Pedoman yang sangat penting untuk mencipta suatu sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah dua hal sebagai berikut : 1. Analisis a.

Pedoman yang sangat penting untuk mencipta suatu sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah dua hal sebagai berikut :

1. Analisis

a. Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT)

b. Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksi-reaksi yang mungkin

c. Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton) tersedia sebagai starting material

2. Sintesis

a. Membuat rencana berdasarkan analisis starting material

dan kondisi sintesis

b. Bila tidak berhasil dalam sintesa dilakukan pengkajian ulang analisis.

Dengan memperhatikan hal-hal di atas, maka proses

pembuatan senyawa kimia tertentu dapat dilakukan namun harus tetap memperhatikan proses-proses yang menunjang reaksi sintesisnya.

 Kemoselektivitas adalah pilihan untuk

mereaksikan salah satu gugus fungsional dari dua gugus yang berada pada satu molekul.

 Hal ini dapat dilihat jika pada molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang

reaktif bila kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus yang bereaksi. Maka salah satu cara

mengatasinya dengan menggunakan gugus pelindung.

 Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus

tertentu agar tidak turut bereaksi dengan pereaksi



Deproteksi

adalah penghilangan atau reduksi

gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal

yang dilindungi.



Ketika reaksi kimia yang akan dilakukan

secara selektif pada satu situs reaksi dalam

multifungsi senyawa organik (molekul

organik mengandung dua atau lebih dari dua

reaktif kelompok) dan kita ingin reaksi pada

satu tempat yang reaktif,

maka tempat

reaktif lain harus sementara diblokir atau

diproteksi.

PERSYARATAN

S

EBUAH GUGUS PELINDUNG

 Harus mudah digunakan, tanpa generasi pusat

stereogenik baru, dan mudah untuk dihilangkan.

 Harus memiliki minimal fungsi tambahan untuk

menghindari reaksi lanjutan.

 Harus membentuk turunan kristal dengan reaksi yang

tinggi, hasil yang dapat dengan mudah dipisahkan dari produk samping.

 Seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan

sebelum dihilangkan.

 Gugus pelindung dapat dibelah/dihilangkan

 Gugus pelindung harus tetap melekat sepanjang sintesis

dan mungkin dihapus setelah selesai sintesis.

 Namun, gugus pelindung tidak dimasukkan ke dalam

produk akhir, dengan demikian, penggunaannya membuat reaksi kurang ekonomis.

 Dengan kata lain, penggunaan gugus pelindung kelompok

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi

karena :

1. Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut Contoh : Hidrolisis, Alkoholisis

2. Hidrogenolisis 3. Logam berat 4. Ion fluoride 5. Fotolitik 6. Asam / basa 7. Elektrolisis 8. Eliminasi reduktif 9. β-eliminasi 10. Oksidasi 11. Substitusi nukleofilik 12. Katalisis logam transisi 13. Enzim

14. Cahaya

S

YARAT PEMILIHAN GUGUS PELINDUNG

1.

Mudah

dimasukkan

dan

dihilangkan

(dipisahkan)

2. Tahan terhadap

reagen

yang akan

menyerang gugus fungsional yang tidak

terlindungi

3. Bersifat

Stabil

dan hanya akan bereaksi

dengan

pereaksi

khusus

untuk

mengembalikan gugus fungsi aslinya

4. Gugus

pelindung

seharusnya

tidak

mengganggu

proses atau jalannya reaksi

yang dilakukan sebelum dihilangkan



Gugus pelindung umum digunakan dalam

pekerjaan laboratorium skala kecil dan

pengembangan awal dalam proses produksi

industri karena penggunaannya akan menambah

tahapan reaksi dan biaya material pada proses

tersebut.



Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral

yang murah mampu menanggulangi tambahan

biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk

oseltamivir).



Selain itu, ada juga deproteksi yang merupakan

penghilangan atau reduksi gugus pelindung

Gugus fungsi penting yang menyebabkan masalah reaktivitas antara lain :

1. Alkohol

2. Aldehid-keton 3. Amina

4. Asam karboksilat

Gugus pelindung banyak jenis-jenisnya, dan digunakan pada reaksi-reaksi kimia tertentu.

Sehingga kita harus memahami sifat-sifat dari gugus pelindung itu sendiri.

G

UGUS

P

ELINDUNG

 Reaksi kimia yang memiliki gugus fungsi lebih dari satu memerlukan reaksi yang selektif untuk

menghindarkan terjadinya reaksi terhadap seluruh gugus fungsi yang ada akibat pengaruh dari pereaksi yang berlebihan.

 Untuk mendapatkan reaksi yang selektif terhadap

gugus fungsi yang menjadi sasaran perubahan reaksi, maka gugus fungsi lain yang memiliki potensi untuk terserang diberi perlindungan.

