IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN) Anastasia S.P., M.Si., Apt.

(1)

IMUNOHIPER-REAKTIF

(AUTOIMUN)

(2)

OUTLINE PRESENTASI

1.

Defenisi

2.

Toleransi Sistem Imun

3.

Faktor Penyebab

4.

Mekanisme Terjadinya Autoimun

5.

Mekanisme Kerusakan Jaringan

(3)

Sistem Imun (Imunitas)



Imunitas : suatu sistem perlindungan terhadap

organisme/zat asing (antigen).



2 fungsi dasar : recognition dan response



Critical point →

mampu

dan

tepat membedakan

(4)

09/12/2016

Template copyright www.brainybetty.com 2005 4

(5)

PENDAHULUAN

Autoimunitas adalah

respon imun terhadap

self-antigen yang disebabkan

karena gagalnya

self-tolerance dari sistem imun

(sel T dan sel B)

(6)

09/12/2016

Respon imun terhadap antigen jaringan sendiri,

→

_{gagal mekanisme normal yang berperan untuk}

mempertahankan

self-tolerance

sel B, sel T atau

keduanya.

mekanisme self-toleransi melindungi individu

dari limfosit berpotensi diri reaktif

(7)

09/12/2016

Autoimunitas self antigen

aktivasi, proliferasi diferensiasi sel T

sel efektor

Antigen dalam autoimunitas adalah

autoantigen,

(8)

TOLERANSI SISTEM

IMUN

Mekanisme

untuk

melindungi

individu dari respon imun yang

menyerang sel, jaringan atau

organ tubuh sendiri (anti-self

immune attack)

(9)

TOLERANSI SEL T & SEL B

• Terjadi di organ limfoid primer (Timus dan sumsum tulang)

• Melibatkan seleksi negatif dan positif

Toleransi

Sentral

• Terjadi setelah pematangan sel T dan sel B.

• Tidak semua self-antigen

dipresentasikan di organ limfoid primer.

Toleransi

Perifer

(10)

Toleransi Sentral

Seleksi positif : terjadi di

korteks timus, timosit yang tidak berikatan atau

berikatan lemah dengan molekul MHC akan

mengalami apoptosis. Yang lolos seleksi akan matang menjadi CD4+ dan CD8+ Seleksi negatif : terjadi

medula timus, penghilangan timosit yang dapat

mengenali kompleks MHC-

self antigen (TCR dan

(11)

Toleransi Perifer

Tidak semua

self-antigen

diekspresikan pada saat

seleksi negatif toleransi

sentral

Ada persyaratan afinitas

dari

self-antigen

untuk

memicu

clonal deletion

(12)

Toleransi Perifer

Melibatkan 3 mekanisme :

1.

Apoptosis, aktivasi jalur

caspase melalui reseptor Fas.

2.

Anergi, sel T tidak teraktivasi

karena tidak adanya sinyal

dari molekul kostimulasi. CTL4

dapat terikat pada molekul

B7 sehingga tidak terjadi

interaksi dengan reseptor

CD28

3.

Pembentukan Treg,

diferensiasinya dipengaruhi

faktor transkripsi FoxP3. Treg

dibentuk selama proses

seleksi negatif untuk

digunakan di perifer

(13)

FAKTOR PENYEBAB

Faktor Intrinsik • Genetika • Hormonal • Hormon stress Faktor ekstrinsik • Mikroorganisme • Toksin

Faktor Terkait Sistem Imun

• Ketidakseimbangan sitokin

(14)

FAKTOR INTRINSIK

Peran Gen Dalam Autoimun

AIRE (

Autoimmun

Regulator

),

berperan

menyajikan protein

jaringan pada

proses seleksi

negatif.

Gen FoxP3, berperan

dalam diferensiasi sel

(15)

Peran Gen Dalam Autoimun

Presentasi antigen : Gen pengkode MHC I dan MHC II pada kromosom 6 Klirens autoantigen : Gen pengkode C1q Apoptosis : Pengkode Fas, yang berperan dalam aktivasi jalur caspase

(16)

Peran Hormon



Sel Limfosit T dan B, makrofag

mengekspresikan reseptor untuk

estrogen.



Estrogen dapat berpengaruh pada

ekspresi molekul adhesi, sensitivitas

apoptosis, dan produksi sitokin,

yang semuanya dapat

(17)

Peran Hormon Stress



Glukokortikoid dan katekolamin



Efek peningkatan atau penurunan imunitas



Peningkatan hormon stress menghambat

pelepasan IFNγ dan TNF-

α

, tetapi menstimulasi

IL-4, IL-10 dan TGF-

β



Stres kronis dapat menyebabkan penurunan

pelepasan glukokortikoid, memicu pelepasan

IL-1 dan TNF-

α

yang secara bertahap

(18)

Faktor Eksternal (Lingkungan)

Paparan Mikroorganisme (bakteri atau virus) : • Pelepasan sequestered self antigen • Protein mikroorganisme yang mimikri dengan protein tubuh

(19)

Toksin



Toksin dapat mengubah ekspresi

gen yang terlibat dalam respon

imun, meliputi DNA secara

langsung, reseptor atau elemen

signalisasi sel.

