Agonis Dan Antagonis Adrenergik

(1)

Text Book Reading

AGONI S DAN ANTAGONI S

ADRENERGI K

Sumber: Clinical Anesthesiology, Morgan, G. Edward, Jr, MD, chapter 12, p.242 – 354

Pembimbing:

DR. Dr. Nazaruddin Umar SpAn, KNA

Oleh:

Dr. Wulan Fadinie 19850306 2010 2 002

MAGI STER KEDOKTERAN KLI NI K

PROGRAM PENDI DI KAN DOKTER SPESI ALI S

FAKULTAS KEDOKTERAN UNI VERSI TAS SUMATERA UTARA

(2)

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum,

Alhamdulillah, puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan

kekuatan kepada saya dalam menyusun makalah ini dengan sebaik-baiknya.Tujuan

penyusunan makalah ini ialah sebagai salah satu tugas magister kedokteran pada

Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU.

Dalam makalah ini mencoba menjelaskan tentang AGONIS DAN ANTAGONIS

ADRENERGIK. Penyusun mengucapkan terima kasih kepada DR. Dr. Nazaruddin

Umar SpAn, KNA yang telah meluangkan waktu dalam mengkoreksi makalah ini

selaku pembimbing pada TBR saya kali ini.

Penyusun menyadari bahwa makalah ini jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu

saran dan masukan yang membangun sangat kami harapkan.Semoga makalah ini

bermanfaat bagi yang membacanya.

Medan, April

2011

Wassalam,

(3)

ADRENERGIK AGONIS DAN ANTAGONIS

Tiga bab sebelumnya membahas farmakologi dari obat yang mempunyai afek

aktifitas kolinergik. Bab ini memperkenalkan sebuah kelompok analog dari obat yang

berinteraksi pada reseptor adrenergik-adrenoseptor. Efek klinis dari obat ini dapat

dipahami dari sebuah pengertian bahwa fisiologis adrenoseptor dan sebuah

pengetahuan dari mana reseptor pada setiap obat diaktifkan atau diblok.

gambar 12-1. sistem saraf simpatis. Inervasi organ, tipe reseptor, dan respon

stimulasi. Asal mulanya rantai simpatis adalah torakoabdominal (T1-L3) medula

(4)

Perbedaan anatomis lainnya adalah jarak yang hebat dari ganglion simpatis ke

struktur viseral.

FISIOLOGI ADRENOSEPTOR

Terminologi adrenergik asalnya merujuk kepada efek dari epinefrin (adrenaline),

yang sama dengan efek kolinergik dari asetilkolin. Sekarang telah diketahui bahwa

norepinefrin (noradenalin) adalah neurotransmiter yang bertanggung jawab kepada

hampir seluruh aktifitas adrenergik dari sistem saraf simpatis. Dengan beberapa

pengecualian, yaitu pengeluaran kelenjar keringat dan beberapa pembuluh darah,

norepinefrin dilepaskan oleh serat simpatis postganglionik pada jaringan akhir organ.

Berbeda halnya, seperti dijelaskan pada bab 10, asetilkolin dilepaskan oleh serat

(5)

Gambar 12-2. Sintetis dari norepinefrin. Hidroksilasi dari tirosin ke dopa adalah

langkah pembatasan. Dopamine mudah ditransport ketempat penyimpanan.

Norepinefrin dapat dirubah ke epinefrin pada medula adrenal.

Norepnefrin disintesis di sitoplasma dan dihantar melalui vesikel serat simpatis

postganglionik. Setelah dibebaskan melalui proses dari eksositosis, aksi dari

norepinefrin diterminasi dengan mengambil kembali ke ujung saraf dari

postganlionik (diinhibisi oleh anti depresan trisiklik), difusi dari tempat reseptor, atau

metabolisme oleh oksidasi monoamin (diinhibisi oleh inhibitor oksidasi monoamin)

dan katekol-0-metiltransferase. Aktivasi adrenergik yang berlama-lama berakibat

pada desensitasi dan kurangnya respon untuk stimulasi lebih lanjut.

Kerja obat adrenergik dapat dibagi dalam 7 jenis:

1. Perangsangan perifer terhadap otot polos pembuluh darah kulit dan mukosa,

dan terhadap kelenjar liur dan keringat.

2. Penghambatan perifer terhadap otot polos usus, bronkus, dan pembuluh darah

otot rangka.

3. Perangsangan jantung, dengan akibat peningkatan denyut jantung dan

kekuatan kontraksi.

4. Perangsangan SSP, misalnya perangsangan pernafasan, peningkatan

kewaspadaan, aktifitas psikomotor, pengurangan nafsu makan.

5. Efek metabolik, misalnya peningkatan glikogenolisis di hati dan otot, lipolisis

lemak dan pelepasan asam lemak bebas dari jaringan lemak.

6. Efek endokrin, misalnya mempengaruhi sekresi insulin, renin dan hormon

hipofisis.

7. Efek prasinaptik, dengan akibat hambatan atau peningkatan pelepasan

neurotransmitter NE dan Ach

Obat adrenergik terbagi menjadi dua, kerja langsung dan kerja tidak langsung.

Obat adrenergik kerja langsung bekerja secara langsung pada reseptor adrenergik di

membran sel efektor. Jadi, efek suatu obat adrenergik dapat diduga bila duketahui

reseptor mana yang terutama dipengaruhi oleh obat tersebut. Obat adrenergik kerja

tidak langsung menimbulkan efek adrenergik melalui pelepasan NE yang tersimpan

dalam ujung saraf adrenergik.

2

(6)

Reseptor adrenergik dibagi pada dua kategori umum: α dan β. Yang

masing-masingnya telah dibagi lebih lanjut menjadi dua subtipe: α1 dan α2, β1 dan β2 dan β3.

