompok……….. 37
Tabel 5.4. Perbandingan Visus Pasca Laser Antara Kedua Kelompok……….. 38
Tabel 5.5. Komplikasi Fotokoagulasi Laser Antara Kedua Kelompok……….. 38
Tabel 5.6. Inter Observer Agreement dalam Evaluasi Progresivitas PDR……. 38
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Diagram patogenesis retinopati diabetik. ……..……… 9
Gambar 2.. Peningkatan temperatur dan penyebaran energi panas selama dan setelah pajanan sinar laser ………. 13 Gambar 3. Konduksi panas secara aksial (A) dan lateral (B) pada laser
fotokoagulasi retina ………... 14 Gambar 4. Diagram skematik efek laser terhadap peningkatan suplai oksigen
dan efek peningkatan tekanan oksigen akan mengurangi neovaskularisasi dan edema makula ………. 15
Gambar 5. Hubungan antara power dan waktu pajanan pada panjang
gelombang 532nm dan spot sized 200 µm …….……….. 16
Gambar 6. Grafik hubungan lebar jendela terapeutik dan waktu pajanan pada
spot size 132 dan 330 µm ……….. 17
Gambar 7. Gambaran fotografik (A) dan diagram (B) yang menampilkan jejas
fotokoagulasi untuk spot size 132 µm yang dihasilkan pada power dan durasi yang berbeda. ……….. 18 Gambar 8. Proses penyembuhan retina secara histologi pada retina kelinci
Gambar 10. Evaluasi foto fundus pre dan pasca laser 810 nm durasi 20 ms…… 38
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Formulir Penelitian……….. 51Lampiran 2. Lembar Informed-Consent………... 54
Lampiran 3. Tabel Induk………..… 56
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes mellitus merupakan penyakit kronik yang banyak diderita di seluruh dunia. Prevalensi penderita diabetes mellitus mencapai angka 2.8% atau sebanyak 171 juta penderita di seluruh dunia pada tahun 2000. Angka prevalensi ini diperkirakan meningkat menjadi 4,4% atau 366 juta penderita pada tahun 2030.1 Indonesia menempati urutan ke-4 di dunia setelah India, Cina dan Amerika Serikat sebagai negara dengan penderita diabetes sebesar 8.4 juta pada tahun 2000 dan diperkirakan meningkat menjadi 21.3 juta penderita pada tahun 2030.
Penderita diabetes mellitus dapat menderita berbagai macam komplikasi yang diakibatkan oleh kelainan vaskular. Komplikasi yang terjadi dibagi menjadi makrovaskular dan mikrovaskular. Kelainan makrovaskular dapat mengakibatkan terjadinya penyakit kardiovaskular, penyakit serebrovaskular dan kelainan pembuluh darah perifer. Komplikasi mikrovaskular meliputi diabetik neuropati, diabetik nefropati dan retinopati diabetik.2
Gangguan mikrovaskular pada retina disebabkan oleh keadaan hiperglikemia pada pembuluh darah. Keadaan hiperglikemia pada darah menyebabkan terjadinya kerusakan endotel. Selain itu terjadi kehilangan perisit dan penebalan membran basal dari pembuluh darah sehingga memicu terjadinya oklusi kapiler dan iskemi pembuluh darah. Keadaan ini menyebabkan dekompensasi fungsi endotel sebagai sawar darah retina dan terjadi edema retina.2-4 Prevalensi retinopati diabetik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 dilaporkan sebesar antara 0-3%. Prevalensi pasien diabetes mellitus tipe 2 yang baru terdiagnosis didapatkan angka sebesar 6.7-30.2%.2 Penelitian oleh
Sya’baniyah dkk5 di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo menunjukkan retinopati
diabetik merupakan komplikasi diabetes mellitus terbanyak kedua (24.5%) setelah katarak (47.7%) pada organ mata.
Laser fotokoagulasi merupakan terapi baku emas pada proliferative diabetic retinopathy (PDR) dan severe nonproliferative diabetic retinopathy
fotokoagulasi laser pada retinopati diabetik yaitu meningkatkan tekanan oksigen pada lapisan retina bagian dalam. Laser yang ditembakkan akan diserap oleh pigmen melanin di lapisan retinal pigment epithelium (RPE) dan menyebabkan efek koagulasi pada sel RPE dan fotoreseptor di dekatnya.7 Kematian sel RPE dan fotoreseptor akan mengurangi konsumsi oksigen pada lapisan retina luar dan memberikan jalan pintas bagi oksigen pada daerah pembuluh darah koroid berdifusi langsung menuju lapisan retina dalam. Peningkatan tekanan oksigen akan mengakibatkan penurunan VEGF8 dan vasokonstriksi arteriol.9 Penurunan VEGF dan vasokonstiksi arteriol akan menyebabkan penurunan proliferasi endotel yang pada akhirnya mengurangi neovaskularisasi.10-11
Laser infra merah 810 nm merupakan salah satu laser yang umum digunakan dalam fotokoagulasi retina. Laser 810 nm memiliki keunggulan dibandingkan dengan panjang gelombang lain yaitu kurang di serap oleh hemoglobin sehingga efektif pada keadaan perdarahan vitreus, diserap minimal oleh pigmen xantofil sehingga aman digunakan pada daerah sekitar fovea, dapat menembus lensa yang keruh pada katarak, dan lebih tertuju pada lapisan RPE sehingga tidak merusak lapisan retina dalam.4 12
Laser 810 nm telah terbukti memiliki efektivitas yang sama dengan argon laser yang digunakan pada studi Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(ETDRS) untuk mengurangi neovaskularisasi pada retinopati diabetik. Regresi neovaskularisasi pada fotokoagulasi menggunakan laser 810 nm berkisar antara 76.2%-100%. 13-14 Penelitian yang dilakukan oleh Bandello dkk14 menunjukkan laser 810 nm memiliki efektifitas yang sama baiknya dengan laser 532 nm dalam hal menghambat progresivitas PDR. Pada penelitian tersebut 22 mata (100%) mengalami regresi neovaskularisasi setelah laser fotokoagulasi 810 nm dibandingkan dengan 20 mata (91%) dengan menggunakan laser argon 532 nm. Ulbig dkk15 mengemukakan bahwa laser 810 nm memiliki efektifitas yang sama dengan argon 514 nm dalam regresi neovaskularisasi. Penelitian lain di Korea menunjukkan regresi neovaskularisasi menggunakan laser diode sebesar 76.2 %.13 Pengalaman menggunakan laser 810 nm pada PRP selama 10 tahun yang dilakukan Talu11 menunjukkan regresi neovaskularisasi sebesar 88.9%.
Fotokoagulasi laser yang dilakukan pada retinopati diabetik selain menurunkan kejadian neovaskularisasi dapat menimbulkan beberapa efek samping. Efek samping yang ditimbulkan yaitu penurunan tajam penglihatan segera atau lambat, inflamasi, skotoma, penurunan lapang penglihatan, choroidal neovascularization, pelebaran jaringan parut paska laser, tractional retinal detachment, perdarahan vitreus, choroidal detachment, glaukoma akut, edema makula, dan nyeri.16-20
Derajat kerusakan retina yang terjadi akibat fotokoagulasi laser dapat
dikurangi. Mainster21 mengemukakan upaya yang dapat dilakukan dalam
mengurangi kerusakan retina dengan menggunakan laser dengan menggunakan panjang gelombang yang lebih pendek, mengurangi spot size, mengurangi durasi pajanan, dan subtreshold protocol. Beberapa studi menggunakan laser 532 nm durasi 20 ms untuk mengurangi kerusakan lapisan retina yang tidak diinginkan
menunjukkan keberhasilan regresi neovaskularisasi 75-96%. Muqit dkk22
memberikan hasil regresi neovaskularisasi sebesar 75% pada PDR ringan, 67% pada PDR sedang dan 43% pada PDR berat. Regresi neovaskularisasi sebesar 90% didapatkan pada penelitian yang dilakukan oleh Al Hussainy dkk 23 serta Nagpal dkk24 mendapatkan regresi neovaskularisasi sebesar 96%.