(20)

FAKTOR TERKAIT SISTEM IMUN



Ketidakseimbangan sitokin pada sistem

imun spesifik dapat mempengaruhi

timbulnya autoimunitas. Jaringan yang

normal dapat mensekresikan sitokin yang

berperan pada

downregulasi

sistem imun,

misalnya sitokin antiinflamasi atau inhibitor

sitokin. Ketidakseimbangan sitokin

proinflamasi dan antiinflamasi pada

organ dapat meningkatkan stimulasi

respon imun terkait inflamasi.

(21)

(22)

Molekular

mimikri

Ekspresi

MHC-II

Sequestered

Antigen

Cryptic

(23)

Molekular Mimikri



Beberapa virus atau

bakteri dapat

menghasilkan

antigenik determinan

yang identik dengan

komponen sel host.



Menginduksi respon

imun yang akan

menyerang patogen

dan sel tubuh

(24)

Gangguan Ekspresi MHC-II

Inflamasi pelepasan IFNγ

upregulasi ekspresi MHC-II pada sel yang

tidak umum mengekspresikan MHC-II

APC akan mengaktivasi limfosit T yang

awalnya memiliki afinitas yang rendah

terhadap

self-antigen

• Infeksi virus atau terapi IFNγ dapat

menyebabkan sel epitel kelenjar tiroid

mengekspresikan MHC-II

(25)

Pelepasan

Sequestered Antigen



Sequestered Antigen

adalah antigen yang

karena letak anatominya

tidak terpajan dengan sel

limfosit pada proses

toleransi (retina mata,

testis dan uterus).



Perubahan anatomi,

misalnya pada saat terjadi

inflamasi (infeksi sekunder

atau trauma)

menyebabkan antigen ini

terpajan ke sistem imun

(26)

Cryptic Epitope



Cryptic epitope

adalah sekuens asam amino

dari patogen yang tidak dominan sehingga

tidak mampu mengaktivasi sel T.



Ada sel limfosit T yang dapat mengenali

Cryptic epitope,

bersifat autoreaktif.



Apabila lolos dari seleksi klon dapat bersirkulasi

(27)

Aktivasi Poliklonal Limfosit B

Diferensiasi dan proliferasi sel B tanpa bantuan Thelper

Lipopolisakarisa dari bakteri gram (-),

cytomegalovirus, atau EBV (Epstein-Barr virus) Sekresi antibodi yang dapat mengenali berbagai self antigen : aktin, miosin, tiroglobulin dan DNA

(28)

MEKANISME KERUSAKAN

JARINGAN

Antibodi

Mediated

Cell

Mediated

(29)

Antibodi Mediated



Diperantarai oleh IgM atau

IgG



IgG yang spesifik terhadap

antigen yang terdapat di

permukaan sel darah merah

yang menyebabkan lisis sel

melalui aktivasi komplemen



Berikatan dengan reseptor

pada permukaan sel dan

menyebabkan gangguan

fungsi dari dari target

(30)

Antibodi Mediated



Kompleks Imun (Ag-Ab) di

jaringan

(mis : pembuluh

darah) dapat

mengaktifkan sistem

komplemen



Sistem komplemen akan

menarik sel imun yang

berperan dalam inflamasi



Pelepasan mediator

(protease atau spesies

oksigen radikal) yang

menyebabkan kerusakan

jaringan

(31)

Cell Mediated

CD4+ : melalui

pelepasan

sitokin dan

autoantibodi

CD8+ (Tc)

membunuh sel

melalui kontak

langsung

(32)

KATEGORI PENYAKIT AUTOIMUN

•Organ

spesifik

•Sistemik

Penyakit

Autoimun

(33)

09/12/2016

Penyakit Autoimun Spesifik Organ

• Target antigen unik organ tunggal atau kelenjar

→

manifestasi sebatas organ itu.

• Kerusakan struktur dan fungsi organ

→

respon

langsung (mekanisme respon humoral maupun respon

dimediasi sel)

• Antibodi mungkin mengalami overstimulasi atau

memblok fungsi normal dari organ target.

(34)

09/12/2016

Penyakit Autoimun Non-Spesifik



Penyebaran self-antigens adalah

target untuk serangan autoimun



Kerusakan mempengaruhi struktur

seperti pembuluh darah, inti sel dll.



