i
KARYA TULIS ILMIAH
HUBUNGAN OVEREKSPRESI HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN UKURAN TUMOR PADA
PASIEN KANKER PAYUDARA
Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat Memperoleh Derajat Sarjana Kedokteran pada Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Yogyakarta
Disusun Oleh:
ADE AYUNINGSIH UTAMI 20130310030
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
ii
RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN UKURAN TUMOR PADA
PASIEN KANKER PAYUDARA
Disusun Oleh:
ADE AYUNINGSIH UTAMI 20130310030
Telah disetujui dan diseminarkan pada tanggal 28 Desember 2016
Dosen Pembimbing Dosen Penguji
dr. Indrayanti, Sp.PA dr. Adang M. Gugun, Sp.PK, M.Kes NIK : 19700810199709173029 NIK 1969011819990173034
Mengetahui
Kaprodi Pendidikan Dokter FKIK Universitas Muhammadiyah Yogyakarta
iii
PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN
Saya yang bertanda tangan dibawah ini Nama : Ade Ayuningsih Utami NIM : 20130310030
Program Studi : Pendidikan Dokter
Fakultas : Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan
Menyatakan dengan sebenarnya bahwa Karya Tulis Ilmiah yang saya tulis ini benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks ini dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir Karya Tulis Ilmiah ini.
Apabila dikemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan Karya Tulis Ilmiah ini hasil jiplakan, maka saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut.
Yogyakarta, 21 Desember 2016 Yang membuat pernyataan,
iv
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum warohmatullahi wabarakatuh
Alhamdulillahirabbil alamin, segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat-Nya. Dan tak lupa shalawat serta salam dicurahkan kepada Nabi Agung Muhammad SAW sehingga penulis dapat menyelesaikan proposal Karya Tulis Ilmiah yang berjudul “Hubungan Overekspresi Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2) Dengan
Ukuran Tumor Pada Pasien Kanker Payudara”.
Karya Tulis Ilmiah ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat akademik guna memenuhi derajat Sarjana Kedokteran pada jurusan Pendidikan Dokter di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Muhammad Yogyakarta. Pada pembuatan proposal ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Allah SWT atas berkah kesehatan, keselamatan yang telah diberikan-Nya dan mengizinkan karya tulis ilmiah ini selesai.
2. Nabi Muhammad SAW, atas cinta yang tak berujung tanpa batas untuk para umatnya sampai akhir zaman dan yang menjadi perantara terbentuknya peradaban dunia.
v
4. Dr. H. Ardi Pramono, Sp. An.M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Yogyakarta.
5. dr. Indrayanti, Sp.PA sebagai dosen pembimbing dalam karya tulis ini yang telah memberikan banyak waktunya untuk memberi dukungan, bimbingan, dan saran serta perhatian dan kesabaran selama proses penyelesaian KTI. 6. dr. Adang M. Gugun, Sp.PK., M.Kes, sebagai dosen penguji dalam karya tulis
ilmiah ini, yang telah memberikan saran yang membangun sehingga membuat karya tulisilmiah ini menjadi lebih baik.
7. Dosen-dosen PSPD FKIK UMY terutama dosen pengampu blok metode penelitian dan karya tulis ilmiah yang telah membantu dalam proses pembuatan proposal penelitian ini.
8. dr. Dika sebagai kepala dokter patologi anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang yang telah memperbolehkan kami untuk melakukan penelitian dan membantu dalam selama proses penelitian disana.
9. Kawan-kawan satu perjuangan dan satu kelompok penelitian, Devi Fitri Aryani, Afif Ariyanwar dan Hanggoro Kharisma yang saling menyemangati, mengingatkan, dan bertukar informasi, serta berbagi pengalaman dalam menyelesaikan pembuatan karya tulis ilmiah ini.