Reseptor α telah dibagi lebih lanjut menggunakan teknik kloning molekul menjadi

α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C. reseptor ini dihubungkan ke protein-G reseptor

heterotrimerik dengan sub unit α, β, dan γ. Adrenoseptor yang berbeda dihubungkan

melalui protein-G yang spesifik, masing-masing dengan efektor yang unik, tetapi

masing-masing menggunakan guanosine trifosfat (GTP) sebagai kofaktor. α1

berhubungan dengan Gq, yang mengaktifkan fosfolipase, α2 berhubungan dengan Gs,

yang mengaktivasi adenilat siklase.

Gambar 12-3. Metabolisme sequential dari norepinefrin dan epinefrin. Monoamin

oksidase (MAO) dan katekol-O-metiltransferase (COMT) memproduksi sebuah

(7)

Simpatomimetik, menghasilkan efek farmakologiknya dengan mengaktifkan baik

direk atau indirek α adrenergic, β adrenergic atau reseptor dopaminergik yang

merupakan bagian dari reseptor pasangan protein G.

Semua obat yang mengandung struktur 3,4 dihidroksi benzene (katekolamin) secara

cepat ditidak aktifkan oleh enzim monoamine oksidase atau

katekol-O-methyltransferase (COMT). MAO adalah enzim yang terdapat pada hati, ginjal dan

saluran gastrointestinal yang mengkatalisa oksidasi deaminasi. COMT dapat

mengmetilasi sebuah grup hidroksi dari katekolamin. Hasilnya adalah metabolit yang

sudah termetilasi dan tidak aktif dihubungkan dengan asam glukorinik danditemukan

diginjal sebagai asam 3-metoksi-4-hidroksimendelik, metanefrin (turunan dari

epinefrin) dan normetanefrin (turunan dari norepinefrin).

3

Reseptor α1

Reseptor α1 adalah adrenoreseptor postsinaptik yang berlokasi di otot polos seluruh

tubuh, pada mata, paru-paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan sistem genitourinaria.

Pengaktifan dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion kalsium intraseluler yang

berakibat pada kontraksi otot. Sehingga, α1agonis sering dihubungkan dengan

midriasis (dilatasi pupil karena kontraksi dari otot radial mata), bronkokonstriksi,

vasokontriksi, kontraksi uterus, dan kontraksi dari spinter di gastrointestinal dan

traktus genitourinari. Stimulasi α1 juga menginhibisi sekresi insulin dan lipolisis. Otot

jantung juga memiliki reseptor α1 yang mempunyai sedikit efek inotropik dan tidak

ada efek kronotropik. Selama infark otot jantung, peningkatan reseptor α1 bersama

dengan agonis diobservasi. Bagaimanapun, efek kardiovaskular yang paling penting

dari stimulasi α1

Reseptor α2

adalah vasokonstriksi, yang meningkatkan tahanan perifer vaskular,

afterload ventrikel kiri, dan tekanan darah arteri.

Berbeda dengan reseptor α1, reseptor α2 awalnya berlokasi di serat terminal

presinaptik. Aktifasi dari adrenoreseptor menginhibisi aktifitas adenilat siklase. Ini

menurunkan pemasukan daripada ion kalsium kedalam terminal neuronal, yang

(8)

norepinefrin. Sehingga, reseptor α2 menciptakan loop negatif umpan balik yang

menginhibisi pelepasan norepinefrin lebih lanjut dari neuron. Sebagai tambahan, otot

polos vaskular mengandung postsinaptik α2 reseptor yang menciptakan

vasokonstriksi. Lebih penting lagi, stimulasi dari reseptor α2 postsinaptik di sistem

saraf pusat menyebabkan sedasi dan menurunkan aliran keluar dari simpatis, yang

mengakibatkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan darah.

Gambar 12-4. Adrenoseptor adalah reseptor transmembranspanning yang terbuat

dari 7 subunit, yang tehubung ke sebuah protein G. Protein G adalah membran

endoplasma trimerik terbuat dari unit α, β, dan γ. Dengan pengaktifan, GTP pada sub

unit α digantikan dengan GDP, stimulasi dari perubahan konformasional, perubahan

pada unit α, β, dan γ. Baik subunit Gα maupun Gβγ dapat mengaktivasi (atau

menginhibisi) efektor enzim yang untuk adrenoseptor. M1 – M7, unit

membranspanning, unit α, β, dan γ dari G protein; GTP, guanisin trifosfat, Pi fosfat inorganic – cepat diasimilasi; gdp,guanisin difosfat, efektor E, siklofosfat untuk Gq,

adenosiklat suklase untuk Gp dan Gs.

Reseptor β

Reseptor β

1

Reseptor β

yang paling penting berlokasi di membran postsinaptik ada jantung.

Stimulasi dari reseptor ini mengaktivasi adenilat siklase, yang merubah adenosin

trifosfat menjadi adenosin siklik monofosfatase dan memulai kaskade kinase

fosforilasi. Mulainya kaskade ini mempunyai efek kronotopik positif (meningkatkan

denyut jantung), dromotopik (meningkatkan konduksi), dan inotropik (meningkatkan

kontraktilitas).

Reseptor β

2

2 berasal dari adrenoreseptor postganglionik yang berlokasi pada otot polos

(9)

aktivasi adenilat siklase. Selain persamaan ini, stimulasi β2 merelaksasi otot polos,

mengakibatkan bronkodilator, vasodilasi, dan relaksasi daripada uterus (tokolisis),

kandung kemih dan usus. Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis, dan pelepasan

insulin distimulasi oleh aktivasi reseptor β2. Agonis β2

Reseptor β

juga mengaktifkan pompa

kalium-natrium, yang merubah kalium intraselular dan dapat membuat hipokalemi

dan disritmia.

β

3

3 reseptor ditemukan di kandung kemih dan dijaringan lemak otak. Peranannya pada

fisiologis kandung kemih belum diketahui, tetapi ada yang berpendapat bahwa

reseptor β3 ini berperan pada lipolisis dan termogenesis pada lemak coklat.

AGONIS ADRENERGIC

Agonis adrenergik berinteraksi dengan perubahan tertentu pada adrenoseptor α dan β.

