KELARUTAN. Tim Dosen Farmasi Fisika

KELARUTAN

Tim Dosen Farmasi Fisika

PENTINGNYA PENINGKATAN KELARUTAN OBAT

➢ Kelarutan merupakan parameter penting yang harus dicapai

konsentrasi obat → sirkulasi sistemik untuk mencapai respon farmakologis

➢ Obat hidrofobik → perlu dosis dan rejimen dosis tinggi untuk

mempengaruhi terapi konsentrasi plasma setelah pemberian

➢ Kelarutan rendah dlm air → masalah utama dlm

pengembangan NCEs dan obat generik

➢ Kelarutan obat peroral → rate limiting parameter untuk mencapai

konsentrasi yang dibutuhkan dalam sirkulasi tubuh sec lengkap untuk respon farmakologis

➢ Air adalah pelarut yang sangat baik untuk formulasi sed farmasi liquid

➢ Sebagian besar obat (co: asam lemah atau basa lemah) memiliki kelarutan dalam air yg buruk

➢ Obat yang kelarutannya buruk dalam air : absorbsi lambat → dosis tidak mencukupi, terjadinya toksisitas mukosa gastrointestinal, dan bioavailabilitas bervariabel.

METODE PENINGKATAN KELARUTAN

➢ Modifikasi fisika

▪ Penurunan ukuran partikel (co: mikronisasi,

nanosuspensi)

▪ Modifikasi habit kristal (co:

polimorfisme)

▪ Bentuk amorf dan kokristralisasi

▪ Dispersi obat dalam carrier (co: camp eutektik)

▪ Solid dispersion

▪ Solid solution

▪ Teknik cryogenik

➢ Metode lainnya

▪ Super critical fluid process

▪ Penggunaan surfaktan

▪ Penggunaan solubilizer

▪ Kosolvensi

▪ Hidrotropi

▪ Novel eksipien

➢ Modifikasi kimia

▪ Pembentukan garam

▪ Perubahan pH

▪ Penggunaan buffer

▪ Derivatisasi

▪ Kompleksasi

KOMPLEKSASI (1)

➢ Kompleksasi ini merupakan penggabungan yang

reversibel dari suatu molekul substrat (obat) dengan ligand (solubilizing agent).

➢ Kompleksasi bergantung pada ikatan yg relatif lemah seperti gaya London, ik. hidrogen, dan interaksi

hidrofobik.

➢ Penggolongan :

▪ Self association dan kompleksasi stacking (susun)

▪ Komplek inklusi

KOMPLEKSASI (2)

1. Self association dan kompleksasi stacking (susun)

➢ Kompleks stacking terbentuk melalui overlap bagian

planar pada molekul aromatik.

KOMPLEKSASI (3) 2. Komplek inklusi

▪ Kelompok seny. tambahan (seny. Inklusi) lebih banyak dihasilkan dari penataan ruang molekul daripada afinitas kimia.

▪ Dlm proses inklusi terdpt 2 gaya yg mendorong terjadinya pembentukan kompleks yaitu gaya tolak antara molekul air &

rongga hidrofob siklodekstrin pd satu sisi & antara air (bulk) & obat hidrofob pd sisi lain.

CDs = siklodekstrin

KOMPLEKSASI (4)

➢ Ada dua jenis senyawa inklusi yaitu

▪ monomolekuler co: siklodekstrin

▪ makromolekuler co: dekstrin

➢ Siklodekstrin ini merupakan polimer larut air yang terdiri dari unit-unit glukosa dalam cincin atau susunan siklis dengan ruang yang garis tengahnya 6 sampai 10 Ǻ.

➢ Siklodekstrin mempunyai rongga lipofilik di bagian dlm & bag permukaan bersifat hidrofilik yg dpt berinteraksi dgn molekul obat membentuk

komplek inklusi.

KOMPLEKSASI (5)

➢ Pengaruh kompleksasi terhadap kelarutan suatu zat padat dapat diperoleh dari diagram kelarutan fasa.

➢ Diagram fasa dibuat dengan memplot konsentrasi molar total zat terlarut dengan konsentrasi molar zat pengompleks yang

ditambahkan.

➢ Higuchi & Connors (1965) mengklasifikasikan diagram fasa dalam dua kelompok yaitu tipe A dan tipe B.