10. Sahabat-sahabat dunia akhirat saya, Firdha, Ira, Devi, Shafa, Cindra, Latifah, Rista, Ami yang selalu mendampingi, menemani, mendukung dan mengingatkan saya selama ini, terima kasih sahabat.
vi
Terimakasih penulis sampaikan juga kepada semua pihak yang membantu dalam penulisan karya tulis ilmiah ini. Selanjutnya apabila ada kesalahan kepada pembaca, subyek penelitian, ataupun pihak pihak yang terkait dengan penyusunan proposal karya tulis ilmiah ini, penulis memohon maaf dengan segala kerendahan hati.
Semoga Allah SWT selalu memberikan nikmat dan karunia-Nya kepada kita semua.
Wassalamu’alaikum warohmatullahi wabarakatuh.
Yogyakarta, 21 Desember 2016
vii DAFTAR ISI
KARYA TULIS ILMIAH ... i
HALAMAN PENGESAHAN KTI ... ii
PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
DAFTAR ISI ... vii
DAFTAR TABEL... ix
DAFTAR GAMBAR ... x
INTISARI ... xi
ABSTRACT ... xii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
A. Latar Belakang Masalah ... 1
B. Perumusan Masalah ... 5
C. Tujuan Penelitian ... 5
D. Manfaat Penelitian ... 6
E. Keaslian Penelitian ... 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 10
A. Tinjauan Pustaka ... 10
1. Kanker ... 10
2. Payudara... 10
3. Kanker Payudara ... 16
4. Human Epidermal Growth Factor (HER-2/neu) ... 28
5. Ukuran Tumor Kanker Payudara ... 32
6. Pengaruh HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor ... 34
B. Kerangka Teori ... 39
C. Hipotesis ... 40
D. Kerangka Konsep ... 40
BAB III METODE PENELITIAN ... 41
A. Desain Penelitian ... 41
B. Populasi dan Sampel ... 41
C. Variabel dan Definisi Operasional ... 44
D. Instrumen Penelitian ... 45
E. Cara Pengumpulan Data ... 46
viii
G. Analisa Data ... 48
H. Etika Penelitian ... 48
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 49
A. Hasil Penelitian ... 49
1. Deskripsi Lokasi Penelitian ... 49
2. Karakteristik Subjek Penelitian ... 50
3. Distribusi Sampel Penelitian ... 51
4. Analisis Korelasi Variabel Penelitian ... 52
B. Pembahasan ... 53
C. Kekuatan dan Kelemahan Penelitian ... 57
1. Kekuatan Penelitian ... 57
2. Kelemahan Penelitian ... 58
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 59
A. Kesimpulan ... 59
B. Saran ... 59
DAFTAR PUSTAKA ... 61
ix
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Keaslian Penelitian... 7
Tabel 2. Stadium Kanker Payudara ... 23
Tabel 3. Waktu Penelitian ... 43
Tabel 4. Definisi Operasional ... 44
Tabel 5. Distribusi Sampel Penelitian ... 51
Tabel 6. Uji Chi Square Pemeriksaan HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor .... 52
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Anatomi Payudara Normal ... 11
Gambar 2. Anatomi Payudara ... 13
Gambar 3. Histologi Kelenjar Payudara Tidak Aktif ... 14
Gambar 4. Perubahan Epitel Payudara Normal hingga Menjadi Kanker ... 21
Gambar 5. Klasifikasi Histologi... 22
Gambar 6. Ukuran Tumor Primer ... 23
Gambar 7. Skema Kerangka Teori ... 39
Gambar 8. Skema Kerangka Konsep ... 40
xi INTISARI
Latar belakang : Pada tahun 2012 di seluruh dunia terdapat 1,7 juta kasus baru kanker payudara. Pengetahuan tentang HER-2 dan ukuran tumor dapat dimanfaatkan sebagai indikator terbaik untuk faktor prognostik dan terapi kanker payudara. Fungsi dari HER-2 sangat berkaitan dalam pengaturan pertumbuhan ukuran tumor. Ketika terjadi ekspresi yang berlebihan dari HER-2 akan menyebabkan pertumbuhan ukuran tumor menjadi tidak terkendali. Studi ini dilakukan untuk menentukan hubungan antara HER-2 dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
Tujuan penelitian : Untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2 dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
Metode : Cross sectional study dilakukan terhadap 72 pasien dengan diagnosis kanker payudara yang sudah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (HER-2) dan histopatologis (ukuran tumor). Pengambilan sampel penelitian dari Januari hingga Desember 2015. Analisa data dengan uji Chi-Square dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat dan bivariat.