Aktifitas yang tumpang tindih mempengaruhi perkiraan dari efek klinis. Sebagai

contohnya, epinefrin menstimulasi adrenoseptor α1-, α2-, β1-, β2

Tabel 12-1. Selektifitas reseptor untuk agonis adrenergik

-

1

(10)

2

efek α1,efek dari epinefrin, norepinefrin, dan dopamine menjadi lebih lama pada

dosis lebih tinggi.

3

mode efek pertama dari efedrin adalah stimulasi tidak langsung.

Efek akhir keseluruhannya pada tekanan darah arteri bergantung pada keseimbangan

pada vasokonstriksi α1-, dan vasodilatasi β2-, dan pengaruh inotropik β1-. Lebih

lanjut, keseimbangan ini berubah pada dosis yang berbeda.

Gambar 12-5. Adregernik Agonis yang mempunyai struktur 3,4 dihidroksibenzen

yang diketahui sebagai katekolamin. Perubahan pada R1, R2 dan R3

Adrenergik agonis dapat dikategorikan dengan langsung atau tidak langsung. Agonis

langsung terikat dengan aktifitas neurotransmitter endogen. Mekanisme dari aksi

tidak langsung termasuk peningkatan pelepasan atau penurunan pengambilan kembali

daripada norepinefrin. Perbedaanantara mekanika aksi langsung atau tidak langsung

sebagian penting bagi pasien yang memiliki penyimpanan noreponefrin endogon yang

abnormal, yang sebagian dapat timbul pada beberapa pengobatan anti hipertensi atau

pada inhibitor monoamin oksidase. Hipotensi intraoperasi pada pasien ini harus

diterapi dengan agonis langsung, agar responnya terhadap agonis tidak langsung dapat

dirubah.

mempengaruhi

aktifitas dan selektifitas

Hal lain yang dapat membedakan adrenergik agonis dari yang lainnya adalah struktur

kimiawinya. Adrenergik agonis memiliki struktur 3,4 dihidroksibenzen yang dikenal

sebagai katekolamin. Obat-obatan ini biasanya kerja pendek karena metabolismenya

oleh monoamin oksidase dan katekol-O-metiltransferase. Pasien yang mendapat

inhibitor monoamin oksidase atau antidepressan trisiklik dapat menunjukkan

sebelumya respon yang berlebihan terhadap katekolamin. Katekolamin yang timbul

(11)

rantai-samping (R1,R2,R3) dari katekolamin yang timbul secara alami telah membawa

kepada perubahandari katekolamin sintetik (mis: isoprotetenol dan dobutamin), yang

lebih mengarah kepada reseptor yang lebih spesifik.

Adrenergik agonis biasanya digunakan pada anestesiologi dibahas secara tersendiri

dibawah. Perhatikan dosis yang direkomendasikan untuk infus berkesinambungan

ditunjukkan dengan µg/kg/min untuk beberapa agen dan µg.min untuk yang lainnya.

Pada kasus yang manapun, rekomendasi ini harus dipertimbangkan sebagai protokol,

yang mana respon individu dapat berbeda-beda.

PENILEFRIN

Pertimbangan klinis

Penilefrin adalah nonkatekolamin dengan predominan oleh aktifitas agonis α1(dosis

tinggi dapat menstimulasi reseptor α2

Secarta klinis penilefrin mempunyai efek yang sama dengan norepinefrin tetapi

kurang potent dan lebih lama serat efek yang minimal pada SSP. Penyuntikan secara

intra vena dengan cepat pada pasien dengan penyakit arteri coroner mengakibatkan

peningkatan pada tekanan pembuluh darah sistemik yang diiringi dengan penurunan

curah jantung.

dan β). Efek utama dari penilefrin adalah

vasokonstriksi dengan penaikan secara perlahan pada tahanan resisten perifer dan

tekanan darah arteri. Reflek takikardi dapat menurunkan kardiak output. Peningkatan

aliran darah koroner disebabkan oleh efek langsung dari vasokonstriksi penilefrin

pada arteri koroner yang dikendalikan oleh rangsangan vasodilatasi karena pelepasan

dari faktor – faktor metabolik.

Dosis dan kemasan

3

Bolus kecil intravena dari 50 – 100 µg (0,5 – 1 µg/kg) dari penilefrin secara cepat

membalik penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer.

(misalanya: anestesi spinal). Infus berkesinambungan (100 µg/ml pada rata-rata 0,25

(12)

darah ginjal. Takifilaksis yang terjadi dengan infus penilefrin membutuhkan titrasi

yang meningkat dari infusnya. Penilefrin harus dilarutkan dari cairan 1% (10

mg/ampul 1 mL), biasanya sampai 100 µg/mL larutan.

Agonis α

Pertimbangan klinis

2

Metildopa, sebuah obat prototipikal, sebuah analog dari levodopa. Metildopa

memasuki jalur sintesis norepinefrin dan dirubah ke α-metilnorepinefrin dan α

-metilepinefrin. Transmitter yang salah ini mengaktifkan α-adrenoreseptor, terutama

reseptor pusat α2. Sebagai hasilnya, pelepasan norepinefrin dan tonus simpatik tidak

ada. Penurunan pada tahanan vaskular perifer bertanggung jawab terhadap penurunan

tekanan darah arteri (efek puncak kurang dari 4 jam). Aliran darah ginjal

dipertahankan atau meningkat. Karena metildopa bergantung kepada metabolit untuk

dapat efektif, maka telah digantikan dengan aktifitas α2

Klonidine adalah agonis α

, walaupun masih

direkomendasikan dalam mengatasi tekanan darah tinggi dalam kehamilan.

2 yang sekarang secara umum digunakan untuk anti

hipertensi (menurunkan tahanan resisten sistemik) dan efek kronotropik negatif.

Belakangan ini, klonidine dan agonis α2 ditemukan mempunyai efek sedatif.