Jejas laser gray-white yang direkomendasikan oleh ETDRS dibutuhkan untuk mencapai efek terapeutik. Sebagai kompensasi terhadap berkurangnya durasi pajanan, maka dibutuhkan peningkatan energi untuk mencapai jejas gray-white.25 Penelitian yang mencari hubungan penurunan durasi pajanan dan peningkatan energi menunjukkan hubungan eksponensial.26-27 Energi yang dibutuhkan untuk efek fotokoagulasi meningkat secara eksponensial pada penurunan durasi pajanan. Pajanan laser yang singkat akan mengurangi jarak difusi termal sehingga kerusakan jaringan sehingga tidak menimbulkan kerusakan di jaringan lain.28
Beberapa penelitian menggunakan laser 810 nm dengan menggunakan durasi pajanan yang singkat menunjukkan hasil yang baik.29-31 Penelitian retrospektif yang dilakukan oleh Luttrull dkk 31 menggunakan fotokoagulasi laser
subthreshold diode micropulse (SDM) menunjukkan kerusakan minimal pada retina dan mengurangi kejadian perdarahan vitreus (12.5%) dan vitrektomi
(14.6%) pada PDR. Moorman dkk 29 menggunakan SDM pada PDR menunjukkan 77 % kasus menunjukan regresi neovaskularisasi. Hingga saat ini sepengetahuan peneliti belum ada penelitian uji klinis acak terkontrol yang membandingkan efek fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms terhadap regresi neovaskularisas pada PDR.
1.2 Permasalahan
Laser 810 nm memiliki keunggulan dibandingkan laser 514 nm dan 532 nm untuk menembus media yang keruh yang diakibatkan oleh perdarahan vitreus atau katarak. Beberapa penelitian yang dilakukan menggunakan laser 810 nm memiliki efektifitas yang sama baiknya dengan laser 514 nm dan 532 nm dalam hal regresi neovaskularisasi pada pasien PDR. Penggunaan parameter durasi singkat bertujuan untuk mengurangi efek samping laser tanpa mengurangi efek terapeutik. Berdasarkan hal-hal diatas maka timbul pertanyaan bagaimana perbandingan efektivitas fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms terhadap progresivitas neovaskularisasi pada PDR?
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efektivitas fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms pada PDR.
1.3.2 Tujuan Khusus
Menilai dan membandingkan progresivitas neovaskularisasi pada kelompok fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms pada PDR.
1.4. Hipotesis
Tidak terdapat perbedaan proporsi progresivitas neovaskularisasi pada kelompok fotokoagulasi laser fotokoagulasi laser 810 nm durasi 20 ms dan 100 ms pada PDR.
1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1. Manfaat bagi Subyek Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat bagi subyek penelitian dengan retinopati diabetik dan hasil penelitian ini dapat dijadikan pedoman penatalaksanaan retinopati diabetik bagi pasien-pasien lainnya.
1.5.2. Manfaat bagi Institusi
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan masukan dan dapat diaplikasikan sebagai terapi standar pada pasien dengan retinopati diabetik, khususnya di Departemen Mata Divisi Vitreoretina Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo.
1.5.3. Manfaat bagi Peneliti
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan tambahan pengetahuan peneliti mengenai penatalaksanaan pasien dengan retinopati diabetik, serta memberikan tambahan pengalaman penelitian.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Retinopati Diabetik
Retinopati diabetik merupakan kelainan mikrovaskular yang diakibatkan oleh diabetes mellitus. Retinopati diabetik menyebabkan 4,8% kebutaan dari 37 juta kasus kebutaan di seluruh dunia. Proporsi kebutaan akibat DR di dunia bervariasi dari 3–7% di negara Asia tenggara dan Pasifik sampai mencapai 15-17% di negara Amerika dan Eropa.32
Berdasarkan penelitian-penelitian epidemiologi atau kohort sebelumnya, faktor risiko yang konsisten untuk terjadinya retinopati diabetik yaitu lama pasien menderita DM, hiperglikemia / nilai hemoglobin terglikosilasi (HbA1c), hipertensi, hiperlipidemia, kehamilan, dan nefropati/penyakit ginjal. Sementara faktor risiko yang kurang konsisten termasuk: obesitas, merokok, konsumsi alkohol tingkat sedang, dan inaktivitas fisik.33
Non proliferative diabetic retinopathy (NPDR) ditandai kelainan mikrovaskular yang tidak melewati membrane limitan interna yang ditandai dengan adanya mikroaneurisma, area non perfusi kapiler, kerusakan nerve fibre layer, intra retina mikrovaskular abnormalities (IRMAs), dot-blot intraretina hemorrhages, edema retina, hard exudates, abnormalitas arteriol dan dilation and beading of retinal vein. Non proliferative diabetic retinopathy dibagi menjadi
mild, moderate, severe dan very severe. Severe NPDR didefinisikan apabila memenuhi salah satu 4:2:1 rule yaitu diffuse intra retinal hemorrhages and microaneurysms in 4 quadrants, atau venous beading in 2 quadrans, atau IRMAs in 1 quadrant. Severe NPDR memiliki risiko progresivitas menjadi PDR sebesar 15% dalam 1 tahun. Very severe NPDR diklasifikasikan jika terdapat 2 atau lebih kriteria 4:2:1 rule. Very severe NPDR memiliki progresivitas menjadi PDR sebesara 45% dalam 1 tahun.4
Proliferative diabetic retinopathy (PDR) ditandai dengan adanya neovaskularisasi yang dipicu oleh keadaan iskemia. Neovascularization of the disk
(NVD) dan neovascularization elsewhere merupakan tanda utama PDR.34 High risk PDR apabila terdapat terdapat salah satu dari mild NVD with vitreous
hemorrhages, moderate to severe NVD with or without vitreous hemorrhages (
Standard 10A, ¼ to 1/3 disc area of NVD), moderate (1/2 disc area) NVE with vitreous hemmrrhages.4 Penelitian yang dilakukan oleh Muqit dkk 22 membagi tingkatan PDR menjadi kelompok ringan, sedang dan berat. PDR ringan (derajat 1) yaitu terdapat NVE atau NVD yang kurang dari the standard Airlie House photograph 10A (SAH10A). PDR sedang (derajat 2) yaitu NVE yang lebih besar dari ½ DD dan atau NVD lebih besar dari SAH10A. PDR berat (derajat 3) yaitu NVE yang lebih besar dari ½ DD multipel, dan atau forward NVD, dan atau perdarahan preretina, dan atau perdarahan vitreus, dan atau tractional retinal detachment.
2.2. Patogenesis Retinopati Diabetik
Retinopati diabetik merupakan penyakit multifaktorial dengan patogenesis yang komplek. Keadaan hiperglikemia, inflamasi dan disfungsi neuronal berkontribusi terhadap kejadian retinopati diabetik.35 Kelainan mikrovaskular yang terjadi merupakan hasil dari dua proses utama yaitu peningkatan permeabilitas kapiler dan obstruksi pembuluh darah yang akan menghasilkan edema makula dan neovaskularisasi.36
Hiperglikemia merupakan faktor utama yang menyebabkan kerusakan struktural dan fungsional pada retinopati diabetik. Kerusakan ini terjadi akibat terbentuknya advanced glycation end products (AGEs), terjadinya jalur sorbitol, aktivasi protein kinase C (PKC) dan stimulasi stress oksidatif. Advanced glycation end products (AGEs) menginduksi cross-linking dari kolagen sehingga menyebabkan kekakuan pembuluh darah dan memicu sinyal intraselular yang akan meningkatkan stress oksidatif.35 Sinyal intraselular ini mengaktivasi PKC yang akan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, oklusi kapiler dan pelepasan protein pro inflamasi. 37 Keadaan hiperglikemia akan menyebabkan terjadinya perubahan glukosa menjadi senyawa sorbitol yang difasilitasi enzim aldose reduktase. Peningkatan sorbitol intraselular akan menyebabkan keadaan hiperosmolaritas intraselular. Hiperosmolaritas intraselular akan menyebabkan edema dan penumpukan asam laktat dan meningkatkan stess oksidatif. 38-39 Stress oksidatif, penumpukan sorbitol dan AGEs akan menyebabkan apoptosis dari
perisit.40 Apoptosis ini akan menyebabkan pembuluh darah hanya dilapisi oleh membran basal sehingga terjadi mikroaneurisma.
