Lolindawaty Salzabillah Saleh, Dr. Teti Sutriati Tuloli, S.Farm., Msi., Apt Laode Aman, S.Pd., M.Si, Jurusan Farmasi, Program Studi S1

(1)

*Lolindawaty Salzabillah Saleh, 821412136**Dr. Teti Sutriati Tuloli, S.Farm., Msi., Apt ***Laode Aman, S.Pd., M.Si, Jurusan Farmasi, Program Studi S1 Farmasi, FIKK, UNG

(2)

Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas Senyawa Turunan Flavonoid Sebagai Inhibitor Human Epidermal Reseptor2 – Tyrosine Kinase (Her2-Tk)

Pada Penyakit Kanker Payudara

Quantitatif Structur Activity Relationship Derivate Flavonoid As Inhibitor Human Epidermal Reseptor 2 – Tyrosine Kinase (Her2-Tk) In Human Breast

Cancer

Lolindawaty Salzabillah Saleh1, Dr. Teti S. Tuloli2, Laode Aman,M.Si3 1)

Program Studi SI, Jurusan Farmasi, FIKK, UNG 2,3)

Dosen Jurusan Farmasi, FIKK, UNG E-mail : lolinda.salzabillah@gmail.com

ABSTRAK

Lolindawaty Salzabillah H. Saleh 2014. 821 412 136. Hubungan kuantitatif Struktur Aktivitas Senyawa Turunan Flavonoid Sebagai Inhibitor Human

Epidermal Reseptor 2 – Tyrosine Kinase (HER2-TK) Pada Penyakit Kanker

Payudara. Skripsi, Program Studi S1 Farmasi, Jurusan Farmasi, Fakultas Ilmu-Ilmu Kesehatan dan Keolahragaan, Universitas Negeri Gorontalo. Pembimbing 1 Dr. Teti S. Tuloli, S.Farm., M.Si., Apt dan Pembimbing II La Ode Aman, S.Pd., M.Si.

Penelitian ini merupakan penelitian teoritis eksploratif dimana 50 turunan senyawa flavonoid dikembangkan sebagai inhibitor Human Epidermal Reseptor

2-Tyrosine Kinase (HER2-TK) pada kanker payudara. Penelitian ini

menggunakan metode Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas Senyawa (HKSA) yang merupakan metode kimia komputasi dalam proses desain obat. Optimasi geometri molekul menggunakan semiempiris PM3 (Parameterized Model 3) untuk menentukan persamaan HKSA terbaik berdasarkan analisis regresi multiliniear dengan I/C 50 sebagai variabel tergantung dan variabel bebas adalah kombinasi deskriptor yaitu koefisien partisi (Log P), TPSA, MR, globularitas, PM3_HF, PM_HOMO, PM3_LUMO, volume dan LogS.

Persamaan HKSA terbaik dalam penelitian adalah :

Log I/C 50pred= 9.761*glob±6.079 – 0.430*mr±0.087 + 0.025*TPSA±0.004 + 0.830*LogP±0.122 + 2.737±0.761 dengan n = 33, r = 0.895, r2=0.801, Fhit=28.272, SE= 0.25334, q2=1.9864.

Modifikasi struktur senyawa penuntun menggunakan metode Skema Topliss dan dihasilkan senyawa baru yaitu FD01, FD07, FD09, FD10, FD11, dan FD12 dengan tiap nilai I/C 50 prediksi 2.687 µg/ml, 2.384 µg/ml, 2.583 µg/ml, 2.385 µg/ml, 2.664 µg/ml, dan 2.443 µg/ml.

Hasil docking antara interaksi senyawa baru dengan reseptor adalah adalah ΔG FD01 (-7.94093 kcal/mol), ΔG FD07 (-7.68009 kcal/mol), ΔG FD09 (-7.94234 kcal/mol), ΔG FD10 (-8.06115 kcal/mol), ΔG FD11 (-8.49593 kcal/mol), dan ΔG FD12 (-7.09570 kcal/mol).

(3)

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat. Saat ini telah dikenal tiga metoda analisis HKSA yakni metoda HKSA Free-Wilson, metoda Hansch dan metoda HKSA tiga dimensi (Kubinyi, 1993).