Penelitian telah memeriksa efek anestesi pada pemberian klonidin (3-5 µg/kg),

intramuscular (2 µg/kg), intravena (1-3 µg/kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepaskan

perhari), intrataekal (75-150 µg), dan epidural (1-2 µg). secara umum, klonidin

tampaknya dapat menurunkan kebutuhan anestesi dan anlagesik (menurunkan MAC)

dan membuat sedasi dan ansiolisis. Selama anestesi umum, klonidin dilaporkan

meningkatkan kestabilan sirkulasi selama operasi dengan mengurangi level

katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk blok saraf perifer, klonidin

memperlama durasi dari blok. Efek langsung pada medula spinalisdapat terjadi

melalui reseptor postsinaptik α2 yang terdapat pada kornu dorsalis. Kemungkinan

keuntungan yang lain termasuk menurunkan menggigil peska operasi, inhibisi dari

opioid-menginduksi kekakuan otot, melemahkan symptom gejala putus obat opioid,

dan perawatan dari beberapa sindrom penyakit kronik. Efek samping termasuk

(13)

Tabel 12-2. Efek dari agonis adrenergik pada sistem organ

0, tidak ada efek;↑, meningkat (ringan, sedang, ditandai);↓, penurunan (ringan,

sedang, ditandai);↓/ ↑, efek yang bervariasi; ↑/↑↑,peningkatan ringan hingga sedang.

Dexmedetomidine adalahsuatu turunan lipofilik α methylol dengan sifat afinitas yang

lebih kuat dari reseptor α2 daripada klonidin. Ini mempunyai sedasi, analgesik, dan

efek simpatolitik yang menumpulkan banyak respon kardiovaskular yang tampak

selama periode perioperatif. Bila digunakan saat intraopereatif, dapat menurunkan

kebutuhan anestesi intravena dan anestesi inhalasi; bila digunakan saat posoperatif,

dapat menurunkan analgesik yang sebelumnya dan kebutuhan sedatif. Pasien tetap

tersedasi bila tidak diganggu dan dapat cepat terangasang dengan stimulasi. Sama

seperti metildopa dan klonidin, dexemedetomidine adalah simpatolitik karena

pengeluaran simpatetik dikurangi. Ini dapat menjadi agen yang bermanfaat untuk

mengurangi kebutuhan anestesi intraoperatif dan untuk mensedasi pasien yang

diventilator postoperative di ruang pemulihan dan di ruang rawat intensif karena efek

ansiolitik dan analgesik. Hal ini dapat terjadi tanpa depresi pernafsan yang signifikan.

Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tetapi hipotensi dan

(14)

Walaupun agen ini adalah agonis adrenergik, mereka juga dapat

dipertimbangkan sebagai simpatolitik karena pengeluaran simpatolitik dikurangi.

Penggunaan jangka panjang daripada agen ini, terutama klonidin dan

dexmedetomidine, mengarah ke supersensitisasi dan up-regulationdari reseptor;

dengan kelanjutan yang tidak jelas dari obat yang manapun, symptom gejala putus

obat akut bermanifestasi oleh krisis hipertensi yang dapat terjadi. Karena dari

peningkatan afinitas dari dexmedetomidine dibandingkan klonidin untuk reseptor α2

Dosis dan Sediaan

,

sindrom ini dapat terjadi hanya setelah 48 jam dari pemberhentian penggunaan obat

dexmedetomidine.

Klonidin tersedia dalam bentuk oral, transdermal, atau sediaan parenteral (lihat bagian

Pertimbangan Klinis pada agonis α2 untuk dosisnya). Sediaan parenteral disepakati

hanya untuk epidural atau intrataekal digunakan sebagai obat tambahan untuk

analgesi/anestesi regional. Bagaimanapun, ini digunakan secara luas di Eropa pada

bolus intravena dengan dosis 50 µg untuk mengatur tekanan darah atau nadi.

Mempunyai onset masa kerja yang lambat.

EPINEFRIN

Pertimbangan Klinis

Epinefrin adalah obat prototipe diantara simpatomimetik. Fungsi naturalnya pada

pelepasan dari medula adrenal termasuk regulasi dari kontraksi jantung, nadi, tonus

otot polos jantung dan bronkus, sekresi glandular dan proses metabolik seperti

glikogenolisis dan lipolisis.

Manfaat epinefrin dalam klinik berdasarkan efeknya terhadap pembuluh darah,

jantung dan otot polos bronkus. Penggunaan paling sering adalah untuk

menghilangkan sesak nafas akibat bronkokonstriksi, untuk mengatasi reaksi

hipersensitifitas terhadap obat maupun alergen lainnya, dan untuk memparpanjang

masa kerja anestesi lokal.

3

(15)

Stimulasi langsung dari reseptor ß1 oleh kenaikan curah jantung dan kebutuhan

oksigen otot jantung karena peningkatan kontraktilitas dan nadi (peningkatan nadi

spontan fase IV depolarisasi). Stimulasi α1 menurunkan splanik dan aliran darah

ginjal tetapi meningkatakan koronari dan tekanan perfusi serebral. Tekanan sistolik

meningkat, walaupun ß2 membuat vasodilatasi pada otot skeletal dapat menurunkan

tekanan diastolik. Stimulasi ß2

Pemberian epinefrin adalah pengobatan farmakologi yang penting untuk

anafilaksis dan dapat digunakan untuk menangani ventrikel fibrilasi (lihat bab 47 dan

48). Komplikasi termasuk perdarahan serebri, iskemik koroner, dan ventrikuler

disritmia. Anestesi inhalasi terutama halothan, berpotensiasi dengan efek disritmia

dari epinefrin.

juga melemaskan otot polos bronkial.

Pada situasi emergensi (cth: syok dan reaksi alergi), epinefrin diberikan secara bolus

intravena 0,05-0,1 mg bergantung kepada kegawatan kompensasi kardiovaskular.