Pembuluh darah retina memiliki kemampuan lokal unutk mengatur aliran darah yang dibutuhkan oleh retina. Regulasi pembuluh darah lokal ini bekerja terhadap otot polos dan perisit yang menyebabkan vasokontriksi atau vasodilatasi pembuluh darah. Regulator lokal dibagi menjadi dua kelompok, yaitu
derived relaxing factors (nitric oxide, prostacyclin, endothelium-derived hyperpolarizing factor) dan endothelium-derived contracting factors (endothelin, cycloxygenase products). Hiperglikemia menyebabkan menurunnya produksi endothelium-derived relaxing factors dan meningkatkan produksi
endothelium-derived contracting factors sehingga menyebabkan terjadinya
vasokonstriksi pembuluh darah. Vasokontriksi pembuluh darah akan
menyebabkan terjadinya oklusi pembuluh darah dan iskemia.41
Hiperglikemia menyebabkan terjadinya penebalan membran basal endotel, meningkatkan jumlah dan ukuran trombus platelet-fibrin, dan meningkatkan kemampuan perlekatan leukosit pada pembuluh darah kapiler.42-44 Ketiga faktor tersebut akan menyebabkan oklusi pembuluh darah dan menyebabkan terjadinya iskemia retina dan hipoksia. Keadaan hipoksia ini akan menyebabkan peningkatan
vascular endothelial growth factor (VEGF), placenta growth factor (PIGF) dan penurunan pigment epithelium-derived factor (PEDF) sehingga menyebabkan terjadinya neovaskularisasi retina.45-46
Gambar 1. Diagram patogenesis retinopati diabetik. NO, nitric oxide; PGI2, prostacyclin; VEGF, vascular endothelial growth factor; TGF_, transforming growth factor beta; AGEs, advanced glycation endproducts; PIGF, placenta growth factor; PEDF, pigment epithelium-derived factor.41
2.3. Laser
Laser merupakan akronim dari light amplification by stimulated emission of radiation. Berbagai atom dapat distimulasi untuk menghasilkan cahaya monokromatik koheren yang kuat dalam suatu narrow beam. Suatu sumber energi akan mengeksitasi atom di dalam medium aktif (gas, benda padat, atau benda cair) untuk mengemisikan sebuah panjang gelombang cahaya tertentu. Cahaya yang dihasilkan akan diamplifikasi oleh suatu sistem umpan-balik optikal yang memantulkan sinar ke depan dan ke belakang melalui medium aktif untuk meningkatkan koherensinya, sampai cahaya diemisikan sebagai sinar laser. Medium aktif dapat berupa kristal, seperti ruby laser; gas seperti argon dan
krypton, atau helium dan fluorin dalam excimer; suatu benda cair; suatu benda padat seperti neodymium dan yttrium aluminum garnet (Nd:YAG); serta suatu semikonduktor.47-48
Cahaya yang memasuki mata dapat dipantulkan, dihamburkan, ditransmisikan, atau diserap. Karakteristik absorpsi dari jaringan okular ditentukan oleh kromofor yang terletak di dalam jaringan. Pada spektrum cahaya tampak (400-800 nm), kromofor ini termasuk: melanin yang terletak di dalam
retinal pigment epithelium (RPE) dan iris, uvea, anyaman trabekulum, serta hemoglobin yang terletak di dalam sel darah merah. Retina dan RPE mengandung 6 pigmen, yaitu melanin, hemoglobin, xanthofil makula yang terletak di lapisan pleksiformis retina terutama di dekat dan di makula, fotopigmen rhodopsin dan kerucut yang terletak di dalam fotoreseptor, serta lipofusin. Pigmen-pigmen inilah yang berperan penting pada penyerapan cahaya tampak di retina. Pada spektrum cahaya mid-infrared (3-15 µm), absorber utama adalah air, sementara pada ultraviolet (di bawah 250 nm), absorber utama adalah protein.49
Interaksi suatu emisi atau panjang gelombang laser tertentu dengan berbagai jaringan okular dapat dibedakan menjadi: terapi fotokoagulasi, fotovaporasi, fotodinamik, fotodisrupsi, dan fotoablasi. Pada terapi fokoagulasi, temperatur jaringan ditingkatkan dari 37° menjadi paling sedikit 50°C (tetapi biasanya lebih tinggi), sehingga dihasilkan denaturasi protein dan koagulasi pada elemen jaringan yang menyerapnya. Laser yang sering digunakan untuk fotokoagulasi, yang didasari oleh interaksi fotothermal adalah laser argon,
krypton, FD - Nd: YAG, dan continuous wave Nd: YAG. 17 Interaksi jaringan okular dengan laser yang juga didasari oleh interaksi fotothermal adalah terapi fotovaporasi. Pada interaksi ini, jaringan menyerap sinar laser sedemikian sehingga temperatur jaringan akan naik dari 37° menjadi di atas 100°C yang menyebabkan terjadinya fotovaporasi. Laser CO2 dengan panjang gelombang 10.6 µm merupakan laser yang digunakan untuk fotovaporasi.49
Kategori ketiga interaksi jaringan okular dengan laser adalah terapi fotodinamik (PDT) dimana terjadi interaksi fotokimiawi. Sebelum dilakukan PDT, kromofor khusus, yang disebut photosensitizer, disuntikkan ke dalam tubuh. Setelah dieksitasi oleh radiasi laser, photosensitizer ini akan menghasilkan radikal bebas atau singlet oxygen yang akan mengakibatkan oksidasi sel patologi yang
irreversible. Photosensitizer yang telah diterima dan digunakan sebagai terapi
ini akan terdistribusi melalui aliran darah ke jaringan, termasuk retina dan khoroid. Photosensitizer ini terakumulasi secara selektif di dalam jaringan neovaskular yang kaya akan reseptor low density lipoprotein dan akan segera bersih pada jaringan normal di sekitarnya. Adanya peningkatan pembuluh darah baru pada tumor juga membuat PDT ini digunakan sebagai terapi untuk beberapa tumor okular dan non-okular. 49
Fotodisrupsi merupakan interaksi jaringan dengan laser yang
menggunakan high-peak-power pulsed laser untuk mengionisasi target dan merobek jaringan di sekitarnya. Pada praktik klinis, fotodisrupsi ini menggunakan cahaya laser untuk membuka jaringan seperti kapsul lensa, iris, membran inflamasi, dan vitreous strands tanpa merusak struktur okular di sekitarnya. Saat
ini, laser Nd: YAG dan erbium: yttrium aluminum garnet (Er: YAG) merupakan
laser fotodisrupsi utama yang digunakan pada bidang oftalmologi.47
Interaksi jaringan dengan laser fotoablasi timbul dari pengetahuan bahwa
high-powered ultraviolet laser pulses dapat secara tepat menggores kornea sama seperti menggores polimer sintetik.50 Energi tinggi dari sebuah foton 193 nm cahaya UV melebihi kekuatan ikatan kovalen dari protein kornea. Absorpsi laser ini dapat secara tepat melepaskan lapisan submikron kornea tanpa membuat opasifikasi jaringan sekitarnya, yang dimungkinkan karena minimalnya thermal injury. Laser fotoablasi excimer telah digunakan secara klinis dalam bidang bedah refraktif dan terapeutik kornea.47
2.4. Interaksi laser dan retina
Sinar laser yang masuk merupakan cahaya langsung yang difokuskan pada spot size yang kecil dengan irradiance yang tinggi. Irradiance merupakan jumlah
power yang diterima oleh tiap unit area (power/area). Pengurangan spot size akan
meningkatkan irradiance dan sebaliknya peningkatan spot size akan