Penelitian kimia komputasi dalam bidang terapan ini dilakukan dengan mempelajari korelasi antara struktur – aktivitas atau struktur – sifat terhadap data percobaan yang telah diperoleh dari penelitian sebelumnya. Konsep terapan ini juga digunakan dalam pengembangan bidang farmakologi molekul dan kimia medisinal. Seperti diketahui bahwa antaraksi obat - reseptor ditentukan oleh fisikokimia obat itu, atau oleh struktur kimianya. Parameter fisikokimia ini dapat dinyatakan secara kualitatif, dan fungsi struktur mestinya juga memiliki nilai angka. Jika kerja hayati (aktivitas) obat yang termasuk dalam satu seri dapat diukur dengan cara kerja serupa, maka hubungan kuantitatif struktur - aktivitas

(Quantitative Structure-Activity Relationship/QSAR ) dapat pula dihitung.

Eksperimen ini menggunakan pendekatan dan penalaran yang rasional, sehingga dapat menghemat tenaga, waktu dan biaya (Kier, 1989 dalam Azra, 2002).

Salah satu penyakit yang terus dikembangkan untuk penemuan obat baru adalah kanker. Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka kematian yang tinggi. Data Global action

against canser (2005) dari WHO (World Health Organization) menyatakan

bahwa kematian akibat kanker dapat mencapai angka 45% dari tahun 2007 hingga 2030, yaitu sekitar 7,9 juta jiwa menjadi 11,5 juta jiwa kematian.

Penelitian lima tahun terakhir ini, senyawa dari bahan alam turunan estradiol (fitoestrogen) seperti flavonolol, flavon, isoflavon, daidzein, genistein, (de Lemos dalam muchtaridin, 2011) dan yang terbaru glabridin (Tamir et al., 2000) menjadi senyawa yang dapat mencegah perkembangan sel kanker (antiproliferative), karena ikatan senyawa-senyawa tersebut dengan reseptor estrogen lebih kuat dibandingkan estradiol. Banyak studi yang memfokuskan pada isoflavones, terutama daidzein dan genistein, dan kemungkinan senyawa ini memiliki efek antikarsinogenic. Senyawa ini sudah dilakukan dalam percobaan in vitro dan in vivo dalam estrogen. Namun, senyawa-senyawa ini belum mampu membunuh sel kanker yang telah berkembang di dalam jaringan mamae (Fujita et

al.,2003). Hal ini dikarenakan bahwa senyawa-senyawa aktif dari bahan alam

hasil isolasi bukanlah suatu langkah akhir dalam penemuan obat baru (Sager and Lengauer, 2003). Berdasarkan kenyataan diatas maka dilakukan penelitian tentang “Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas Senyawa Turunan Flavonoid Sebagai Inhibitor Human Epidermal Reseptor2 – Tyrosine Kinase (Her2-Tk) Pada Penyakit Kanker Payudara”.

(4)

METODE PENELITIAN Alat Dan Bahan

Pengumpulan dan perhitungan data dalam penelitian ini dilakukan dengan metode kimia komputasi dengan Perangkat keras berupa Personal Computer (PC) dengan prosesor Intel(R) Core(TM) i3-2310M CPU @2,10 GHz yang mampu melakukan perhitungan kimia komputasi. Perangkat lunak berupa Operating System (OS) Microsoft® Windows 7 Ultimate 64-bit, HyperChem® Release 8.0, MOE (moleculer operating environment) 2007.09, SPSS® for Windows version 19.0; Arguslab 4.0.1, dan Microsoft Office® Excel 2007. Optimasi geometri molekul menggunakan semiempiris PM3 (Parameterized Model 3) untuk menentukan persamaan HKSA terbaik berdasarkan analisis regresi multiliniear dengan I/C 50 flavonoid sebagai variabel tergantung dan variabel bebas adalah kombinasi deskriptor yaitu koefisien partisi (Log P), TPSA, MR, globularitas, PM3_HF, PM_HOMO, PM3_LUMO, volume dan LogS.

Bahan penelitian berupa data set aktivitas antikanker sejumlah 50 senyawa turunan flavonoid (Afshin F dan Razieh, 2011).