 Perlindungan terhadap gugus fungsi yang diharapkan tidak mengalami perubahan tersebut dilakukan

dengan cara melindungi gugus fungsi itu terlebih dahulu secara selektif agar tidak terserang oleh

G

UGUS

P

ELINDUNG



Semua gugus fungsi memiliki cara tertentu

melalui penggunaan pereaksi untuk

melindunginya

, baik gugus karbonil, hidroksil,

amino, ikatan rangkap dan gugus lainnya

(Greene, 1991).



Gugus pelindung dapat ditambahkan ke dalam

molekul

melalui modifikasi kimia pada suatu

gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas

pada reaksi kimia selanjutnya.



Gugus ini memainkan peranan penting dalam

sintesis organik multitahap.

Dalam banyak preparasi senyawa organik,

beberapa bagian spesifik pada molekul tidak

dapat bertahan pada kondisi reaksi atau

pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian

tersebut, atau gugus, harus dilindungi.

Contohnya, litium aluminium hidrida sangat

reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat

beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol.

12

Gugus pelindung diol secara umum

 Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal.

Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H.

 Ketal adalah bagian dr asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.



Dengan cara yang sama, asetal etilidin, asetal

siklopentilidin, asetal sikloheksilidin, asetal

arilidin dan karbonat siklik dapat disiapkan.

 Asetal dan ketal ini dapat dipecah baik di bawah

kondisi asam atau dengan reduksi (Skema deproteksi acetal dan ketal).

A

LKIL ETER DAN ALKOKSIALKIL

 Alkil eter umumnya disiapkan dengan penambahan asam-katalis dari alkohol ke alkena atau Sintesis eter Williamson (Skema 1,18).

A

LKIL ETER DAN ALKOKSIALKIL

 Eter tetrahidropiranil yang stabil untuk basis dan perlindungan akan dihapus oleh asam-katalis

hidrolisis. Misalnya, geraniol dilindungi sebagai

geraniol tetrahidropiranil eter di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen.

 Ini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol hangat

 Namun, pembentukan THP eter memperkenalkan

sebuah pusat stereogenik baru. Pengenalan eter THP ke molekul kiral sehingga menghasilkan pembentukan diastereoisomer. Fenol dilindungi sebagai metil ethers 40, 41, ters-butil eter, eter alil dan benzil eter.

Gugus pelindung asam karboksilat secara umum

 Asam karboksilat dilindungi sebagai esternya seperti metil

ester, ters-butil ester, alil ester, ester benzil, ester fenasil dan ester alkoksialkil. Ester dibentuk oleh reaksi asam karboksilat dengan alkohol, dan reaksi dikenal sebagai esterifikasi.

 Meskipun banyak metode yang berguna dan dapat diandalkan untuk esterifikasi asam karboksilat, namun perlu mengetahui proses yang lain untuk menggantikan metodologi klasik dengan alternatif yang lebih jinak, ditandai dengan penerapan umum. Dua metode baru untuk pembentukan ester dari

asam karboksilat ditunjukkan dalam gambar berikut

 Ester alkoksialkil dan ester silil juga mudah disiapkan dan dipecah.

Sebagai contoh, 2-(trimetilsilil) ester etoksimetil biasanya dipecah dengan HF dalam asetonitril oleh ion fluor.

21

 Metil ester dihilangkan dengan asam atau basa. Lithium

hidroksida juga memecah gugus ester metil sedangkan gugus Boc tetap utuh.



Misalnya, dalam konversi

etil

5-okso-hexanoat

menjadi

6-hidroksi-2-hexanon

,

diperlukan untuk memblokir gugus keton

pertama dan kemudian gugus ester berkurang

dengan LiAlH

₄

.



Gugus keton dilindungi sebagai

asetal

karena

gugus asetal tidak bereaksi dengan reduktor

LiAlH

₄

.



Pada tahap akhir gugus asetal dihilangkan

dengan penambahan asam.

22

CONTOH GUGUS PELINDUNG

 Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda. Sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.



Gugus amino mempunyai pereaksi tertentu

untuk melindunginya misalnya dengan

4-nitrophenyl acetate, pH 11.



Perlindungan gugus amina dengan

4-nitrophenyl acetate akan membentuk –NHAc.

Sebagai contoh :

• Pereaksi lain yang digunakan untuk

melindungi gugus amino adalah asetaldehida,

ionCu(II), dan asam perklorat.