meningkatkan irradiance. Peningkatan temperatur yang disebabkan sinar laser sebandinga dengan irradiance pada spot size dan durasi laser tertentu. Pigmen melanin pada RPE dan koroid akan menyerap sinar laser dan mengubah energi cahaya menjadi energi panas. Energi panas yang terbentuk akan di teruskan ke jaringan sekitar RPE yaitu sel fotoreseptor dan lapisan retina dalam dan akan
memberikan gambaran retinal burn. Retinal burn yaitu gambaran retina yang opak akibat kehilangan transparansi yang disebabkan konduksi panas yang diproduksi oleh RPE.21
Perubahan temperatur yang terjadi selama dan setelah terpapar laser yang disebut dengan time temperature history merupakan parameter utama yang menentukan tipe terapi dan efek terapi. Tipe terapi laser dapat dikategorikan sebagai 1) supra-threshold yaitu jejas laser yang terlihat selama tindakan, 2)
threshold yaitu jejas laser yang samar terlihat selama atau pada akhir tindakan, 3)
sub-threshold yaitu jejas laser yang tidak terlihat, 4) high irradiance-short duration exposure, 5) low-irradiance prolong exposure. Efek terapi yang dihasilkan dapat berupa nekrosis selular, apoptosis, bubble formation dengan
micro explotion, dan hipertermia.51
Gambaran jejas laser “grayish” yang merupakan hasil yang dituju pada terapi threshold laser fotokoagulasi merupakan tanda bahwa energi panas telah mencapai lapisan neurosensoris retina dan mencukupi untuk menghilangkan sifat transparan pada pemeriksaan lampu celah. Jejas threshold ini menandakan telah terjadi peningkatan temperatur 20-30°C yang menyebabkan nekrosis. Gelombang panas ini akan merambat ke jaringan sekitar secara aksial dan lateral dan mengakibatkan kenaikan suhu 10-20°C yang menimbulkan jejas laser beberapa lama setelah tindakan laser. Gelombang panas ini akan terus merambat ke daerah yang lebih jauh dan menimbulkan kenaikan suhu yang lebih rendah dari daerah asal sebesar 4-10°C yang menimbulkan efek subletal pada sel. Jejas subletal ini dikategorikan sebagai terapi fotokoagulasi subthreshold.51
Gambar 2. Peningkatan temperatur dan penyebaran energi panas selama dan setelah pajanan sinar laser.51
Penyerapan laser oleh melanin akan menyebabkan efek pemanasan langsung pada RPE dan koroid pada tempat sinar difokuskan. Pola peningkatan temperatur pada laser fotokoagulasi tergantung absorbsi cahaya, konduksi panas, dan berpendarnya sinar. Gambaran temperatur akan identik dengan daerah sumber panas pada waktu pajanan dengan durasi mikosekon dan secara gradual meningkat melebihi daerah sumber panas pada pajanan yang lebih lama. Dalam waktu 1 ms, konduksi panas akan menyebar secara aksial dan lateral ke jaringan sekitar dimana tidak terjadi penyerapan panas ke jaringan neurosensori retina. Pada pajanan 100 ms, peningkatan temperatur pada lapisan neuro retina akan sama tingginya dengan RPE. Gambar 3A menunjukkan pola temperatur aksial pada laser fotokoagulasi. Konduksi panas secara lateral tergantung pada power
dan perpendaran cahaya intraokular serta intraretinal transit. Pada pajanan selama 1 ms, konduksi panas tidak cukup untuk menyebar ke jaringan sekitar. Waktu pajanan yang lebih panjang akan menyebabkan kerusakan panas yang pada daerah sekitar. Gambar 3B menunjukkan gambaran peningkatan temperatur secara lateral pada spot size 200 µm.21
A B
Gambar 3. Konduksi panas secara aksial (A) dan lateral (B) pada laser fotokoagulasi retina.21
2.5. Fotokoagulasi laser pada PDR
Tindakan fotokoagulasi laser berdasarkan pedoman DRS (Diabetic Retinopathy Study) dan ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) diindikasikan terhadap retinopati diabetika dengan PDR atau severe NPDR.52 Stefansson10 dalam penelitiannya membuktikan bahwa terapi fotokoagulasi laser pada retinopati diabetika adalah untuk meningkatkan tekanan oksigen retina sehingga memperbaiki suplai oksigen, menghilangkan vasokonstriksi dan neovaskularisasi sehingga terjadi aliran oksigen dari daerah jejas laser ke dalam lapisan inti retina dalam.
Gambar 4. Diagram skematik efek laser terhadap peningkatan suplai oksigen dan efek peningkatan tekanan oksigen akan mengurangi neovaskularisasi dan edema makula.10
Laser argon direkomendasikan oleh ETDRS sebagai terapi fotokoagulasi karena mempunyai beberapa keunggulan yaitu dapat diabsorpsi dengan baik oleh hemoglobin dan melanin, daya koagulasi yang sangat luas, kemampuan mencapai sasaran besar, kemampuan dan kekuatan densitasnya tinggi serta tidak diabsorpsi oleh media refraksi.4 Sinar laser argon juga memilki kemampuan menghasilkan
spot yang berukuran sangat kecil sehingga sangat baik untuk daerah sekitar makula (focal treatment) serta efek samping yang lebih ringan dibanding xenon.6 Akan tetapi laser argon memiliki kemampuan penetrasi yang rendah pada hemoglobin dan media refraksi yang keruh.
Laser 810 nm memiliki kemampuan penetrasi yang lebih dalam dan dapat menembus media refraksi yang keruh akibat katarak atau perdarahan vitreus.
Penelitian yang dilakukan oleh Robert dkk53 menunjukkan kemampuan
menembus darah lebih baik dibandingkan laser argon atau laser kuning. Laser 810 diserap oleh pigmen xantofil sebesar <1% sehingga memiliki tingkat keamanan yang tinggi bila digunakan di daerah sekitar fovea. 29
Laser 810 nm telah terbukti memiliki efektivitas yang sama dengan argon laser yang digunakan pada studi ETDRS untuk mengurangi neovaskularisasi pada retinopati diabetik. Regresi neovaskularisasi pada PRP menggunakan laser 810 nm berkisar antara 76.2%-100%. 11 13-14 Penelitian lain di Korea menunjukkan
regresi neovaskularisasi 76.2 % menggunakan power 576.6 mW, rerata durasi 400 ms dan spot size 200-500 µm.13 Pengalaman menggunakan laser 810 nm pada PRP selama 10 tahun menunjukkan regresi neovaskularisasi sebesar 88.9% dengan parameter power 200-800 mW, spot size 200 µm dan durasi 100-250 ms.11
2.6. Hubungan Energi dan Durasi
Penurunan waktu pajanan laser merupakan salah satu cara untuk mengurangi kerusakan jaringan yang ditimbulkan pada tindakan laser fotokoagulasi. Penurunan waktu pajanan akan melokalisir kerusakan retina pada RPE. Penggunaan energi yang tinggi dan waktu pajanan antara 10-50 ms akan mengurangi rasa nyeri selama tindakan.21
Waktu pajanan yang singkat membutuhkan peningkatan energi untuk menghasilkan jejas yang dibutuhkan untuk efek terapeutik. Penelitian yang dilakukan oleh Jain dkk 54 dan Schlot dkk 27 menunjukan terjadi peningkatan energi secara eksponensial terhadap penurunan waktu pajanan laser. Hal ini mengakibatkan peningkatan power yang tidak terlalu besar pada penurunan waktu pajanan. Hubungan antara energi dan waktu pajanan ini tergantung pada jumlah pigmen melanin dan distribusi pigmen tersebut pada retina. Gambaran kurva hubungan energi dan waktu pajanan ini sesuai dengan teori Arrhenius dimana denaturasi jaringan tergantung pada temperatur dan waktu pajanan. Gambar 5 menunjukkan hubungan energi dan waktu pajanan pada laser fotokoagulasi.