Permodelan Struktur Molekul dan Optimasi Geometri Molekul

Tujuan untuk mendapatkan struktur molekul yang stabil dilakukan dengan menggunakan HyperChem®Release 8.0 dengan tahapan kerja sebagai berikut : Dibuat struktur dua dimensi, setelah itu dilakukan penambahan atom H dan pembentukan model molekul dengan menggunakan perintah Add H & Model

Build. Optimasi struktur molekul yang dilakukan secara mekanik molekuler

dengan metode MM+ dengan gradient 0,01 kkal/A ; dan semi empirical dengan PM3 dan seluruh model molekul disimpan dalam format *.mol

Perhitungan Deskriptor

Perhitungan prediktor dengan menggunakan aplikasi Molecular Operating Environment (MOE 2007.09). Deskriptor yang digunakan koefisien partisi (Log P), logaritma kelarutan (Solubility), Topologi Daerah Permukaan Polar, Energi HOMO dan LUMO, refraktifitas molekul, panas pembentukan dan volume van

der waals.

Analisis Statistik

Dilakukan analisis regresi multilinier dengan bantuan SPSS 19.00 for windows dengan variabel tergantung (Y) adalah nilai aktivitas antikanker 50 senyawa dan variabel bebas (X) adalah kombinasi 2, 3 da 4 nilai prediktor.

Validasi dan Pemilihan Persamaan Terbaik

Pemilihan model persamaan terbaik dilakukan dengan mempertimbangkan parameter statistic r, r2, F, SE, dan RMSE dan validasi model persamaan terbaik dilakukan dengan metode validasi silang (cross validation) yaitu dengan nilai q2 (Guha, 2005).

Modifikasi Struktur Molekul

Modifikasi struktur didasarkan pada Model pendekatan Topliss. Substituent yang digunakan sebanyak 12 substituen. Dapat dilihat pada tabel 4 daftar subtituen hasil modifikasi.

(5)

Tabel 4. Substituen Senyawa Baru dan Kode Molekul No Subtituent Nama Molekul

1 -H FD01 2 -Cl FD02 3 -CF3 FD03 4 -Br FD04 5 -I FD05 6 -CH3 FD06 7 -OCH3 FD07 8 -OC6H5 FD08 9 -COCH3 FD09 10 -NO2 FD10 11 -NH2 FD11 12 -CN FD12

HASIL DAN PEMBAHASAN

Setiap 50 senyawa turunan flavonoid dibuat struktur 2D dengan menggunakan HyperChem®Release 8.0 dan dianalisis sudut torsinya dengan metode semiempiris PM3. Deskriptor dihitung dengan MOE.2007 software. Selanjutnya akan dilakukan analisis statistik untuk menemukan persamaan HKSA. Dalam penelitian ini digunakan metode regresi linier (MLR) untuk mengetahui hubungan linier antara 9 buah deskriptor terhadap aktivitas antikanker senyawa turunan flavonoid. Sebagai variabel bebas adalah kombinasi 2,3, dan 4 buah deskriptor dari 9 deskriptor yang terdiri dari Koefisien Partisi (LogP), kelarutan (logS), panas pembentukan (HF), energi HOMO (EHOMO), energi LUMO (ELUMO), refraktivitas molar (mr), topologi daerah permukaan polar (TPSA), globularitas (glob), dan volume van der Waals (Vw) sedangkan variabel tergantung adalah nilai aktivitas antikanker 50 senyawa turunan flavonoid. Untuk mengetahui hubungan antara variabel tersebut dihitung nilai koefisen korelasi masing-masing model kombinasi. Dari hasil perhitungan kombinasi didapatkan 246 kombinasi deksriptor, sehingga nilai r yang diambil adalah nilai r yang mendekati +1. Dalam hal ini seluruh model kombinasi deksriptor memiliki nilai r dari 0.057 sampai 0.640, sehingga diambil nilai terbesar yaitu r>0.5. Nilai r terbesar terdapat pada model 122, yaitu kombinasi antara logP, TPSA, glob, mr dengan nilai r = 0.640. Langkah selanjutnya untuk mendapatkan deskriptor terbaik yang berpengaruh adalah penyaringan dengan nilai Anova (Fhit). Nilai Fhit Diambil nilai Fhitung yang paling besar yaitu > 7 dan didapat 28 model kombinasi deskriptor dapat dilihat pada tabel 7.