Hasil dan Pembahasan : Dari 72 sampel penelitian didapatkan pasien dengan ukuran tumor ≤5 cm dan >5cm sebanyak 47 (65,3%) dan 25 (34,7%) pasien. Pada ukuran ≤2 cm dan >2 cm sebanyak 24 (33,3%) dan 48 (66,7%) pasien, Sedangkan pada ekspresi HER-2 positif sebanyak 26 (36,1%) pasien dan HER-2 negatif sebanyak 46 (63,9%). Dengan menggunakan uji korelasi Chi-square didapatkan nilai P=0,119 pada ukuran tumor ≤5 cm dan >5cm serta P=0,489 pada ukuran tumor ≤2 cm dan >2 cm untuk hubungan antara ukuran tumor dengan overekspresi HER-2.
Kesimpulan : Tidak ada hubungan bermakna secara statistik overeskpresi HER-2 dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
xii ABSTRACT
Background: In 2012, worldwide there were 1.7 million new cases of breast cancer. Knowledge of HER-2 and tumor size can be used as the best indicator of prognostic factors and treatment of breast cancer. The function of the HER-2 strongly associated in the setting of tumor size growth. When there is overexpression of HER-2 will lead to growth in the size of the tumor had become unmanageable. This study was conducted to determine the comparation between HER-2 with the size of tumors in breast cancer patients.
Aim: To determine the comparation between overexpression of HER-2 with tumor size in patients with breast cancer.
Methods: Cross sectional study was carried out against 72 Patients with a diagnosis of breast cancer that has been conducted immunohistochemical examination (oncoprotein HER-2/neu) and histopathological (tumor size). Sampling research from January to December 2015. Data were analyzed by Chi-Square test done gradually include univariate and bivariate analysis.
Results: From 72 samples obtained from the study of patients with tumor size ≤5
cm and> 5cm by 47 (65.3%) and 25 (34.7%) patients. In size ≤2 cm and> 2 cm by
24 (33.3%) and 48 (66.7%) patients, while the expression HER-2 positive in 26 (36.1%) patients and HER-2 negative with 46 (63.9%). By using the Chi-square
test of correlation values obtained P = 0.119 for the size tumor ≤5 cm and> 5cm and P = 0.489 for tumor size ≤2 cm and> 2 cm for the comparation between the
size of the tumor with overexpression of HER-2.
Conclusion: No comparation was statistically significant overexpression of HER-2 with large tumor size in patients with breast cancer.
xi INTISARI
Latar belakang : Pada tahun 2012 di seluruh dunia terdapat 1,7 juta kasus baru kanker payudara. Pengetahuan tentang HER-2 dan ukuran tumor dapat dimanfaatkan sebagai indikator terbaik untuk faktor prognostik dan terapi kanker payudara. Fungsi dari HER-2 sangat berkaitan dalam pengaturan pertumbuhan ukuran tumor. Ketika terjadi ekspresi yang berlebihan dari HER-2 akan menyebabkan pertumbuhan ukuran tumor menjadi tidak terkendali. Studi ini dilakukan untuk menentukan hubungan antara HER-2 dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
Tujuan penelitian : Untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2 dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
Metode : Cross sectional study dilakukan terhadap 72 pasien dengan diagnosis kanker payudara yang sudah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (HER-2) dan histopatologis (ukuran tumor). Pengambilan sampel penelitian dari Januari hingga Desember 2015. Analisa data dengan uji Chi-Square dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat dan bivariat.