Penurunan waktu pajanan akan mengakibatkan semakin sempitnya jendela terapeutik. Jendela terapeutik yaitu merupakan rasio energi yang dibutuhkan untuk mengakibatkan ruptur dan energi yang dibutuhkan untuk menimbulkan lesi yang ringan. Semakin besar rasio dari jendela terapeutik maka semakin besar batas keamanan untuk menghasilkan lesi yang dapat dilihat tanpa menyebkan ruptur dari retina. Gambar 6 menujukkan dinamika jendela terapi pada laser fotokoagulasi.
Gambar 6. Grafik hubungan lebar jendela terapeutik dan waktu pajanan pada spot size
132 dan 330 µm.54
Laser fotokoagulasi yang menghasilkan gambaran threshold merupakan acuan dalam tatalaksana PDR. Penelitian yang dilakukan oleh Jain dkk 54 menilai gambaran laser pada durasi 10-100 ms mendapatkan bahwa durasi 20 ms merupakan waktu minimal yang dapat mengakomodasi impact speed, higher spatial location dan reduksi collateral damage serta memiliki jendela terapeutik yang lebar (>3). Sanghvi dkk 55 menggunakan laser dengan durasi 10-20 ms menunjukkan hasil yang efektif dan aman. Gambar 7 memperlihatkan jejas laser yang terbentuk berdasarkan energy dan durasi pajanan tertentu.
Gambar 7. Gambaran fotografik (A) dan diagram (B) yang menampilkan jejas fotokoagulasi untuk spot size 132 µm yang dihasilkan pada power dan durasi yang berbeda. Garis terputus menunjukkan jejas dari spot size sedangkan lingkaran penuh menunjukkan lesi akhir yang besarnya ditunjukkan pada angka pojok kiri atas (diukur dengan menggunakan foto fundus). Angka pada pojok kiri bawah menunjukkan ukuran kerusakan secara histologi. Pada waktu pajanan 10 ms tidak didapatkan jejas yang dapat dilihat.54
Beberapa studi menggunakan waktu durasi yang lebih pendek untuk mengurangi kerusakan lapisan retina yang tidak diinginkan. Muqit dkk56 dan Al-Hussainy dkk23 membandingkan pajanan 20 ms memberikan hasil nyeri yang lebih rendah dibandingkan pajanan 100 ms pada panjang gelombang 532 nm. Nagpal dkk24 menggunakan durasi pajanan 20 ms dan mendapatkan collateral damage yang rendah dan sensivitas retina yang lebih baik dibanding durasi pajanan 100 ms. Penelitian yang dilakukan Nalvira dkk57 menggunakan laser 532 nm mendapatkan durasi pajanan 20 ms memiliki efek kenaikan tekanan intraokular yang lebih rendah, rasa nyeri yang lebih ringan dan cenderung meningkatkan sensitivitas retina dibandingkan terapi laser konvensional 100 ms.
2.7. Penyembuhan jejas laser dan regresi neovaskularisasi
Jejas yang ditimbulkan oleh fotokoagulasi laser mengalami dinamika dalam proses penyembuhan dan reorganisasi dari lesi retina pada beberapa gambaran lesi. Ben-Shlomo dkk 58 yang mempelajari kerusakan retina tikus yang diinduksi
oleh laser menunjukkan bahwa jejas akan mencapai keadaan stabil dalam 60 hari setelah tindakan laser fotokoagulasi. Sebuah studi menggunakan imunohistokimia menunjukkan bahwa dalam waktu 4 minggu telah terjadi proses penyembuhan yang diinisiasi oleh sel dan pembuluh darah yang berasal dari retina. Repopulasi dari fotoreseptor terjadi dengan ditandai dengan berkurangnya ukuran jejas laser seiring dengan pertambahan waktu.
Proses penyembuhan jaringan retina kelinci paska laser pada beberapa durasi yang berbeda telah dilaporkan oleh Paulus dkk.59 Satu jam setelah laser dengan durasi 100 ms, jejas laser memiliki batas yang jelas dan meliputi seluruh ketebalan retina hingga koroid. Edema retina dan terjadi disorganisasi lapisan retina.
Satu hari paska laser, edema retina menghilang. Lapisan inti dalam dan luar menjadi jarang dan berisi sel dengan inti piknotik. Lapisan fotoreseptor menjadi pendek dan segmen luar menjadi tidak beraturan. Pigmen RPE masih dalam keadaan normal. Gambaran vakuola hialin terlihat antara membran basal RPE dan membran Bruch. Jaringan koroid menghilang dan terjadi edema vaskular dan eksudasi cairan.
Satu minggu pasca laser, ukuran jejas berkurang menjadi 54%. Lapisan inti dalam tetap membesar tanpa disertai edema ektraselular. Lapiran retina menjadi tidak beraturan oleh jaringan gliotik. Lapisan RPE menjadi tidak beraturan dan disisipi oleh daerah yang kehilangan pigmen. Sel hipopigmentasi berlapis tampak di membran Bruch yang utuh. Diameter pembuluh koroid besar kembali normal dan pembuluh koriokapiler tetap berkurang. Ketebalan koroid kembali normal.
Satu bulan paska laser, edema menghilang dan ukuran lateral/horizontal dari lesi berkurang sebesar 40% dari lesi inisial. Gliosis dan sel pigmen terlihat pada seluruh lapisan retina disertai dengan penipisan daerah sentral lesi. Sel RPE menjadi hipertrofi dan hiperpigmentasi.
Dua bulan pasca laser, lesi menyusut menjadi 37% dari lesi awal atau sama dengan ukuran lesi saat 1 bulan paska laser. Pada 4 bulan paska laser, lesi memiliki ukuran yang sama dengan 2 bulan paska laser dan tidak terlihat sel pigmen dan digantikan matrik hiposelular.
Jejas laser yang terbentuk akan meningkatkan tekanan oksigen ke lapisan
retina dalam sehingga dapat menghambat terbentuknya VEGF dan
neovaskularisasi. Pada penelitian yang dilakukan pada kera, peningkatan tekanan oksigen menjadi 100 mmHG dapat terjadi dalam waktu 1-2 jam.10 Regresi neovaskularisasi yang terjadi pasca laser fotokoagulasi bervariasi antara 3 minggu hingga 13 minggu.29 60
A B
Gambar 8. Proses penyembuhan retina secara histologi pada retina kelinci dengan waktu pajanan100 ms (A) dan 20 ms (B) pada 1 jam, 1 hari, 1 minggu, 1 bulan, 2 bulan dan 4 bulan paska laser.59
BAB 3
KERANGKA KONSEP
1. Retinopati diabetik merupakan kelainan mikrovaskular yang disebabkan oleh keadaan hiperglikemia kronik.
2. Hiperglikemia menyebabkan terjadinya kegagalan autoregulasi aliran darah kapiler, penebalan membran basal kapiler, kematian perisit, dan terjadinya oklusi aliran darah yang secara keseluruhan mengkibatkan hipoksia jaringan retina. Hipoksia jaringan retina menyebabkan terjadinya neovaskularisasi.
3. Fotokoagulasi laser bertujuan untuk merusak RPE sehingga terjadi penurunan konsumsi oksigen lapisan retina luar dan peningkatan difusi oksigen dari koroid menuju lapisan retina dalam.