Tabel 7. Kombinasi Deskriptor dengan nilai Fhit > 7

No KOMBINASI DESKRIPTOR R r2 Std. Error of the Estimate df Fhit

122 mr, TPSA, glob, logP(o/w) 0.640 0.410 0,50462 4 7,803

(6)

125 TPSA, glob, vol, logP(o/w) 0,638 0,407 0,50577 4 7,716

159 PM3_HF, PM3_LUMO, glob, vol 0,628 0,395 0,51081 4 7,344

153 PM3_HF, PM3_LUMO, mr, glob 0,621 0,385 0,51486 4 7,053

48 PM3_HF, PM3_LUMO, vol 0,606 0,367 0,51691 3 8,877

45 PM3_HF, PM3_LUMO, mr 0,599 0,358 0,52028 3 8,565

67 PM3_HOMO, PM3_LUMO, TPSA 0,589 0,346 0,52509 3 8,129

65 PM3_HOMO, PM3_LUMO, logs 0,588 0,346 0,52547 3 8,095

37 PM3_HF, PM3_HOMO, PM3_LUMO 0,583 0,340 0,52752 3 7,913

47 PM3_HF, PM3_LUMO, glob 0,583 0,339 0,52795 3 7,876

90 PM3_LUMO, logs, logP(o/w) 0,583 0,340 0,52758 3 7,908

113 mr, TPSA, logP(o/w) 0,581 0,337 0,52876 3 7,804

44 PM3_HF, PM3_LUMO, logs 0,580 0,337 0,52898 3 7,785

119 TPSA, vol, logP(o/w) 0,577 0,333 0,53037 3 7,664

70 PM3_HOMO, PM3_LUMO, logP(o/w) 0,570 0,325 0,53369 3 7,378

69 PM3_HOMO, PM3_LUMO, vol 0,568 0,322 0,53474 3 7,289

66 PM3_HOMO, PM3_LUMO, mr 0,567 0,322 0,53489 3 7,277

9 PM3_HOMO, PM3_LUMO 0,566 0,320 0,52984 2 11,065

68 PM3_HOMO, PM3_LUMO, glob 0,566 0,321 0,53535 3 7,238

42 PM3_HF, PM3_HOMO, vol 0,565 0,319 0,53596 3 7,187 46 PM3_HF, PM3_LUMO, TPSA 0,565 0,319 0,53587 3 7,195 49 PM3_HF, PM3_LUMO, logP(o/w) 0,564 0,318 0,53650 3 7,142 39 PM3_HF, PM3_HOMO, mr 0,561 0,315 0,53755 3 7,054 2 PM3_HF, PM3_LUMO 0,559 0,313 0,53261 2 10,707 16 PM3_LUMO, logs 0,538 0,290 0,54148 2 9,595 18 PM3_LUMO, TPSA 0,507 0,257 0,55403 2 8,112 4 PM3_HF, mr 0,504 0,254 0,55503 2 7,999

Kriteria selanjutnya adalah penentuan nilai RMSE (Root Mean Squared

Error). Model terbaik adalah model yang memiliki RMSE rendah dan r tinggi dan

didapatkan 3 model kombinasi deskriptor yang memiliki nilai RMSE < 0.5, yaitu model 122 (logP, TPSA, glob, mr), model 125 (TPSA, vol, glob, logP) dan model 154 (PM3_HF, PM3_LUMO, mr, vol) tahapan terakhir dilakukan validasi yaitu menentukan nilai q2. Kuadrat validasi silang LOO (q2) menjadi indikator

perfomance dan stabilitas model (JinCan, C. dalam Aman, 2010), dan dihitung

menurut rumus berikut:

Data hasil q2 yang diperoleh menerangkan bahwa model 122 merupakan model kombinasi terbaik karena memiliki nilai q2 lebih besar dibanding model 125 dan model 154 yang hasilnya dapat dilihat pada tabel 9, sehingga model ini merupakan model persamaan HKSA terbaik sebagai inhibitor EGFR-TK dengan model persamaan terbaik setelah 17 senyawa outlier dihilangkan:

IC50-pred = 9.761*glob±6.079 – 0.430*mr±0.087 + 0.025*TPSA±0.004 + 0.830*LogP±0.122 + 2.737±0.761……….. (persamaan 18)