• Pereaksi yang menggunakan R

₂

NCOCH

₂

Cl

dengan contoh reaksi sebagai berikut:

Berpotensi sebagai kelompok yang reaktif dan dapat

dilindungi atau ditutupi sehingga mereka tidak bereaksi, misalnya. pengurangan ester dengan adanya keton

Perhatikan bahwa strategi perlindungan membutuhkan dua langkah tambahan (harus efisien);

Contoh :

 Apabila terdapat suatu gugus fungsional yang dapat bereaksi dua kali, maka bahan awal dan produk

pertama akan berkompetisi untuk menyerang reagen.  Reaksi ini akan berhasil baik apabila produk pertama

kurang reaktif bila dibanding bahan awal.

 Senyawa klorida asam (Ion fluoride) dapat digunakan untuk melindungi gugus amino dalam sintesis peptida. Diskoneksi ikatan ester memberikan bahan awal yang sederhana, tetapi dalam sintesis senyawa COCl₂

(fosgene) dimana hanya berekasi sekali dengan PhCH₂OH.

 Hal ini dapat berhasil karena separuh senyawa ester (Ion fluoride) kurang reaktif karena dapat mengalami

 Bila yang diinginkan bereaksi adalah gugus yang kurang reaktif dari dua gugus fungsional yang berbeda, atau apabila produk pertama dari suatu

reaksi mempunyai satu gugus fungsional yang sama atau lebih reaktif dibandingkan bahan awal, maka gugus yang lebih reaktif harus dilindungi dengan gugus pelindung.

 Asam amino (Asam / basa) merupakan konstituen protein, mempunyai dua gugus fungsi yaitu -COOH dan gugus -NH₂, dimana gugus -NH₂ lebih reaktif dibandingkan gugus -COOH.

 Apabila menginginkan gugus -COOH yang bereaksi maka gugus -NH₂ harus dilindungi.

 Senyawa (Ion fluoride) dapat digunakan sebagai

 Perlu dicatat bahwa senyawa (Ion fluoride) dapat

bereaksi dua kali dengan gugus amino, tetapi produk pertama (Elektrolisis) kurang reaktif karena lebih terkonjugasi dibanding senyawa (Ion fluoride).

 Dalam sintesis senyawa tiol, RSH, dengan reaksi alkilasi langsung terhadap H₂S merupakan reaksi yang tidak baik, hal ini disebabkan karena produk yang terbentuk mempunyai reaktivitas yang relatif sama dengan bahan awal, sehingga reaksi akan

berlanjut dan menghasilkan senyawa sulfida, RSH.  Untuk membuat senyawa tiol dapat digunakan

senyawa tiourea (Eliminasi reduktif) sebagai aktivitas H₂S yang terlindungi, garam tiouronium (β-eliminasi) tidak mampu bereaksi lebih lanjut dan musah

Contoh sintesis alkohol dari ketoester

Ester t-butil sanagat mudah dihidrolisis dalam suasana asam. Ester merupakan gugus pelindung yang baik untuk melindungi alkohol dari asam.

Suatu ester benzil (seperti ester benzil atau amina) dapat diputus dengan hidrogenolisis.

 Gugus methylthiomethyl (MTM) dihapus dihapus oleh asam atau

dapat dibelah dengan perak berair atau garam merkuri (netral merkuri klorida) yang kebanyakan eter yang stabil sebagai

hasilnya.

 Logam alkali (seperti Li) dalam ammonia cair biasanya

diterapkan untuk deproteksi benzil (Bn) eter.

2-(trimetilsilil) esteretoksimetil biasanya dipecah dengan HF dalam asetonitril oleh ion fluoride.

 Ester fenasil dapat dihilangkan dengan cahaya dengan panjang gelombang 308-313 nm dengan > hasil 70 %.

 Misal, iradiasi/pemancaran larutan buffer ester dari p-hidroksi fenasil di suhu kamar.

 Metil ester dihilangkan dengan basa

 Contohnya :LiOH dapat memecah gugus metil ester sedangkan gugus Boc (t-Butoxycarbonyl) tetap utuh

 Gugus MEM (Metoksi Etoksi Metil) dapat selektif dihilangkan denagntrimetilsilil iodida dalam

asetonitril tanpa mempengaruhi metil eter atau gugus ester.

 Gugus Metoksi Metil (MOM) adalah salah satu gugus yang

baik untuk melindungi kelompok alcohol dan fenol.

 MOM eter dapat dibuat dari alkohol atau fenol dengan

MOMCl (Metoksi Metil Clorida) atau MOMOAc (Metoksi Metil Asetat).

Jenis-jenis gugus pelindung dpt dilihat pd tabel berikut:

Jenis-jenis gugus pelindung dpt dilihat pd tabel berikut:

R

EFERENCE

 http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/2 5607/3/Chapter%20II.pdf

 Warren, Stuart.1981. Sintesis Organik

Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.

 Warren, Stuart.1931. Sintesis Periptaan Sintesi Organik. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.

41

TERIM

A