Untuk meningkatkan kontraktilitas otot jantung atau nadi, disiapkan pemberian degan

cara infus berkelanjutan (1 mg dalam 250 mL glukosa 5% di air [D5W; 4 µg/mL)dan

diberikan pada kecepatan 2-20 µg/min. beberapa cairan analgetik lokal mengandung

epinefrin pada konsentrasi 1: 2.000.000 (5µg/mL) ditandai dengan berkurangnya

absorpsi sistemik dan masa kerja yang lebih lama. Epinefrin tersedia dalam bentuk

vial dengan konsentrasi dari 1:10.000 (0,1 mg/mL [100 µg/mL]). Sebuah sediaan :

1.10.000 (10 µg/mL) tersedia untuk anak-anak.

EFEDRIN

Efedrin adalah alkaloid yang terdapat pada tumbuhan jenis efedra. Efeknya seperti

efek epinefrin, bedanya adalah bahwa efedrin efektif pada pemberian oral, masa

kerjanya jauh lebih panjang, efek sentralnya lebih kuat.

Efedrin merupakan non katekolamin sintetik kerja indirek yang menstimulasi reseptor

α dan β adrenergik. Efek farmakologis dari obat ini secara tidak langsung

(16)

menyebabkan lepasnya norepinefrin endogen (kerja indirek), tetapi obat ini juga

mempunyai efek langsung pada reseptor adrenergik (kerja direk).

Efek kardiovaskular dari efedrin sama seperti epinefrin: meningkatkan tekanan darah,

laju nadi dan curah jantung. Seperti biasanya, efedrin juga digunakan sebagai

bronkodilator. Ada perbedaan penting, bagaimanapun juga: efedrin mempunyai masa

kerja yang lama karena efedrin adalah nonkatekolamin, tidak begitu kuat, mempunyai

efek langsung dan tidak langsung, dan menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan

konsentrasi alveoli minimum). Efek tidak langsung agonis lainnya dari efedrin dapat

terjadi karena stimulasi pusat, pelepasan norepinefrin postsinaps perifer, atau inhibisi

dari pengambilan kembali norepinefrin.

3

Efedrin biasa digunakan sebagai vasopressor selama anestesi. Sebagai contoh,

pemberiannya harus dilihat sebagai ukuran sementara selama penyebab hipotensi

masih ditentukan dan ditangani. Tidak seperti efek langsung agonis α1

Efedrin, tidak seperti epinefrin, tidak menyebabkan hiperglikemi. Midirasis terjadi

sejalan dengan pemberian efedrin, dan stimulasi SSP terjadi, walaupun kurang bila

dibandingkan dengan yang dihasilkan oleh amfetamin.

, epinefrin

tidak menurunkan aliran darah uteri. Ini membuatnya sebagai vasopressor pilihan

pada banyak penggunaan obstetri. Efedrin juga dilaporkan memiliki efek antiemetik,

terutama yang berhubungan dengan hipotensi karena spinal anestesi. Premedikasi

dengan klonidin melawan efek dari efedrin.

3

Pada dewasa, pemberian efedrin sebagai bolus 2,5 – 10 mg, pada anak-anak diberikan

bolus 0,1 mg/kg. dosis laluditingkatkan untuk menurunkanterjadinya takifilaksis,

yang mungkin terjadi karena deplesi dari penyimpanan norepinefrin. Efedrin tersedia

pada sedian 1 ampul mengandung 25 atau 50 mg obat.

NOREPINEFRIN

(17)

Norepinefrin adalah neurotransmitter endogen yang dikeluarkan dari ujung saraf

simpatetik postganglionic. Diperkirakan sama kuatnya seperti epinefrin untuk

menstimulasi reseptor β1, tetapi tidak seperti epinefrin, norepinefrin mempunyai

sedikit afek agonis terhadap resptor β2. Norepinefrin adalah agonis α yang potent

yang menyebabkan vasokonstriksi arteri dan vena yang hebat pada semua pembuluh

darah dan kurang efek bronkodilasi pada otot polos pernafasan.

Stimulasi langsung α

3

1karena ketiadaan aktifitas ß2 menginduksi vasokoknstriksi yang

intense dari pembuluh arteri dan vena. Peningkatan kontraktilitas otot jantung dari

efek ß1

NE bekerja terutama pada reseptor α, tetapi efeknya masih sedikit lebih lemah bila

dibandingkan dengan epinefrin. NE mempunyai efek β

dapat memyebabkan peningkatan pada tekanan darah arteri, tetapi

peningkatan afterload dan reflek bradikardi mencegah peningkatan pada curah

jantung. Penurunan aliran darah ginjal dan peningkatan kebutuhan konsumsi oksigen

otot jantung membatasi penggunaan sepenuhnya dari norepinefrin untuk pengobatan

syok refraktori, yang membutuhkan vasokonstriktor kuat untuk mengatasi tekanan

perfusi jaringan. Norepinefrin telah digunakan dengan bloker α (cth: phentolamin)

dalam usaha untuk mengambil keuntungan dari aktifitas ß tanpa vasokonstriksi

tambahan dari stimulasi α. Ekstravasasi dari norepinefrin di lokasi pemberian

intravena dapat menyebabkan nekrosis jaringan.

1 pada jantung yang sebanding

dengan epinefrin, tetapi efek β2 nya jauh lebih lemah daripada epinefrin.

2

Norepinefrin diberikan sebagai bolus (0,1 µg/kg) atau sebagai infus berkelanjutan ( 4

mg dari obat dengan 500 mL D5W [8 µg/mL]) dengan kecepatan rata-rata 2-2-

µg/min. satu ampul terdiri dari 4 mg norepinefrin dalam 4 mL larutan.

DOPAMIN

(18)

Dopamin adalah katekolamin endogen yang meregulasi fungsi dari jantung, pembuluh

darah dan endokrin dan sebagai neurotransmitter yang penting pada SSP dan susunan

saraf perifer.