(7)

dengan n = 33, r = 0.895, r2=0.801, Fhit=28.272, SE= 0.25334, Sig = 0.000, q2=1.9864

Tabel 9. Kombinasi deskriptor dengan nilai q2

No KOMBINASI DESKRIPTOR r r2 Std. Error of the Estimate RMSE q2

122 mr, TPSA, glob, logP(o/w) 0.640 0.410 0,50462 0,487159 0.1684

154 PM3_HF, PM3_LUMO, mr, vol 0,639 0,408 0,50514 0,496408 -1.7943

125 TPSA, glob, vol, logP(o/w) 0,638 0,407 0,50577 0,495765 -0.6833

Gambar 5. Scatter plot IC50 eksperimen versus IC50 prediksi model 122

Langkah yang dilakukan selanjutnya adalah memodifikasi senyawa baru. Dari persamaan HKSA yang didapat (persamaan 18) akan dimodifikasi senyawa baru dengan model pendekatan Topliss terdiri dari 12 sustituen yaitu –H, -Cl, -CF3, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -OC6H5, -COCH3, -NO2, -NH2, dan –CN dengan Senyawa penuntun yang digunakan adalah senyawa F50 dengan penggantian gugus –OH. Dari hasil perhitungan nilai aktivitas, diperoleh 6 (enam) senyawa yang memiliki aktivitas lebih baik dari aktivitas senyawa penuntun (F50) yaitu 2.73. Keenam senyawa tersebut adalah FD01, FD07, FD09, FD10, FD11, dan FD12 dengan subtituen dan nilai aktivitas masing-masing dapat dilihat pada tabel 28.

Tabel 28. Nilai deskriptor dan nilai IC50pred Senyawa Hasil Modifikasi

Molekul Mr TPSA glob logP(o/w) IC50

FD01 7.798905 113.7000 0.0001 0.5560 2.68745 FD02 8.294971 113.7000 0.0001 1.1460 2.9638 FD03 8.375176 113.7000 0.0001 1.4888 3.26072 FD04 8.544706 113.7000 0.0001 1.3520 3.02743 FD05 9.133752 113.7000 0.0001 1.7440 3.09948 FD06 8.260711 113.7000 0.0032 0.8520 2.73778 FD07 8.434893 122.9300 0.0029 0.5100 2.38484 FD08 10.81752 122.9300 0.0040 2.7910 3.26429 R² = 0.801 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 IC 5 0-p red IC50-eksp

(8)

FD09 8.919754 122.9300 0.0076 0.6440 2.58343 FD10 8.448211 159.800 0.0001 -0.8600 2.38547 FD11 8.069786 139.7200 0.0003 -0.1180 2.66497 FD12 8.562901 139.7200 0.0055 -0.1900 2.44393

Perhitungan deskriptor yang berpengaruh menggunakan persamaan 18, dilakukan seperti pada tahap awal pada 50 senyawa turunan flavonoid. Keenam senyawa baru yang berhasil dirancang dan memiliki aktifitas lebih baik dari senyawa penututun dapat dilihat pada tabel 29.

Tabel 29. 6 senyawa baru yang memiliki aktifitas lebih baik dari senyawa penuntun.

Kode Rumus struktur Nilai kontribusi

Π Σ

FD01 0.00 0.00

FD07 -0.02 -0.27

(9)

FD10

-0.28 0.78

FD11 -1.23 -0.66

FD12 -0.57 0.66

Langkah selanjutnya adalah melakukan kajian dengan menggunakan pendekatan docking dengan bantuan Arguslab software untuk mempelajari lebih lanjut mengenai interaksi antara 6 senyawa baru dengan reseptor target yaitu HER2-TK. Dari hasil perhitungan (tabel 30) dapat dilihat nilai ΔG keenam senyawa bertanda negatif (-).Hal ini berarti bahwa senyawa-senyawa tersebut memiliki kemampuan berikatan dan berinteraksi secara spontan dengan reseptor HER2-TK.