Hasil dan Pembahasan : Dari 72 sampel penelitian didapatkan pasien dengan ukuran tumor ≤5 cm dan >5cm sebanyak 47 (65,3%) dan 25 (34,7%) pasien. Pada ukuran ≤2 cm dan >2 cm sebanyak 24 (33,3%) dan 48 (66,7%) pasien, Sedangkan pada ekspresi HER-2 positif sebanyak 26 (36,1%) pasien dan HER-2 negatif sebanyak 46 (63,9%). Dengan menggunakan uji korelasi Chi-square didapatkan nilai P=0,119 pada ukuran tumor ≤5 cm dan >5cm serta P=0,489 pada ukuran tumor ≤2 cm dan >2 cm untuk hubungan antara ukuran tumor dengan overekspresi HER-2.
Kesimpulan : Tidak ada hubungan bermakna secara statistik overeskpresi HER-2 dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
xii ABSTRACT
Background: In 2012, worldwide there were 1.7 million new cases of breast cancer. Knowledge of HER-2 and tumor size can be used as the best indicator of prognostic factors and treatment of breast cancer. The function of the HER-2 strongly associated in the setting of tumor size growth. When there is overexpression of HER-2 will lead to growth in the size of the tumor had become unmanageable. This study was conducted to determine the comparation between HER-2 with the size of tumors in breast cancer patients.
Aim: To determine the comparation between overexpression of HER-2 with tumor size in patients with breast cancer.
Methods: Cross sectional study was carried out against 72 Patients with a diagnosis of breast cancer that has been conducted immunohistochemical examination (oncoprotein HER-2/neu) and histopathological (tumor size). Sampling research from January to December 2015. Data were analyzed by Chi-Square test done gradually include univariate and bivariate analysis.
Results: From 72 samples obtained from the study of patients with tumor size ≤5
cm and> 5cm by 47 (65.3%) and 25 (34.7%) patients. In size ≤2 cm and> 2 cm by
24 (33.3%) and 48 (66.7%) patients, while the expression HER-2 positive in 26 (36.1%) patients and HER-2 negative with 46 (63.9%). By using the Chi-square
test of correlation values obtained P = 0.119 for the size tumor ≤5 cm and> 5cm and P = 0.489 for tumor size ≤2 cm and> 2 cm for the comparation between the
size of the tumor with overexpression of HER-2.
Conclusion: No comparation was statistically significant overexpression of HER-2 with large tumor size in patients with breast cancer.
1 BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Payudara merupakan salah satu bagian tubuh wanita yang memiliki kedudukan istimewa baik secara lahir dan batin. Selain memiliki nilai estetika, bagian tubuh ini juga akan mengeluarkan air susu pada saat wanita melahirkan dan sudah menjadi kewajibannya untuk menyusui anaknya sebagaimana terkandung dalam Al Baqarah ayat 233:
"Para ibu hendaklah menyusukan anak-anaknya selama dua tahun
penuh,…”.
2
Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian utama di seluruh dunia. Pada tahun 2012, sekitar 8,2 juta kematian disebabkan oleh kanker. Kanker paru, hati, perut, kolorektal, dan kanker payudara adalah penyebab terbesar kematian akibat kanker setiap tahunnya. Lebih dari 30% dari kematian akibat kanker disebabkan oleh lima faktor risiko perilaku dan pola makan, yaitu: (1) Indeks massa tubuh tinggi, (2) Kurang konsumsi buah dan sayur, (3) Kurang aktivitas fisik, (4) Penggunaan rokok, dan (5) Konsumsi alkohol berlebihan (RI, 2015).
Menurut data GLOBACAN (IARC), bahwa perkiraan kasus baru kanker payudara 1,7 juta di tahun 2012 dan 6,3 juta wanita hidup telah didiagnosis dengan kanker payudara pada lima tahun sebelumnya, dan sekarang merupakan penyebab paling umum kematian kanker pada wanita (522 .000 kematian). Sejak tahun 2008 perkiraan insidensi kanker payudara meningkat lebih dari 20%, sedangkan angka kematian telah meningkat sebesar 14% (Globocan, 2012).