Pengobatan ditujukan untuk

menghambat aktivasi berlebihan dari

sistem kekebalan tubuh

(35)

Organ Spesifik

Hashimoto’s Thyroiditis : - Autoantibodi terhadap

thyroglobulin dan thyroid peroxidase (protein untuk

uptake iodin)

- Hipotiroidisme (Menurunnya produksi hormon tiroid)

- Reaksi hipersensitivitas tipe lambat inflamasi

DM tipe 1 :

- Autoimun terhadap sel beta pankreas

- Diperantarai oleh sel Tsitotoksik (CTL), aktivasi makrofag menghasilkan sitokin untuk aktivasi

pembentukan autoantibodi - Menginduksi ADCC atau lisis

yang diperantariai oleh komplemen.

(36)

Organ Spesifik

Myastenia Gravis

Autoantibodi yang terikat pada reseptor asetilkolin pada otot, sehingga

memblok aktivitas normal dari reseptor

(37)

Sistemik

Lupus Eritomatosus Sistemik (SLE) :

- Autoantibodi terhadap berbagai jaringan DNA, histon, sel darah merah, platelet, leukosit dan faktor pembekuan darah.

- Autoantibodi terhadap RBC dan platelet menyebabkan anemia, trombositopenia.. - Imun kompleks dapat mengaktivasi sistem

(38)

Sistemik

Multiple Sceloris :

- Sel T yang autoreaktif yang menyerang selubung mielin pada serabut saraf.

- Kerusakan selubung mielin menyebabkan disfungsi neuron, (mati rasa, paralisis anggota gerak, kehilangan penglihatan)

- Kemungkinan penyebab, infeksi virus tertentu misalnya virus Epstein-Barr (EBV

(39)

Sistemik

Artritis Rheumatoid :

- Produksi autoantibodi (faktor rheumatoid) yaitu IgM yang terikat pada IgG normal terdapat di bersirkulasi.

- Kompleks IgM-IgG terdeposit di sendi mengaktifkan sistem komplemen

(40)

09/12/2016



Idealnya:

harus ditujukan hanya mengurangi

respon autoimun tanpa mengabaikan keutuhan

sistem kekebalan tubuh.



Tidak menyembuhkan hanya palliatif, bertujuan

untuk mengurangi gejala – kualitas pasien

↑



Prinsip kerja :

penekanan spesifik dari sistem kekebalan tubuh

(41)

09/12/2016

The key to treating

autoimmunity is

(42)

09/12/2016

Anti-inflammatory drugs

(NSAIDS, Corticosteroids)



Immunosuppressant drugs

(Methotrexate)



Radiation



Plamapheresis



Cell Blocking Reagents

•

aCD20 (Rituxan)

•

aCD3 (Teplizumab)



Cytokine Blocking Reagents

•

TNF (Humira, Enbrel)

(43)

09/12/2016



Obat imunosupresif

→

umumnya memperlambat

proliferasi limfosit (kortikosteroid, azathioprine, dan

cyclophosphamide)



Resiko infeksi atau perkembangan kanker >>



cyclosporin A atau FK506 yang agak lebih selektif

untuk mengobati autoimun.

Prinsip kerja

:

Memblok transduksi sinyal dimediasi oleh reseptor

T-sel hanya menghambat T-sel T yang diaktifkan antigen

(44)

09/12/2016

4 pendekatan umum untuk terapi yang sedang

dieksplorasi :

1.

mengubah ambang aktivasi kekebalan,

2.

modulasi respons antigen-spesifik,

3.

membangun kembali sistem kekebalan tubuh

dengan autologous atau sel batang alogenik,

4.

menyelamatkan organ target.

(45)

09/12/2016



terjadi spontan (lupus sistemik pada tikus)



oleh tindakan eksogen seperti imunisasi

(encephalomyelitis alergi eksperimental - EAE)



Penyakit karena manipulasi genetik (IL-2, Fas)

atau hewan transgenik (Bcl-2, HLA-B27)

→

(SLE, RA, IBD)

(46)

09/12/2016

Autoimmunity is a failure of tolerance!

Knowing the tolerance

mechanisms the immune system

uses, will help you better

understand autoimmune

diseases!

(47)

(48)

DAFTAR PUSTAKA

Bellone, M. (2005). Autoimmune Disease : Pathogenesis.

Encyclopedia of Life Sciences, 1-8.

Bollon, B. (2012). Cellular and Molecular Mechanism of Autoimmune Disease. Toxicologis Pathology, 40 : 216-229.

Janeway, C.A., Travers, P., Walprot, M. (2008). Janeway’s Immunobiology 8th_Edition_{. Garland Sciences Taylor & Francis}

Group, London, United Kingdom.

Owen, J., Punt, J., Stranford, S.A., Jones, P.P. (2013). Kuby Immunology 7th_Edition_{. W.H. Freeman and Company, New}

York.