Efek klinis dari dopamine (DA), sebuah nonselektif agonis adrenergik langsung dan

tidak langsung, banyak ditandai dengan dosisnya. Dosis kecil (≤ 2 µg/kg/min) dari

dopamin mempunyai efek adrenergik yang minimal tapi mengaktivasi reseptor

dopaminergik. Stimulasi dari reseptor nonadrenergik (terutama, reseptor DA

3

1)

memvasodilatasi vaskularisasi ginjal dan merangsang diuresis. Pada dosis sedang

(2-10 µg/kg/min), stimulasi ß1meningkatkan kontraktilitas otot jantung, laju nadi dan

curah jantung. Permintaan oksigen otot jantung biasanya meningkatkan lebih dari

kebutuhan. Efek α1

DA biasanya digunakan pada pengobatan dari syok untuk meningkatkan curah

jantung, menaikkan tekanan darah, dan mempertahankan fungsi ginjal. Sering

digunakan untuk kombinasi dengan vasodilator (cth: nitrogliserin atau nitropusid)

yang mengurangi afterloaddan peningkatan lebih lanjut dari curah jantung (lihat bab

13). Efek dan kronotropik dan disritminogenik dari DA membatasi kegunaannya pada

beberapa pasien.

menjadi menetap pada dosis yang lebih tinggi (10-20

µg/kg/min), menyebabkan peningkatan tahanan perifer vaskular dan penurunan aliran

pembuluh darah ginjal. Efek tidak langsung dari DA adalah untuk melepaskan

norepinefrin, yang menetap pada dosis 20 µg/kg/min.

DA diberikan dengan infus berkelanjutan (400 mg dalam 100 mL D5W;400 µg/mL)

dengan kecepatan rata-rata1-20 µg/kg/min. umumnya tersedia dalam ampul 5 mL

mengandung 200 atau 400 mg dari DA.

ISOPROTERENOL

Isoproterenol adalah pangaktif simpatomimetik yang paling potent pada reseptor β1

danβ2, dua atau tiga kali lebih potent daripada epinefrin dan 100 kali lebih aktif

(19)

diperlukan infus berkelanjutan untuk mempertahankan konsentrasi plasma

terapeutik.

Isoproterenol diminati karena merupakan agonis ß yang murni. Efek ß

3

1 meningkatkan

laju nadi, kontrkatilitas, dan curah jantung. Stimulasi ß2 menurunkan tahanan perifer

vaskular dan tekanan darah diastolic. Peningkatan kebutuhan oksigen otot jantung

sementara suplai oksigen menurun, membuat isoproterenol atau agonis ß murni yang

lainnya bukan merupakan pilihan inotropik pada banyak keadaan. Ketersediaan

isoproterenol menurun di Amerika Serikat.

DOBUTAMIN

Dobutamin adalah katekolamin sintetik yang bekerja sebagai agonis adrenergic β1.3

Dobutamin sedikitnya berhubungan dengan selektif agonis ß1. Efek utama

kardiovaskularnya adalah meningkatkan curah jantung sebagai hasil dari

kontraktilitas otot jantung. Sedikit penurunan pada tahanan perifer vaskular

disebabkan oleh aktivasi ß2

Dobutamin menimbulkan efek inotropic yang lebih kuat daripada efek kronotopik

dibandingkan isoproterenol. Hal ini mungkin disebabkan karena resistensi perifer

yang relatif tidak berubah sehingga tidak menimbulkan efek takikardi.

biasanya mencegah banyaknya peningkatan pada tekanan

darah arteri. Penurunan tekanan pengisian ventrikel kiri, dimana aliran darah koroner

meningkat. Peningkatan laju nadi kurang tampak dibanding agonis ß lainnya. Efek

yang dapat menolong pada keseimbangan oksigen otot jantung membuat dobutamin

sebagai pilihan yang baik untuk pasien dengan kombinasi dari gagal jantung

kongestif dan penyakit arteri koroner, terutama bila tahanan perifer vaskular dan laju

nadi telah meningkat.

2

Dobutamin diberikan dengan infus (1 g dalam 250 mL [4mg/mL]) dengan kecepatan

(20)

DOPEXAMINE

Dopexamin adalah struktur analog dari DA yang mempunyai keuntungan potensial

melebihi dopamine karena kurang mempunyai efek adrenergik ß1

(aritmonergik) dan

efek adrenergik α. Karena penurunan efek adrenergik ß dan efek khususnya pada

perfusi ginjal, mungkin dapat memberikan keuntungan lebih dibandingkan

dobutamin. Obat ini telah secara klinis tersedia sejak tahun 1990 tetapi tidak

mendapat penerimaan secara luas dalam praktiknya.

Dopexamine datang dalam sediaan konsentrasi 50 mg/mL dan harus dicairkan dalam

D5W. Pemberian secara intravena harus dimulai dengan kecepatan 0,5 µg/kg/min,

meningkat menjadi 1 µg/kg/min dengan interval 10 – 15 menit samapi kecepatan

infus rata-rata 6 µg/kg/min.

FENOLDOPAM

Fenoldopam adalah selektif reseptor DA1 yang mempunyai banyak keuntungan dari

DA tetapi dengan sedikit atau tidak ada adenoreseptor β atau α atau aktivasi agonis

reseptor DA2. Fenoldopam telah menunjukkan penurunan efek hipotensi yang

ditandai dengan penurunan pada tahanan perifer vaskular, sejalan dengan peningkatan

pada aliran darah ginjal, diuresis dan natriuresis. Ini diindikasikan untuk pasien yang

(21)

tambahannya sebagai antihipertensi dan cadangan ginjal. Obat ini juga diindikasikan

pada pasien yang mengalami hipertensi yang parah, terutama mereka dengan kelainan

ginjal

Fenoldopam tersedia dalam ampul 1-, 2-, dan 5-mL, 10 mg/mL. dimulai sebagai infus

berkelanjutan dari 0,1 µg/kg/min, ditingkatkan dengan penambahan 0,1 µg/kg/min

pada interval 15 ke 20 menit samapi target tekanan darah dicapai. Dosis lebih rendah

telah dihubungkan dengan berkurangnya reflek takikardi.