ukuran tumor lebih dari 2 cm (81,4%). Dari data tersebut terlihat bahwa populasi kanker payudara di Yogyakarta menunjukkan tendensi prevalensi kearah umur yang lebih muda, dengan fenotipe dan genotype yang agresif, kanker payudara usia muda memiliki gambaran lebih agresif dibanding usia tua yang ditunjukkan dengan lebih banyak kelenjar positif, ukuran tumor lebih dari 2 cm, lebih banyak tumor dengan kecepatan tumbuh tinggi, ekspresi HER-2/neu dan gen supresor tumor p53 yang tinggi pula (Aryandono, 2006). Dengan adanya kemajuan ilmu pengetahuan telah membawa kita era biologi molekuler sebagai era baru dalam usaha memperdalam pengertian proses-proses kehidupan tingkat seluler termasuk proses keganasan. Pada kanker payudara, salah satu gen yang banyak diteliti adalah HER-2/neu yang amplifikasinya meningkat pada sebagian kasus kanker payudara (Carpenter, 2005).
4
Nabi Muhammad SAW. pernah bersabda yang diriwayatkan oleh Imam Bukhari di dalam shahihnya, dari shahabat Abu Hurairah sebagai berikut :
“Tidaklah Allah turunkan penyakit kecuali Allah turunkan pula obatnya”
Sesuai dengan hadist tersebut yang mengatakaan bahwa semua penyakit pasti ada obatnya, maka kanker payudara juga pasti ada obatnya. Sehingga kita harus terus berusaha untuk mencari terapi yang tepat pada pasien kanker payudara. Salah satu cara untuk mendapatkan terapi yang baik adalah dengan menentukan faktor-faktor yang dapat menunjang prognosis pasien kanker payudara. Ukuran tumor dan ekspresi HER-2 merupakan faktor prediktor prognosis dan terapi yang baik.
Saat ini baku emas cara pendeteksian amplifikasi HER-2/neu adalah dengan berbagai metode berbasis imunohistokimia yang akan memberi nilai semi kuantitatif terhadap amplifikasi gen ini (DiLeo., 2002)
Berdasarkan hal-hal di atas, dengan mengetahui status HER-2/neu, kita dapat memperkirakan prognosis penderita, terapi yang tepat untuk melihat penderita, dan menghubungkan antara ekspresi HER-2/neu dengan grading serta ukuran tumor kanker payudara pada wanita. Atas dasar tingginya prevalensi kanker payudara di Provinsi D.I. Yogyakarta dan dapat menghubungkan ekspresi HER-2/neu dengan ukuran histopatologi kanker payudara, maka peneliti merasa tertarik untuk melakukan penelitian mengenai hubungan antara ekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
B. Perumusan Masalah
Apakah terdapat hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada penderita kanker payudara ?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum
Mengetahui perilaku biologi kanker payudara terkait dengan ekspresi HER-2/neu dan ukuran tumor.
2. Tujuan Khusus
6
c. Mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
D. Manfaat Penelitian
Manfaat dari penelitian ini adalah:
1. Masyarakat Umum: Dapat mengetahui informasi terkait hubungan HER-2/neu pada jaringan kanker payudara.
2. Pemberi layanan kesehatan: Menjadikan pedoman dan memprediksikan prognosis bagi penderita kanker payudara berdasarkan overekspresi HER-2/neu.
E. Keaslian Penelitian
Tabel 1. Keaslian Penelitian
No. Peneliti Judul Penelitian Hasil Perbedaan 1. Mahir et al.,
2016
Correlation of ER, PR and HER-2 With Clinico-pathological Parameters In Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast In Morocco
Pada penelitian ini membutuhkan 78 sampel pasien dengan duktal karsinoma kanker payudara dari 1 Januari 2010 sampai 31 Desember 2013. Klasifikasi ukuran tumor yang digunakan ≤2 cm dan >2 cm. Uji chi square digunakan untuk menguji variabel kategori dan hubungan antara HER-2 / neu status dan variabel klinikopatologikal lainnya. Didapatkan hasil tidak signifikan pada ukuran tumor kanker payudara (p=0,603).
Pada penelitian ini dilakukan hanya pada duktal karsinoma kanker payudara dan
dilakukan di Institusi Onkologi Vojvodina, Sremska Kamenica. Sedangkan peneliti melakukan sampel ke semua pasien kanker payudara dan di Semarang.