➢ Kurva tipe A menunjukkan pembentukan kompleks inklusi yang larut, kelarutan senyawa  dgn konsentrasi seny pengkompleks.

➢ Kurva tipe B menyatakan pembentukan kompleks inklusi dengan

kelarutan yang jelek.

✓ AP (diagram yg memiliki lengkungan +) → 1 seny kompleks mgd lbh dr 1 molekul zat pengkompleks

✓ AL (diagram Linier) → 1 seny kompleks hany mgd 1 molekul zat pengkompleks

✓ AN (diagram yg memiliki lengkungan -) → tingginy konsentrasi seny

pengkompleks m’akibatkan perubahan sifat pelarut, jarang terjadi

Jenis siklodekstrin

Diameter ruang Ǻ Berat molekul Kelarutan (g/100 mL)

α-siklodekstrin 4,7-5,3 972 14,5

β-siklodekstrin 6,0-6,5 1135 1,85

γ-siklodekstrin 7,5-8,3 1297 23,2

δ-siklodekstrin 10,3-11,2 1459 8,19

SIKLODEKSTRIN

➢ Kemampuan siklodekstrin membentuk kompleks dgn

molekul obat tergantung pd 2 faktor yaitu ukuran molekul siklodekstrin yg digunakan dgn ukuran molekul obat harus sesuai, & interaksi termodinamik antara komponen-

komponen dlm sistem (siklodekstrin, molekul obat dan pelarut).

➢ Jika ukuran molekul obat salah, maka tdk dpt terperangkap

dgn pas dlm rongga siklodekstrin.

CONTOH KOMPLEKS INKLUSI

KOSOLVENSI (1)

➢ Kosolvensi adalah tehnik yg menggunakan kosolven (pelarut organik yg bercampur dgn air) dlm formulasi sed cair u

kelarutan dr obat yg tdk larut atau stabilitas kimia obat, sering disebut sbg pelarut campur.

➢ Kosolven melarutkan molekul obat dgn merusak interaksi hidrofobik dr air pd zat terlarut nonpolar/antarmuka air melalui pengurangan tegangan permukaan.

➢ Penambahan kosolven menyebabkan perubahan polaritas

pelarut, semakin turun mendekati polaritas obat yg bersifat

nonpolar.

KOSOLVENSI (2)

➢ Semakin kecil perbedaan polaritas zat dgn pelarut, semakin banyak zat terlarut di dalamnya.

➢ Besarnya solubilisasi tergantung pd struktur kimia dr obat.

➢ Semakin nonpolar zat, semakin besar pula solubilisasi yang dicapai oleh penambahan kosolven.

➢ Efek kosolven biasanya kurang pada molekul obat terdisosiasi.

➢ Metode ini tidak dapat diterapkan pada bahan dengan energi kristal yang tinggi, yang biasanya ditunjukkan dengan

tingginya TL yang dimiliki (dipengaruhi oleh kekuatan ikatan

dalam kristal obat).

CONTOH KOSOLVENSI: PG- ASTEMIZOL (TABEL 1)

Kadar PG (% v/v) Kelarutan total astemizol (10^{^-5}) pd suhu percobaan 32°C (305 °K) 37°C (310 °K) 42°C (315 °K)

0 1,94 3,94 7,70

5 2,44 5,11 11,86

10 4,15 7,58 14,61

15 6,16 10,50 18,08

20 9,87 14,44 26,00

Dari tabel 1, terlihat terjadi peningkatan

kelarutan dengan peningkatan suhu sehingga reaksi mestinya

berlangsung secara endotermik

Suhu (°K) Koefisien semu K

Parameter termodinamika ΔH°

Kal/mol

ΔF°

Kal/mol

ΔS°

eu

305 4,00 -11.239,68 -840,29 -34,10

310 3,00 -11.239,68 -676,83 -34,07

315 2,22 -11.239,68 -499,25 -34,10

Dari tabel 2,

ternyata diperoleh harga ΔH° negatif, yang berarti

terjadi reaksi eksotermik

PEMBAHASAN (1)

➢ Penjelasan: peningkatan suhu, menyebabkan peningkatan aktivitas termal sehingga menurunkan kemungkinan terbentuknya ikatan hidrogen

➢ Harga ΔS° negatif menunjukkan terjadi peningkatan keteraturan

sistem antara air-zat-PG, sehingga peningkatan kelarutan yang terjadi menjadi tidak besar

➢ Interaksi antara pengaruh keduanya menyebabkan turunnya kekuatan solubilisasi PG terhadap zat dalam air dengan peningkatan suhu

➢ Adanya PG yang bersifat kurang polar dibanding air, tidak akan mengganggu struktur air. Begitu pula di dalam air ditambahkan zat yang juga bersifat nonpolar.