Tabel 30. Hasil Docking Senyawa dan nilai ΔG

Nama Ligan IC50-pred ΔG Jumlah Ikatan Hidrogen Atom Pengikatan Panjang Ikatan Ligan Reseptor FD01 2.68745 -7.94093 1 N N 2.46758 FD07 2.38484 -7.68009 2 N N 2.969248 O N 2.665899 FD09 2.58343 -7.94234 2 N N 2.472573

(10)

O O 2.999543 FD10 2.38547 -8.06115 2 O O 2.874096 O N 2.47371 FD11 2.66497 -8.49593 4 N N 2.856218 O O 2.137455 C 2.959192 N 2.699132 FD12 2.44393 -7.09570 2 O O 2.493732 N N 2.367184

Pada reseptor (HER-2)Tyrosine Kinase terdapat 1 native ligand dengan kode 1551-DEF. Native ligand ini kemudian menjadi acuan untuk menentukan binding

site dari reseptor HER2-TK.

(a) (b)

(a) Human Epidermal Reseptor-2 (HER-2)Tyrosine Kinase dan (b) Native ligan yang berikatan dengan reseptor HER2-TK

Pada gambar 10 dibawah ini, terjadi interaksi antara senyawa FD01 dengan reseptor pada binding site HER2-TK dengan nilai Best Ligand Pose

Energy (ΔG) sebesar -7.94093 kcal/mol dengan jumlah 1 ikatan hidrogen yang

(11)

Gambar 10. Interaksi senyawa FD01 dengan reseptor pada binding site HER2-TK

Dilihat pada tampilan gambar 11, terjadi interaksi antara senyawa FD07 dengan reseptor pada binding site HER2-TK dengan nilai Best Ligand Pose Energy (ΔG) sebesar -7.68009 kcal/mol dengan jumlah 2 ikatan hidrogen yang memiliki nilai 2.969248 dan 2.665899. Ikatan hidrogen pertama terjadi antara atom N (ligan) dan atom N (reseptor), sedangkan ikatan hidrogen kedua terjadi interaksi atom pengikatan antara atom O (ligan) dan N (reseptor).

(12)

Dilihat pada tampilan gambar 13,14, dan 15, terjadi interaksi antara senyawa reseptor pada binding site HER2-TK dengan nilai Best Ligand Pose

Energy (ΔG) sebesar sebesar -8.06115 kcal/mol dengan jumlah 2 ikatan hidrogen

yang memiliki nilai 2.874096 dan 2.47371, -8.49593 kcal/mol dengan jumlah 4 ikatan hidrogen yang memiliki nilai 2.856218 pada atom N (ligan) dan N (reseptor), nilai 2.137455 pada atom O (ligan) dan atom O (reseptor), nilai 2.95912 pada atom O (ligan) dan atom C (reseptor) dan nilai 2.699132 pada atom O (ligan) dan atom N (reseptor) dan gambar 15 nilai (ΔG) -7.09570 kcal/mol dengan jumlah 2 ikatan hidrogen yang memiliki nilai 2.493732 dan 2.367184. Ikatan hidrogen pertama terjadi antara atom O (ligan) dan atom O (reseptor), sedangkan ikatan hidrogen kedua terjadi interaksi atom pengikatan antara atom N (ligan) dan N (reseptor).

KESIMPULAN

Deskriptor yang paling berpengaruh dari 9 (sembilan) prediktor yang digunakan yaitu, koefisien partisi (logP) dan topologi permukaan polar (TPSA) yang

(13)

termasuk dalam parameter hidrofobik; refraktivitas molar (mr) dan globularitas (glob) yang termasuk dalam parameter sterik dengan persamaan berikut :

IC50-pred = 9.761*glob±6.079 – 0.430*mr±0.087 + 0.025*TPSA±0.004 + 0.830*LogP±0.122 + 2.737±0.761……….. (persamaan 18) dengan n = 33, r = 0.895, r2=0.801, Fhit=28.272, SE= 0.25334, Sig = 0.000, q2=1.9864