2. Ayadi et al., 2008 Correlation of HER-2 Over-expression With Clinico-pathological Parameters In Tunisian Breast Carcinoma
Pada penelitian ini menggunakan 178 sampel wanita kanker payudara dan yang memenuhi data secara lengkap sebanyak 155 sampel. Pengambilan data dilakukan dari Januari 2000 sampai Desember 2004. Klasfikasi yang digunakan ≤5 cm dan >5 cm. Dari hasil penelitian didapatkan hasil yang tidak signifikan antara HER-2/neu dengan ukuran tumor payudara (p=0,104).
8
No Peneliti Judul Penelitian Hasil Perbedaan 3. Bouchbika
et al., 2008
Association between
Overexpression of HER-2 and Other Clinicopatholo gical Prognostic Factors In Breast Cancer In Morocco
Penelitian ini membutuhkan 1508 kasus dengan diagnosis Invasif kanker payudara yang telah dilakukan pengobatan di radioterapi onkologi. Penelitian ini dilakukan dari Januari 2008 sampai Desember 2010 Klasifikasi ukuran tumor yang digunakan ≤5 cm dan >5 cm. Berdasarkan uji Univariate (Chi 2 Test and Student’s Test) and
Multivariate (Logistic Regression) didapatkan hasil yang signifikan terhadap ukuran tumor payudara (p=0,005)
Penelitian ini berbeda untuk kriteria inklusi, tempat dan jumlah sampel pasien.
4. Curigliano et al,. 2015
Clinical Relevance of HER-2 Overexpression /Amplification in Patients With Small Tumor Size and Node-Negatif Breast Cancer
Penelitian ini menggunakan metode cohort dilakukan Januari 1999-Desember 2006. Penelitian ini
menggunakan sampel hanya 150. Penelitian
menggunakan klasifikasi ≤5 cm dan >5 cm. Dari hasil penelitian ini, didapatkan antara HER-2/neu dengan ukuran tumor kanker payudara mengalami hasil yang signifikan (p=0,001)
Penelitian ini
berbeda pada jumlah sampel, metode penelitian, dan tempat penelitian.
5. Farzami et al .,2007 Association Between The Expression of Hormone Receptors, HER-2/neu Overexpression and Tumor Characteristics In Women With Primary Breast Cancer
Penelitian ini membutuhkan sampel sebanyak 226 dengan kanker payudara primer. Penelitian ini menggunakan klasifikasi ukuran tumor ≤2 cm dan >2 cm. Didapatkan hasil antara HER-2/neu terhadap ukuran tumor tidak signifikan (p=0,497).
10 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Tinjauan Pustaka 1. Kanker
Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali. Peningkatan jumlah sel tak normal ini umumnya membentuk benjolan yang disebut tumor atau kanker (Tjahdadi, 2008).
Menurut National Cancer Institute (2015), kanker adalah suatu istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya (National Cancer Institute, 2015).
Kanker, yang juga dikenal sebagai tumor atau penyakit ganas, merupakan sebuah istilah umum yang digunakan untuk sekelompok besar penyakit yang dapat menyerang bagian tubuh mana saja. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas (WHO, 2013).
2. Payudara
a. Embriologi Payudara
dari aksila sampai ke region inguinal. Pada manusia, dua pertiga kaudal dari garis tersebut akan menghilang dan meninggalkan bagian dada saja yang akan berkembang menjadi cikal bakal payudara (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010).
Gambar 1. Anatomi Payudara Normal
b. Anatomi Payudara
12
dan mioepitel yang mengelilingi lumen. Sel epitel mengarah ke lumen, sedangkan sel mioepitel terletak diantara sel epitel dan membran basalis (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010).