ANTAGONIS ADRENERGIK

Penghambat adrenergik atau adrenolitik ialah golongan obat yang menghambat

perangasangan adrenergik. Berdasarkan tempat kerjanya, golongan obat ini dibagi

atas antagonis adrenoseptor dan penghambat saraf adrenergik.

Antagonis adrenergik terikat tetapi tidak mengaktifkan adrenoreseptor. Mereka

beraksi dengan mencegah aktifitas agonis adrenergik. Seperti agonis, antagonis

dibedakan berdasarkan spektrum dari interaksi reseptor. (tabel 12-3)

2

α BLOKER

terbagi menjadi α bloker non selektif, α1 bloker selektif dan α2 bloker selektif. α

bloker non selektif terbagi lagi menjadi 3 kelompok: derivat haloalkalamin, derivat

imidazolin dan alkaloid ergot.2

FENTOLAMIN

(22)

Fentolamin memproduksi sebuah kompetitif (reversibel) memblokade reseptor α.

Antagonismeα1 dan relaksasi otot polos bertanggung jawab pada vasodilatasi perifer

dan penurunan pada tekanan darah arteri. Penurunan pada tekanan darah

memprovokasi reflek takikardi. Takikardi ini dirangsang oleh antagonisme dari

reseptor α2 pada jantung karena blokade α2

Tabel 12-3. Selektifitas reseptor dari agonis adrenergik

membuat pelepasan norepinefrin dengan

menghilangkan efek umpan balik. Efek kardiovaskular ini biasanya timbul dalam 2

menit dan bertahan samapai 15 menit. Seperti semua dari antagonis adrenergik,

perpanjangan dari respon kepada respon blokade bergantung kepada tingakatan dari

tonus simpatetik yang sudah ada. Reflek takikardi dan hipotensi postural membatasi

kegunaan dari fentolamin kepada pengobatan dari hipertensi yang disebabkan oleh

pengeluaran berlebihan stimulasi α (cth: pheokromositomam efek putus obat

klonidin).

0,tidak ada efek; -, efek antagonis (ringan, sedang, ditandao). Labetalol juga dapat

mempunyai beberapa aktifitas agonis β2

Fentolamin diberikan secara intravena sebagai blus intermiten (1-5 mg pada dewasa)

atau sebagai infus berkelanjutan (10 mg dalam 100 D5W [100 µg/mL]). Untuk

mencegah nekrosis jaringan diikuti ekstravasasi dari cairan intravena mengandung

sebuah agonis α (cth: norepinefrine), 5 – 10 mg dari fentolamin dalam 10 mL dari

cairan fisiologis dapat diinfiltrasi secara lokal. Fentolamin tersedia dalam sediaan

bubuk lipofilik (5 mg).

(23)

ANTAGONIS CAMPURAN – LABETALOL

Labetalol memblok reseptor α1-, β1- dan β2

-. Perbandingan dari rasio blokade α

dengan blokade β telah diperkirakan untuk mendekati 1:7 mengikuti pemberian

intravena. Blokade campuran ini menurunkan tahan perifer vaskuler dan tekanan

darah arteri. Laju nadi dan curah jantung biasanya sedikit menurun atau tidak

berubah. Jadi, labetalol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi karena

kombinasinya dengan efek α- dan β-. Efek tertinggi biasanya terjadi dalam 5 menit

setelah dosis intravena. Gagal jantung kiri, paradoksikal hipertensi, dan

bronkospasme telah dilaporkan.

Dosis awal yang direkomendasikan dari labetalol adalah 0,1 – 0,25 mg/kg diberikan

secara intravena lebih dari 2 menit. Dua kali jumlah ini dapat diberikan dengan

interval 10 menit sampai tekanan darah yang diinginkan telah dicapai. Labetalol dapat

juga diberikan sebagai infus berkesinambungan yang lambat (200mg dalam 250 mL

D5W) dengan kecepatan rata-rata 2 mg/menit. Bagaimanapun, karena waktu paruh

yang panjang (>5 jam), infus yang berkepanjangan tidak disarankan. Labetalol (5

mg/mL) tersedia dalam 20 dan 40 mL. Kemasan dosis ganda dan di 4 dan 8 mL dosis

tunggal dalam jarum.

β BLOKER

dikloroisoproterenol adalah β bloker yang pertama ditemukan tetapi tidak digunakan

karena obat ini juga merupakan agonis parsial yang kuat. Propranolol, yang

ditemukan kemudian menjadi prototipe golongan obat ini.

β bloker mempunyai bermacam tingkatan dari selektifitas untuk reseptor β

2

1. Mereka

yang lebih ke reseptor β1 mempunyai pengaruh yang lebih sedikitpada

bronkopulmonal dan reseptor vaskular β2 (tabel 12-4). Secara teoritis, β1bloker yang

(24)

reseptor β2. Sehingga obat ini lebih dipilih untuk pasien dengan penyakit paru

obstruksi kronik tau penyakit perifer vaskular. Pasien dengan penyakit perifer

vaskular dapat secara potensial menurunkan aliran darah jika reseptor β2

β-bloker juga diklasifikasikan oleh jumlah dari aktifitas intrinsik simpatomimetik

(ISA) yang dimiliki. Banyak dari β-bloker mempunyai bebrapa peningkatan aktifitas

agonis; walaupun merekatidak akan memproduksi efek yang sama seperti agonis yang

sepenuhnya, seperti epinefrin. β-bloker dengan ISA tidak memiliki keuntungan

seperti β-bloker tanpa ISA dalam mengobat pasien yang mempunyai penyakit

kardiovaskular.

, yang

mendilatasi arteriol, diblok.

β-bloker dapat diklasifikasikan lebihlanjut seperti yang dieliminasi pada metabolisme

hepatis (seperti atenolol dan metopronol), yang dikeskresikan diginjal tidak

mengalami perubahan (seperti atenolol), atau mereka yang dihidrolisa pada pembuluh

darah (seperti esmolol).