Senyawa-senyawa yang memiliki aktivitas lebih baik dari senyawa penuntun (F50=2.73 µg/ml) adalah senyawa dengan substituen –H(FD01), -OCH3(FD07), -COCH3(FD09), -NO2(FD10), -NH2(FD11) dan –CN(FD12) dengan nilai aktivitas teoritis berturut-turut 2.687 µg/ml, 2.384 µg/ml, 2.583 µg/ml, 2.385 µg/ml, 2.664 µg/ml, dan 2.443 µg/ml. dengan nilai Interaksi senyawa baru dengan reseptor HER2-TK adalah FD01 (senyawa 8,4’-Natrium dioksida) adalah -7.94093 kcal/mol, FD07 (senyawa 7-Methyloksid, 8,4’-Natrium dioksida) adalah -7.68009 kcal/mol, FD09 (senyawa 7-COCH3,8,4’-Natrium dioksida) adalah -7.94234 kcal/mol, FD10 (senyawa 7,8,4’-Natrium dioksida) adalah -8.06115 kcal/mol, FD11 (senyawa 7-Natrium hidroksida,8,4’-Natrium dioksida) adalah -8.49593 kcal/mol, dan FD12 (senyawa 7-Sianida,8,4’-Natrium dioksida) adalah -7.09570 kcal/mol. Dari hasil penelitian semua turunan senyawa baru memiliki interaksi ikatan hidrogen. Gugus –N dan –O dari ligan menunjukkan ikatan terjadi antara ligan dengan gugus asam amino pada reseptor.

SARAN

1. Sebaiknya perlu dilakukan in-silico screening lebih lanjut menggunakan senyawa turunan flavonoid dengan model pendekatan modifikasi senyawa yang berbeda sehingga akan didapatkan lebih banyak lagi senyawa dengan aktivitas yang lebih baik sebagai inhibitor HER-2 TK pada sel kanker payudara.

2. Perlu dilakukan uji lebih lanjut tentang aktivitas senyawa sebagai inhibitor HER-2 TK pada sel kanker payudara.

DAFTAR PUSTAKA

Allred et al, 2004. The origins of estrogen receptor alpha-positive and estrogen

receptor alpha-negative human breast cancer. Baylor College of Medicine,

Houston, Texas, USA.

Aman, La Ode. 2010. Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa

Turunan 2-Aminothieno[2,3-D]Pyrimidine Sebagai Inhibitor Hsp90. Tesis.

Bandung : ITB

Afshin F, Razieh S. 2011. QSAR study of p56 tyrosine kinase Inhibitory Activity of

Flavonoid Derivat Using MLR and GA-PLS. Int J Mol Sci.

American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2011-2012. Atlanta, Ga:American Cancer Society; 2011.

American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2014.

(14)

Anonim, 2010. Kimia Komputasi : online (http://www.wikipedia.org, diakses 29 April 2014)

Arie, 2010. Quantitative Structure Activities Relationships (slide). Yokyakarta. Universitas Gajah Mada.

Azra, Fajriah., 2002, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Elektronik dan

Aktivitas Antiplasmodium dari Seri Senyawa Turunan 1,10-Fenantrolin,

Tesis S2 FMIPA UGM, Yogayakarta.

Bracke, Marc E, Eric A. Bruyneel, Stefan J. Vermeulen, Krist’l Vennekens, Veerle Van Marck, and Marc M. Mareel. (1994). Citrus Flavonoid Effect

on Tumor Invasion and Metastasis. Food Tech

Cook, N. C. and S. Samman. (1996). Review Flavonoids-Chemistry, Metabolism,

Cardioprotective Effect, And Dietary Sources, J. Nutr. Biochem.

Chrestella, J. 2009. Neoplasma. Medan, Sumtera Utara; Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Departemen Patologi Anatomi.

Cuppett, S., M. Schrepf and C. Hall III. (1954). Natural Antioxidant – Are They

Reality. Dalam Foreidoon Shahidi: Natural Antioxidants, Chemistry, Health Effect and Applications, AOCS Press, Champaign.

Dey.B, Saumik, 2010. Synthesis And Pharmacological Evaluation Of Flavonoids. Desertasi. India : Department of Pharmaceutical Chemistry.

Fareid, A. 2007. Bagaimana mereka sel kanker berkembang. Departement of General Surgical Science, Graduate School of Medicin,Gunma University, Japan.

Fatimah, Nur. 2008. Hubungan Kuantitatif Struktur- Aktivitas. Yokyakarta.

Fujita, T., Kobayashi, Y., Wada, O., Tateshi, Y., Kitada, L., and Yanagisawa, J. 2003. Full Activation Of Esterogen Receptor Alpha Activation Function-1

Induces Proliferation Of Breast Cancer Cells. J. biol Chem

Graham, P. L. (ed.) 2005. Introductional to Medicinal Chemistry, New York: Oxford University Press.