Perdarahan payudara terutama berasal dari cabang a. perforantes anterior dari a. mammaria interna, a.torakalis lateralis yang bercabang dari a.aksila, dan beberapa a.interkostalis. Kulit payudara dipersarafi oleh cabang pleksus servikalis dan n. interkostalis. Jaringan kelenjar payudara sendiri diurus oleh saraf simpatik. Aliran limfe dari payudara sekitar 75% menuju ke aksila, sisanya ke kelenjar parasternal, terutama dari bagian medial, dan juga interpektoralis. Saluran limfe dari seluruh payudara mengalir ke kelompok anterior aksila, kelompok sentral aksila, kelenjar aksila bagian dalam, yang lewat sepanjang vena aksilaris dan yang berlanjut ke kelenjar servikal bagian kaudal dalam di fosa supraklavikularis (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010).
Secara umum struktur payudara terdiri dari beberapa jaringan dan lobus, yaitu (1) jaringan glandular yang terdiri dari 15-20 lobus mayor, setiap lobus dialiri ductus laktiferusnya sendiri yang membesar menjadi sinus laktiferus (ampula) sebelum muncul untuk memperforasi puting dengan 15-20 mulut. (2) lobus-lobus dikelilingi oleh jaringan adiposa dan ligamentum suspensorium cooper. Ligamentum ini merentang dari fasia dalam pada otot pektoralis sampai fasia superfisialis yang terdapat tepat dibawah kulit. (3) lobus mayor membentuk menjadi 20 sampai 40 lobulus, setiap lobulus kemudian bercabang menjadi duktus-duktus kecil yang berakhir di alveoli sekretori. (4) Puting dikelilingi oleh area kulit berpigmen dengan diameter sekitar 3 cm yang disebut dengan areola. Diatas permukaan areola tersebut terdapat beberapa kelenjar sebasea yang berguna sebagai penghasil lubrikasi puting ketika menyusui (Moonkhouse, 2007).
14
c. Histologi Payudara
Struktur histologi kelenjar mammae bervariasi sesuai dengan jenis kelamin, usia dan status fisiologis (Junquera & Carneiro, 2007).
Gambar 3. Histologi Kelenjar Payudara Tidak Aktif. (Sumber: Rahman, 2014)
epitel selapis kuboid dan dibungkus sel mioepitel yang berhimpitan (Junqueira & Carneiro, 2007).
d. Fisiologi Payudara
Payudara wanita mengalami tiga jenis perubahan yang dipengaruhi oleh hormon. Perubahan pertama dimulai dari masa hidup anak melalui masa pubertas sampai menopause. Sejak pubertas, estrogen dan progesteron menyebabkan berkembangnya duktus dan timbulnya sinus. Perubahan kedua, sesuai dengan siklus haid. Beberapa hari sebelum haid, payudara akan mengalami pembesaran maksimal, tegang, dan nyeri. Oleh karena itu pemeriksaan payudara tidak mungkin dilakukan pada saat ini. Perubahan ketiga terjadi pada masa hamil dan menyusui. Saat hamil payudara akan membesar akibat proliferasi dari epitel duktus lobul dan duktus alveolus, sehingga tumbuh duktus baru. Adanya sekresi hormon prolaktin memicu terjadinya laktasi, dimana alveolus menghasilkan ASI dan disalurkan ke sinus kemudian dikeluarkan melalui duktus ke puting susu (Sjamsuhidajat & De Jong, 2010).
16
berfungsi pada hormon siklus haid, hal ini yang akan berdampak pada tegangnya payudara, payudara membesar sehingga dapat menimbulkan sensasi nyeri. Pada masa pramenopause dan perimenoupause sistem keseimbangan hormonal siklus haid dapat terganggu yang akan berdampak pada perkembangan dan involusi siklik sistem fisiologis, seperti jaringan parenkim atrofi diganti dengan jaringan stroma payudara, dapat pula timbul fenomena kista kecil dalam susunan lobular atau cystic change yang merupakan proses penuaan (Sabiston, 2011).