➢ Karena dalam sistem tidak hanya terdiri dari air dan zat saja,

melainkan juga ada PG yang mempunyai gugus polar dan nonpolar, maka dimungkinkan terjadinya struktur yang lebih teratur

DAYA CAMPUR CAIRAN DALAM CAIRAN

➢ Tercampur sempurna,

▪ pelarut polar dan semipolar (co: air dan alkohol, gliserin dan alkohol, alkohol dan aseton) → dalam segala perbandingan,

▪ pelarut non polar seperti benzen dan karbon

➢ Tercampur sebagian, co : air dan eter, air dan fenol; kelarutan

timbal balik dari cairan yang bercampur sebagian dipengaruhi oleh suhu, dpt diamati saat senyawa memberikan polaritas yg berbeda Pengaruh zat asing, kenaikan kelarutan dr 2 pelarut yang tercampur sebagian oleh zat lain disebut blending, apabila kelarutan cairan

nonpolar dalam air naik dengan adanya zat aktif permukaan (surfaktan) pembentuk misel → kelarutan misel

Terbagi dalam 2 kategori : tercampur sempurna dan tercampur sebagian

➢ Kelarutan cairan dlm cairan dpt dikarakterisasi dlm diagram fase

➢ Pada perbandingan tertentu bbrp senyawa membtk campuran homogen, dan bbrp perbandingan membtk liquid phase separation (LPS). ;

memberikan sistem tiga fase (A,B,C), yg tercampur sebagian

➢ Keterangan gambar pd titik merah : Labrafac (minyak) 40%, STMix (surfaktan+cosurfaktan) 20%, air 40%

PEMBASAHAN PERMUKAAN ZAT PADAT

➢ Pembasahan permukaan zat padat digambarkan dengan sudut kontak; pembasahan sempurna terjadi ketika sudut kontak = 0

➢ Zat padat akan sulit untuk dibasahi ketika zat padat kontak dengan air membentuk sudut kontak lebih dr 90⁰

➢ Gaya yg bekerja pd tetesan air di permukaan zat padat ditunjukkan o/ pers young’s :

S/A = teg permukaan zat padat

S/L = teg antarmuka cairan-padatan

L/A = teg permukaan cairan

 = sudut kontak

PEMBASAHAN PERMUKAAN ZAT PADAT

➢ Kecenderungan untuk membasahi ditunjukkan oleh koefisien penyebaran (S) :

➢ Agar cairan dpt menyebar scr sempurna di atas permukaan padatan maka S hrs 0/bernilai positif

➢ Co: obat hidrofobik (tdk terbasahi) : mg, al stearat, as salisilat, fenilbutazon dan kloramfenikol palmitat

➢ Metode yg biasa digunakan untuk meningkatkan derajat pembasahan dgn menggunakan surfaktan dlm formulasi.

➢ Surfaktan tdk hanya menurunkan tegangan permukaan cairan tetapi jg terserap ke permukaan serbuk sehingga menurunkan tegangan antarmuka cairan-padatan; ke-2 hal tsb menurunkan sudut kontak dan memperbaiki kemampuan pendispersian zat padat.

23

SOLUBILISASI

▪ Solut non polar dilarutkan dlm inti hidrokarbon misel ionik dan non ionik (posisi 1)

▪ Senyawa tdk larut air mgd bag polar terorientasi dgn bag polar pd antarmuka inti-permukaan misel, bag hidrofobik terpendam di dlm inti hidrokarbon misel (posisi 2)

▪ Selain itu, solubilisasi dlm surfaktan polioksi non ionik jg dpt terjadi dlm kulit polioksietilen (lapisan palisade) yg mengelilingi inti

➢ Solubilisasi adalah proses dimana senyawa tdk larut air dibawa ke dlm larutan melalui penggabungan ke dalam misel.

➢ Tempat solubilisasi dlm misel berkaitan dgn sifat kimia zat yg disolubilisasi :