Berdasarkan sifat-sifat ini, β-bloker dibagi menjadi 3 golongan:

1. β-bloker yang mudah larut dalam lemak (propranolol, alprenolol, oksprenolol,

labetalol, dan metoprolol) semuanya diabsorpsi secara baik disaluran cerna,

tetapi bioavaibilitasnya rendah karena mengalami metabolisme lintas pertama

yang ekstensif dihati.

2. β-bloker yang mudah larut dalam air (astenolol, nadolol dan atenolol) tidak

mengalami metabolism, sehingga hampir seluruhnya siekskresikan utuh

melalui ginjal dan mempunyai waktu paruh yang panjang (> 6 jam).

3. β-bloker yang kelarutannya terletak diantara keduanya (timolol, bisoprolol,

asetabutol dan pindolol) diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna, tetapi

mengalami metabolisme lintas pertama yang berbeda derajatnya.2

ESMOLOL

(25)

Esmolol adalah antagonis β1selektif dengan masa kerja pendek yang mengurangi laju

nadi dan, untuk mengurangi tekanan darah yang berlebih. Obat ini telah sukses

digunakan untuk mencegah takikardi dan hipotensi pada rangsangan peripoertif,

seperti intubasi, rangsangan pembedahan, dan EMERGENCE. Sebagai contohnya,

esmolo (1 mg/kg) menyebabkan peningkatan pada tekanan darah dan laju nadi yang

biasanya diikuti dengan terapi elektrokonvulsi, tanpa mempengaruhi lamanya kejang.

Esmolol sama efektifnya seperti propanolol dalam mengkontrol nadi ventrikuler dari

pasien dengan atrial fibrilasi atau flutter. Walaupun esmolol dipertimbangkan menjadi

kardioselektif, pada dosis tinggi dia menginhibisi reseptor β2

Masa kerja yang pendek dari esmolol adalah karena redistribusi yang cepat

(waktu paruh distribusi adalah 2 menit) dan hidrolisis oleh sel darah merah esterase

(waktu paruh eliminasi adalah 9 menit). Efek samping dapat dibalik dalam semenit

dengan menghentikan infus. Sama seperti semua antagonis β

pada bronkus dan otot

polos vaskular.

1

Tabel 12-4. Farmakologi dari β-bloker

, esmolol sebaiknya

menghindari pasien dengan sinus bradikardi, blok jantung lebih besar dari derajat 1,

syok kardiogenik, atau bahkan gagal jantung.

ISA,Intrinsic sympathomimetic activity;+,efek ringan;0,tidak ada efek.

Esmolol diberikan sebagai bolus (0,2-0,5 mg/kg) untuk terapi jangka pendek, seperti

merangsang respon kardiovaskular untuk laringoskopi dan intubasi. Pengobatan

jangka panjang biasanya dimulai dengan dosis awal 0,5 mg/kg dimasukkan lebih dari

1 menit, diikuti dengan infus berkelanjutan 50 µg/kg/menit untuk mempertahankan

(26)

menit, dosis awalnya dapat diulang dan infusnya ditingkatkan dengan perhitungan 50

µg/kg/menit setiap 5 menit sampai maksimum dari 200 µg/kg/menit.

Esmolol tersedia dalam vial dengan dosisi ganda untuk bolus. Pemberian

mengandung 10 ml obat (10 mg/mL). ampul untuk infus berkelanjutan (2,5 g dalam

10 mL) juga tersedia tetapi harus diencerkan untuk pemberian dengan konsentrasi 10

mg/mL.

PROPANOLOL

Propanolol secara nonselektif memblok reseptor β1 dan β2. Tekanan pembuluh darah

arteri diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraktilitas

otot jantung, menurunkan laju nadi, dan menghilangkan pelepasan rennin, curah

jantung dan kebutuhan oksigen oto jantung juga dikurangi. Iskemik berhubungan

dengan peningkatan tekanan darah dan laju nadi. IMPEDANCE dari ejeksi

ventrikuler adalah menguntungkan pada pasien dengan obstruksi kardiomiopati dan

aneurisma aorta. Propanolol memperlambat konduksi atrioventrikuler dan

menstabilisasi membran miokard, walaupun efek yang terjadi tidak begitu signifikan

pada dosis klinis. Propanolol biasanya efektif terutama dlaam memperlambat respon

ventrikuler kepada supraventrikuler takikardi, dan biasanya mengontrol takikardi

ventrikuler yang berulanhg atau fibrilasi yang disebabkan oleh iskemik miokard.

Propanolol memblok efek adrenergik β dari tirotoksikosis dan pheokromasitoma.

Efek samping dari propanolol termasuk bronkospasme (antangonisme β2), gagal

jantung kongestif, bardikardi, dan blok jantung atrioventrikuler (antagonisme β1).

Propanolol mungkin memburuk depresi miokard dari anestesi inhalasi (cth: halotan)

atau tidak menutupi karakteristik negatif inotropik dari rangsangan jantung tidak

langsung (cth: isoflurane). Pemberian terus-menerus dari propanolol dan verapamil

(sebuah bloker kalsium chanel) dapat secara sinergi menekan laju nadi, kontraktilitas,

(27)

Memberhentikan terapi β-bloker untuk 24-48 jam dapat memacu gejala putus obat yang ditandai dengan hipertensi (hipertensi yang berulang), takikardi, dan angina

pektoris. Efek ini timbul sebagai sebab dari peningkatan jumlah reseptor adrenergik β

(up-regulasi). Propanolol mengikat protein secara ekstensif dan dibuang dari

metabolisme hati. Waktu paruh eliminasinya dari 100 menit cukup lama dibandingkan

esmolol.

Dosis individu membutuhkan propanolol yan bergantung kepada tonus dasar

simpatetik. Secara umum, propanolol dititrasi sesuai efek yang diinginkan, dimulai

dengan 0,5 mg dan meningkat dengan penambahan 0,5 mg setiap 3-5 menit. Dosis

(28)