Guha, Rajarshi. 2005. Methods To Improve The Reliability, Validity And

Interpretability Of Qsar Models. Thesis.

Hidayanto, A., N., Hapsari, I., C., Jiwanggi, M., A., Fitria, D. 2010. Perbandingan

Algoritma Klasifikasi dalam Pendeteksian Penyakit Kanker. Fakultas Ilmu

(15)

Hinchliffe, Alan. 2008. Moleculer modelling for beginners. United Kingdom : The Atrium Southern Gate

Hondermark, Hubert. 2003. Journal International Molecular and Cellular

Proteomics Breast Cancer

Hou Tingjun, Junmei Wang, Wei Zhang, and Xiaojie Xu, 2007. ADME

Evaluation in Drug Discovery. 7. Prediction of Oral Absorption by Correlation and Classification Peking University, Beijing 100871, P. R.

China J. Chem. Inf. Model

Istyastono dan Martono, S. 2005. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas

kurkumin dan turunannya sebagai inhibitor GST kelas μ. Majalah Farmasi

Indonesia 16(4), 204 – 213.

Istyastono, E.P. 2007. Peran Komputer dalam Penemuan Obat. Online (http://www.chem-is-try.com, diakses 29 April 2014)

Kubinyi, 1993. QSAR. Hansch analysis and related approache, VCH

Verlagsgesellschaft, winheim.

Lee A, Park WC, Yim HW, Lee MA, Park G, Lee KY. 2007. Expression of

c-erbB2, cyclin D1 and Estrogen Receptor and their Clinical Implications in the Invasive Ductal Carcinoma of the Breast. Japan Journal of Clinical

Oncology.

Lumongga, F. 2008. Invasi Sel Kanker. Medan, Sumatera Utara; Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Departemen Patologi Anatomi.

Manthey, John A. and Najla Guthrie. (2002). Antiproliferatif Activities of Citrus

Flavonoids against Six Human Cell Cancer Line. J. Agric. Food. Chem.

Maslarova, N.V. Yanishlieva. (2001). Inhibiting oxidation dalam Jan Pokorny,

Nedyalka Yanislieva dan Michael Gordon: Antioxidants in food, Practical applications. Woodhead Publishing Limited, Cambridge

Muchtaridi,S. 2011. Prediksi Aktivitas Antikanker Payudara Senyawa Fevicordin

dari Biji Phaleria macrocarpa (Scheff) Boerl. pada ER Melalui Metode Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas. Tesis. Bandung : Universitas

Padjajaran

Payne SJL, Bowen RL, Jones JL & Wells CA. 2008. Predictive markers in breast

cancer-the present. Histopathology

Rajalakshmi, D dan S. Narasimhan. (1985). Food Antioxidants: Sources and

(16)

Technological, Toxilogical and Health Perspectives. Marcel Dekker Inc.,

Hongkong

Ratna, dkk. 2009. Panas Pembentukan Eksoterm dan Endoterm. (online) (http://www.chem-is-try.org, diakses 04 Juli 2011)

Sager, J. and Lengauer, C. 2003. New Paradigms For Cancer Drug Discovery. J Biol Ther.

Selassie, 2003. History of Quantitative Structure-Activity Relationships Chemistry Department Pomona College Claremont, California, Burger BurgerÕs

Medicinal Chemistry and Drug Discovery.

Sherwood, L., 2011. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. EGC: Jakarta.

Siswandono dan Soekardjo, B. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya : Airlangga University Press.

Tamir, S, 2000. Estrogenic and antiproliferative properties of glabridin from

licorice in human breast cancer cells.

Zava D T and Duwe G, 1997. Estrogenic and anti-proliferative properties of

genistein and other flavonoids in human breast cancer cell in vitro.

*Lolindawaty Salzabillah Saleh, **Dr. Teti Sutriati Tuloli, S.Farm., Msi., Apt ***Laode Aman, S.Pd., M.Si, Jurusan Farmasi, Program Studi S1

Lolindawaty Salzabillah Saleh, Dr. Teti Sutriati Tuloli, S.Farm., Msi., Apt Laode Aman, S.Pd., M.Si, Jurusan Farmasi, Program Studi S1