4. Laser fotokoagulasi terbukti dapat mengurangi neovaskularisasi dan masih merupakan terapi lini pertama yang direkomendasikan oleh ETDRS pada stadium PDR.
5. Laser 810 nm memiliki daya tembus yang lebih besar pada media refraksi yang keruh yang diakibatkan katarak atau perdarahan vitreus.
6. Penurunkan parameter durasi laser menjadi 20 ms dapat mengurangi membatasi kerusakan retina yang ditimbulkan laser 810 nm.
7. Penelitian retrospektif menunjukkan laser 810 nm dengan durasi lebih dari 100 ms memiliki efektivitas regresi neovaskularisasi pada PDR.
8. Sampai saat ini, belum ada penelitian uji klinis acak terkontrol tersamar ganda yang membandingkan antara fotokoagulasi laser 810 nm durasi singkat 20 ms dan 100 ms pada tatalaksana PDR.
Diagram skematik:
Laser Fotokoagulasi Retina 810 nm
Durasi 100 ms Durasi 20 ms • Spot size 200 µm • Total 1500 spots • Pulse duration 20 ms • Spot size 200 µm • Total 1500 spots • Pulse duration 100 ms
Progresivitas neovaskularisasi (-) Progresivitas neovaskularisasi (-) Neovaskularisasi pada PDR
BAB 4
METODOLOGI PENELITIAN
4.1. Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan suatu uji klinis acak terkontrol tersamar ganda. Pada penelitian ini penderita tidak mengetahui parameter laser yang didapatkan dan evaluator foto fundus tidak mengetahui foto fundus yang dinilai dari kelompok studi atau kelompok kontrol.
4.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Poliklinik Mata Kirana Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM Kirana). Penelitian dilaksanakan mulai bulan Juli 2013, pada setiap hari kerja, hingga jumlah sampel tercukupi dan waktu pengamatan terpenuhi, yaitu 2 bulan pasca laser.
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian 4.3.1. Populasi Terjangkau
Semua pasien PDR yang berobat ke Divisi Vitreoretina Poliklinik Mata RSCM Kirana.
4.3.2. Sampel Penelitian
Sampel dipilih dari populasi terjangkau yang diindikasikan dan memenuhi syarat untuk dilakukan tindakan laser fotokoagulasi sesuai kriteria penelitian.
4.4. Kriteria Seleksi 4.4.1. Kriteria Inklusi56
1. Pasien diabetes mellitus tipe 1 dan 2 dengan usia 18 tahun yang baru didiagnosis proliferative diabetic retinopathy sesuai kriteria ETDRS dan belum pernah mendapatkan terapi laser sebelumnya sebelumnya. 2. Tajam penglihatan sesuai ETDRS antara 35 dan 85 huruf (Snellen
3. Dilatasi pupil yang cukup untuk melakukan foto fundus dan fotokoagulasi laser.
4. Pasien yang bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani
informed consent.
4.4.2. Kriteria Eksklusi56
1. HbA1c lebih dari 10.0 mg/dl
2. Hipertensi tidak terkontrol, tekanan darah 180/110 mmHg
3. Riwayat gagal ginjal kronik atau transplantasi ginjal pada nefropati diabetik
4. Riwayat tindakan pembedahan pada mata (vitrektomi) atau penyuntikan intravitreal.
5. Pasien dengan ablasio retina, glaukoma, atau penyakit mata lain yang relevan secara klinis yang dapat mempengaruhi pemeriksaan efek dari terapi.
6. Pasien dengan diabetik makulopati
7. Pasien dengan riwayat operasi okular dalam 6 bulan terakhir.
8. Pasien dengan riwayat Nd: YAG kapsulotomi dalam 2 bulan terakhir. 9. Pasien dengan kekeruhan media yang signifikan (kekeruhan kornea,
katarak derajat III atau lebih berdasarkan klasifikasi Buratto, kekeruhan vitreus), yang menghalangi tindakan laser dan dokumentasi foto fundus
10. Infeksi aktif pada kelopak mata
4.4.3. Kriteria Drop-out
1. Pasien meninggal atau tidak datang untuk follow up pada waktu yang ditentukan.
2. Pasien tidak mematuhi prosedur yang ditetapkan pada penelitian. 3. Pasien mengundurkan diri pada saat penelitian sedang berlangsung
4.5. Estimasi Besar Sampel
Perhitungan besar sampel pada penelitian ini menggunakan rumus uji hipotesis terhadap proporsi 2 dua kelompok tidak berpasangan sebagai berikut:
n1 = besar sampel kelompok standar
n2 = besar sampel kelompok studi
P1 = Proporsi efek standar
P2 = Proporsi efek studi
ZĮ = deviat baku alfa (ditetapkan oleh peneliti), Į = 0,05 Æ ZĮ (two- tailed) =1,96
Zȕ = deviat baku beta (ditetapkan oleh peneliti), Ǻ = 0,20 Æ Zȕ (two-tailed) = 0,84
Penelitian ini merupakan penelitian pendahuluan yang mengevaluasi efektivitas fotokoagulasi laser 810 durasi 20 ms dan 100 ms pada tatalaksana PDR. Pada penelitian pendahuluan, besar sampel yang dibutuhkan pada setiap kelompok n1 = n2 = 12 mata.61 Total besar sampel pada penelitian ini adalah 28 mata untuk mengantisipasi drop out sebesar 15%.
4.6. Cara Pengambilan Sampel
Pengambilan sampel dilakukan dengan metode consecutive sampling.
4.7. Alokasi Sampel
Sebanyak 28 mata yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan diikutsertakan dalam penelitian. Sampel kemudian dimasukkan ke dalam 2 kelompok perlakuan yang berbeda, yaitu kelompok studi (pasien PDR yang mendapatkan terapi laser fotokoagulasi 810 nm durasi 20 ms dan kelompok kontrol (pasien PDR yang mendapatkan terapi laser fotokoagulasi 810 nm durasi
n1 = n2 = (ZĮξʹܲܳ+ Zȕඥܲͳܳͳ ܲʹܳʹ)2 (P1-P2)2
100 ms). Perlakuan ditentukan secara acak dengan metode randomisasi blok. Randomisasi ini menggunakan 4 blok dengan kombinasi A dan B (AABB, ABAB, ABBA, BAAB, BABA, dan BBAA). Amplop putih yang disegel dan berisi nomor urut penelitian digunakan untuk allocation concealment.
4.8. Alur Penelitian
Pasien PDR
Foto Fundus
Kriteria inklusi dan eksklusi
Data dasar:
• Identitas: Nama, usia,alamat
• Tipe DM, durasi DM, tekanan darah
• Kadar HbA1c, kolesterol total
• Tajam penglihatan dengan koreksi (ETDR chart)
Subjek dirandomisasi ( n = ..)
• Laser 810 nm durasi 20 ms (n = ..) • Laser 810 nm durasi 100 ms (n = ..)
Analisis data
Hasil Evaluasi 4 dan 8 minggu
4.9. Cara Kerja Penelitian 4.9.1. Pemeriksaan Pra-laser
1. Pada tahap awal, subyek penelitian menjalani serangkaian pemeriksaan yang meliputi anamnesis dan pemeriksaan oftalmologi lengkap, termasuk refraksi, tonometri, pemeriksaan lampu celah, serta oftalmoskopi. Setelah diagnosis PDR ditegakkan, maka pasien menjalani foto fundus menggunakan Topcon 3D-OCT 2000 (Topcon, Paramus, New Jersey, USA) dengan menggunakan standar foto ETDRS.
2. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi ditawarkan untuk mengikuti penelitian. Jika pasien bersedia untuk ikut serta, maka pasien diminta untuk menandatangani formulir informed consent.
3. Dilakukan pemeriksaan kadar HbA1c dan kadar kolesterol total sebagai data dasar.
4. Pasien kemudian menjalani pemeriksaan tajam penglihatan dengan koreksi terbaik (TPDK) menggunakan ETDRS chart yang dilakukan oleh satu orang petugas terlatih yang dilakukan ketersamaran.
4.9.2. Persiapan dan Teknik Laser
1. Setelah menjalani pemeriksaan pra-laser, pasien menerima amplop tersegel yang berisi nomor urut penelitian berdasarkan kedatangan.
2. Pasien dilakukan ketersamaran, sehingga pasien tidak tahu perlakuan apa yang akan didapatkannya.
3. Pemberian terapi laser fotokoagulasi dilakukan oleh dua orang dokter spesialis mata subdivisi vitreoretina yang memiliki kompetensi melakukan tindakan fotokoagulasi laser, yaitu Dr. EL dan Dr. ADJ.
4. Laser fotokoagulasi dilakukan dalam anestesi topikal dengan tetes mata
tetracain hydrochloride 0.5% dan pupil dalam keadaan terdilatasi dengan
tropicamide 1%.
5. Parameter laser yang digunakan dan jumlah tembakan, serta komplikasi yang terjadi ditulis dalam formulir penelitian. Setelah laser, pasien diminta untuk meneteskan tetes mata C. Xitrol® 4 x 1 tetes sehari selama 5 hari
untuk mengurangi inflamasi dan mencegah infeksi. Pasien diminta kontrol untuk pemeriksaan tindak lanjut pada 4 dan 8 minggu pasca laser.
4.9.2.1. Teknik laser fotokoagulasi 810 nm durasi 20 ms
1. Pasien duduk di depan laser dan dilakukan laser fotokoagulasi dengan menggunakan laser 810 nm (Iris Medical OcuLight SLx, IRIDEX Corporation, Mountain View, CA, USA)
2. Lensa kontak Mainster (Ocular Instruments, Bellevue, WA, USA) digunakan untuk visualisasi fundus dengan gel Genteal® sebagai medium perantaranya.
3. Laser diaplikasikan dengan parameter sebagai berikut: a. Spot size: 200 µm
b. Pulse duration: 20 ms
c. Jarak antar-spot sebesar 1,5 spot size
d. Power yang digunakan akan disesuaikan dengan melakukan titrasi
power sehingga terbentuk lesi opak, abu-abu, putih-kotor, putih yang tidak cerah (gradasi 3 L’esperance).62 Jumlah tembakan pada titrasi tidak diikutsertakan pada perhitungan jumlah tembakan.
4.9.2.2. Teknik laser fotokoagulasi 810 nm durasi 100 ms
1. Pasien duduk di depan laser dan dilakukan laser fotokoagulasi dengan menggunakan laser 810 nm (Iris Medical OcuLight SLx, IRIDEX Corporation, Mountain View, CA, USA)
2. Lensa kontak Mainster (Ocular Instruments, Bellevue, WA, USA) digunakan untuk visualisasi fundus dengan gel Genteal® sebagai medium perantaranya.
3. Laser diaplikasikan single spot dengan parameter sebagai berikut: a. Spot size: 200 µm
b. Pulse duration: 100 ms
c. Jarak antar-spot sebesar 1,5 spot size
e. Power yang digunakan akan disesuaikan dengan melakukan titrasi
tidak cerah (gradasi 3 L’esperance).62 Jumlah tembakan pada titirasi tidak diikutsertakan pada perhitungan jumlah tembakan.
4.9.3. Pemeriksaan Pasca laser dan Pencatatan
1. Pada saat datang kontrol, pasien menjalani anamnesis dan pemeriksaan oftalmologis lengkap.
2. Selanjutnya pasien kembali menjalani pemeriksaan TPDK dengan ETDRS
chart dan foto fundus menggunakan Topcon 3D-OCT 2000 (Topcon,
Paramus, New Jersey, USA) dengan menggunakan standar foto ETDRS.63
Semua petugas yang melakukan pemeriksaan akan dilakukan
ketersamaran.
3. Dilakukan pemeriksaan foto fundus dan dilakukan penilaian
neovaskularisasi pada minggu ke-8 oleh 2 orang dokter spesialis mata subdivisi vitreoretina yang memiliki kompetensi melakukan penilaian foto fundus yaitu Dr. GA dan Dr. AR.
4. Komplikasi pasca laser dicatat pada formulir penelitian.
4.10. Rencana Analisis
Data penelitian yang dicatat di dalam formulir penelitian dimasukkan ke dalam tabel induk di komputer. Untuk menilai kesetaraan/perbandingan kedua kelompok dilakukan pengujian statistik dengan independent student t-test (distribusi data normal) atau uji Mann-Whitney (distribusi data tidak normal) untuk data yang bersifat numerik tidak berpasangan, pair student t-test (distribusi data normal) atau uji Wilcoxon signed-rank test (distribusi data tidak normal) untuk data yang bersifat numerik berpasangan dan uji Pearson Chi-Square, Fisher’s Exact dan
Kolmogorov-Smirnov untuk variabel kategorik.
Penilaian inter-observer agreement digunakan untuk mengurangi bias pada pengukuran keberhasilan terapi. Penilaian inter-observer agreement
menggunakan perhitungan statistik kappa. Apabila didapatkan perbedaan dalam interpretasi respon terapi pada subyek penelitian, maka perbedaan tersebut akan didiskusikan oleh kedua penilai. Hasil kesepakatan yang didapat digunakan dalam analisis. Interpretasi nilai statistik kappa disajikan pada tabel 4.1
Tabel 4.1. Interpretasi nilai kappa64
Kappa Agreement
<0 Less than chance agreement
0.01-0.20 Slight agreement
0.21-0.40 Fair agreement
0.41-0.60 Moderate agreement
0.61-0.80 Substantial agreement 0.81-0.99 Almost perfect agreement
Data akan diolah dan dianalisis dengan menggunakan program komputer pengolah data statistik, yaitu Microsoft Excel 2007 dan SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows versi 16.0. Nilai p < 0.05 dianggap bermakna. Data yang telah diolah ditampilkan dalam bentuk tabel, diagram atau narasi.
4.11. Definisi Operasional
1. Proliferative Diabetic Retinopathy
Kelainan mikrovaskular yang ditandai dengan adanya neovaskularisasi yang dipicu oleh keadaan iskemia. Neovascularization of the disk (NVD) dan neovascularization elsewhere merupakan tanda utama PDR.34
Derajat PDR yaitu:22
a. PDR ringan (derajat 1) yaitu terdapat NVE atau NVD yang kurang dari
the standard Airlie House photograph 10A (SAH10A)
b. PDR sedang (derajat 2) yaitu NVE yang lebih besar dari ½ DD dan atau NVD lebih besar dari SAH10A
c. PDR berat (derajat 3) yaitu NVE yang lebih besar dari ½ DD multipel, dan atau forward NVD, dan atau perdarahan preretina, dan atau perdarahan vitreus, dan atau tractional retinal detachment.
2. Katarak
Adalah kekeruhan lensa yang diklasifikasikan berdasarkan klasifikasi Buratto, yaitu:
a. Derajat 1: Nukleus lunak, visus > 6/12, tampak sedikit keruh dengan warna agak keputihan.
b. Derajat 2: Nukleus dengan kekerasan ringan, mulai sedikit berwarna kekuningan, visus biasanya antara 6/12-6/30.
c. Derajat 3: Nukleus dengan kekerasan medium, tampak kuning dengan kekeruhan kortek yang berwarna keabu-abuan, visus biasanya antara 3/60-6/30.
d. Derajat 4: Nukleus keras, warna kuning kecoklatan, visus biasanya 3/60-1/60.
e. Derajat 5: Nukleus sangat keras, warna kecoklatan, bahkan agak kehitaman, visus 1/60.65
3. Tajam penglihatan dengan koreksi (TPDK)
Tajam penglihatan yang didapat dengan koreksi kacamata terbaik dan diukur dengan ETDRS chart pada jarak 4 meter. Satuan TPDK adalah
logMar pada ETDRS chart.
4. Kriteria keberhasilan31
a. Tidak progresif yaitu apabila terjadi salah satu dari tanda berikut
1) Hilangnya neovaskularisasi
2) Regresi neovaskularisasi
3) Neovaskularisasi yang menetap
4) Fibrosis neovaskularisasi
tanpa terjadinya neovaskularisasi di tempat lain yang dinilai dengan menggunakan foto fundus.
b. Progresif apabila terdapat perluasan neovaskularisasi atau timbulnya neovaskularisasi di tempat lain yang dinilai dengan menggunakan foto fundus.
5. Foto fundus.
Foto fundus menggunakan teknik sesuai dengan ETDRS Seven Standard Field. Tabel 2 menunjukkan 7 lokasi pengambilan foto fundus sesuai ETRDS.
Tabel 2. ETDRS seven standard field63
ETDRS Field Field Definitions
Field 1 Optic disc: 30° field focused centrally on the optic disc Field 2 Macula: 30° field focused on the central of the macula
Field 3 Superior temporal: 30° field focused so the lower edge of the field is tangent to a horizontal line passing through the upper edge of the optic disc and the nasal edge of the field is tangent to a vertical line passing through the center of the disc.
Field 4 Inferior temporal: 30° field focused so the upper edge of the field is tangent to a horizontal line passing through the lower edge of the optic disc and the nasal edge of the field is tangent to a vertical line passing through the center of the disc.
Field 5 Superior nasal: 30° field focused so the lower edge of the field is tangent to a horizontal line passing through the upper edge of the optic disc and the temporal edge of the field is tangent to a vertical line passing through the center of the disc.
Field 6 Inferior nasal: 30° field focused so the upper edge of the field is tangent to a horizontal line passing through the lower edge of the optic disc and the temporal edge of the field is tangent to a vertical line passing through the center of the disc.
Field 7 focused outside the seven standard fields
6. Fluence
Energi laser yang diterima oleh jaringan retina setiap satu satuan luas, dengan satuan Joule / cm2. Fluence didapatkan dari rumus:55
Area = ʌr2 (luas lingkaran)
4.12. Etik
Penelitian ini telah lolos kaji etik sesuai dengan Surat Keterangan Lolos Kaji Etik dengan nomor 501/H2.F1/ETIK/2013.
Fluence = Power x Pulse duration
BAB 5 HASIL
5.1. Karakteristik Subyek
Jumlah subyek pada penelitian ini sebanyak 28 subyek. Jumlah subyek yang mendapatkan terapi dan didapatkan follow up selama 2 bulan sebanyak 25 subyek. Terdapat 3 subyek penelitian yang tidak datang kembali untuk follow up. Jumlah subyek perempuan lebih banyak dibanding laki-laki yaitu 17 subyek (60,70%) dengan rerata usia pada penelitian ini yaitu 52,25+7,35 tahun. Rerata durasi subyek menderita DM selama 6,36+4,78 tahun. Rerata kadar HbA1c pada seluruh subyek yaitu 8,56+0,94%. Rerata kadar kolesterol sebesar 260,92+53,27 mg/dL. Rerata tekanan darah sistolik 147,86 +2,08 mmHg dan diastolik 80,18 +7,26 mmHg. Proporsi pasien dengan PDR kategori ringan 9 subyek (32,1%), sedang 5 Subyek (17,90%) dan berat 14 subyek (50,00%). Derajat katarak terbanyak pada penelitian ini yaitu derajat 2 sebanyak 15 subyek (53,60%). Rerata tajam penglihatan pre laser yaitu 0,56+0,27 logMar.
Gambar 9. Diagram alur subyek penelitian Skrining n=28
Randomisasi
Durasi 100 ms n=14 mata Durasi 20 ms n=14 mata
Drop out2 mata Drop out1 mata
Pada penelitian ini, karakteristik dasar berupa usia, jenis kelamin, lama menderita DM, kadar HbA1c, visus pre tindakan, tekanan darah sistolik dan diastolik, derajat katarak dan derajat PDR setara pada 2 kelompok (p=>0.05). Tabel 5.1 memperlihatkan perbandingan karakteristik subyek pada kedua kelompok.
Tabel 5.1. Perbandingan Karakteristik Subyek Antara Kedua Kelompok (n=28). Karakteristik 100 ms (n=14) 20 ms (n=14) p Usia (tahun) Rerata+SD 52,29+6,55 52,21+8,31 0,980a Jenis kelamin Laki-laki Perempuan 7 7 4 10 0,246c Lama DM (tahun)
Median (min, maks) 8,50 (1;15) 4,0 (1;16) 0,144b HbA1c (%)
Rerata+SD 8,62+0,90 8,49+1.00 0,725a
Kolesterol total (mg/dL)
Rerata+SD 268,31+50,25 253,54+57,06 0.474a Visus pre laser (logMar)
Median (min, maks) 0,46 (0,3;1,0) 0,52 (0,17;1,07) 0.691b Sistolik (mmHg)
Median (min, maks) 150 (100;180) 150 (130;180) 0,725b Diastolik (mmHg)
Median (min, maks) 80 (60;90) 80 (70;90) 0,293b Derajat katarak Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3 3 8 3 3 7 4 1,000d Derajat PDR Ringan Sedang Berat 4 1 9 5 4 5 0,617d
aIndependent t-test, bMann-Whitney U Test, cChi-square test, dKolmogorov-Smirnov
5.2. Perbandingan Parameter Laser Antara Kedua Kelompok
Pada penelitian ini tampak bahwa power yang digunakan pada kelompok 20 ms lebih besar dibandingkan kelompok 100 ms dan berbeda bermakna secara statistik (p=0,000). Fluence pada kelompok durasi 20 ms lebih kecil dibandingkan dengan kelompok durasi 100 ms dan berbeda bermakna secara statistik (p=0,000). Jumlah
tembakan yang dilakukan pada kedua kelompok tidak berbeda. Tabel 5.2 menunjukkan perbandingan parameter laser fotokoagulasi pada kedua kelompok.
Tabel 5.2. Perbandingkan Penggunaan Parameter Laser Antara Kedua Kelompok (n=25)
Parameter laser Kelompok Laser p
Durasi 100 ms (n=12) Durasi 20 ms (n=13)
Power (mW)
Median (min, maks) 500 (200;800) 1000 (800;2000) 0,000
Jumlah tembakan
Median (min, maks) 1504 (600;1672) 1505 (1294;2613) 0,398
Fluence (J/cm2)
Median (min, maks) 15,91 (6,36;25,45) 6,36 (5,09;12,73) 0,000
Mann-Whitney U Test
5.3. Perbandingan Progresivitas PDR Antara Kedua Kelompok
Pada penelitian ini kejadian PDR yang tidak progresif pada kedua kelompok tidak berbeda secara klinis dan statistik. Proporsi PDR yang tidak progresif pada kelompok 100 ms sebesar 75,0% dan pada kelompok 20 ms sebesar 76,9% (p=1,000). Progresivitas PDR antara kedua kelompok ditampilkan pada tabel 5.3.
Tabel 5.3. Perbandingan Progresivitas PDR Antara Kedua Kelompok (n=25)
Progresivitas PDR n (%) Kelompok Laser p
Durasi 100 ms (n=12) Durasi 20 ms (n=13)
Progresif 3(25,0) 3 (23,1) 1,000
Tidak progresif 9 (75,0) 10 (76,9)
Fisher's Exact Test
Pada penelitian ini derajat PDR dibagi menjadi PDR derajat ringan, sedang dan berat. Sub grup analisis dilakukan untuk melihat hasil terapi pada kategori ringan-sedang dan berat tidak didapatkan perbedaan secara klinis dan statistik. Tabel 5.3.1 memperlihatkan progresivitas PDR berdasarkan derajat PDR pada kedua kelompok.