3. Kanker Payudara
a. Definisi Kanker Payudara
Kanker Payudara adalah tumor ganas yang menyerang jaringan payudara. Jaringan payudara terdiri dari kelenjar susu (kelenjar pembuat air susu), saluran kelenjar (saluran air susu), dan jaringan penunjang payudara. Kanker payudara tidak menyerang kulit payudara yang berfungsi sebagai pembungkus. Kanker payudara menyebabkan sel dan jaringan payudara berubah bentuk menjadi abnormal dan bertambah banyak secara tidak terkendali (Lina, 2004).
patologis. Hal ini membantu dalam memprediksi respon dari berbagai jenis terapi kanker payudara (Mane, 2015).
b. Epidemiologi Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan masalah yang dihadapi oleh negara berkembang dan negara maju. Menurut Data Globocan 2012, penyebab kematian yang paling sering kanker pada wanita di negara berkembang (324.000 kematian, 14.3% dari total), sekarang penyebab kedua kematian akibat kanker di negara maju (198.000 kematian, 15.4%) setelah kanker paru-paru (Globocan, 2012).
Di Indonesia sendiri, diperkirakan terdapat 100 penderita kanker baru untuk setiap 100.000 penduduk per tahunnya (Wan, 2011). Menurut Data Riset Kesehatan Dasar Indonesia tahun 2013, pravelensi tertinggi kanker payudara berada di D.I. Yogyakarta, sebesar 2,4% (Depkes, 2015).
c. Etiologi dan Faktor Risiko Kanker Payudara
Segala sesuatu yng menyebabkan terjadinya kanker disebut karsinogen. Karsinogen menimbulkan perubahan pada gen DNA
18
1) Usia Menarche
Tiap jeda satu tahun dalam usia menarche berkorelasi dengan penurunan risiko sebanyak 5-10%. Usia menarche dini terkait dengan paparan hormone endogen yang lebih lama. Selain itu, pada individu tersebut, kadar esterogen relatif lebih tinggi sepanjang usia produktif.
2) Paritas
Perempuan yang pernah melahirkan memiliki risiko lebih rendah disbanding yang tidak. Awalnya risiko meningkat setelah kehamilan pertama, lalu berkurang selama 10 tahuun, dan efek protektifnya akan terus berjalan. Peningkatan risiko yang sifatnya sementara itu diduga terjadi karena peningkatan kadar hormon dan proliferasi sel epitel payudara secara cepat, sementara efek protektif jangka panjang terkait diferensiasi sel-sel epitel, yang cenderung kurang sensitif terhadap karsinogen. Penelitian berikutnya semakin menurunkan risiko kanker payudara.
3) Usia pada kehamilan aterm pertama
4) Menyusui
Menyusui dalam rentang waktu yang lama mengurangi risiko kanker payudara. Risiko relatifnya berkurang 4,3% untuk setiap 12 bulan menyusui.
5) Usia Menopause
Insidens kanker payudara berkurang pada masa menopause dan perempuan dengan usia menopause lebih tua terkait dengan risiko kanker yang lebih tinggi.
6) Hormon Esterogen
Secara umum, terdapat hubungan positif, meskipun lemah, antara penggunaan kontrasepsi oral dan risiko terjadinya karsinoma payudara.. Sementara, penggunaan hormon-hormon untuk perempuan pascamenopause memiliki peningkatan risiko kanker payudara, dengan hubungan dosis-respons berdasarkan durasi penggunaan. Efek dari hormon tersebut tampaknya lebih kuat pada perempuan kurus disbanding perempuan obesitas. Kombinasi esterogen dan progesterone memiliki risiko lebih tinggi dibanding esterogen saja.
7) Berat Badan dan Indeks massa tubuh
20
8) Gaya hidup dan Pola makan
Faktor-faktor yang diduga memiliki hubungan adalah alkohol, rokok, aktivitas fisik, dan konsumsi fitoesterogen (Tanto, L., & H., 2014).
d. Patogenesis Kanker Payudara
Patogenesis kanker payudara terbagi atas beberapa tahap : 1) Hiperplasia ductal
Terjadi proliferasi sel epitel poliklonal yang tersebar tidak rata dengan inti saling tumpang tindih dan lumen duktus tidak teratur. Sering merupakan tanda aqal keganasan.
2) Hiperplasia atipik (klonal)
Perubahan lebih lanjut, sitoplasma sel menjadi lebih jelas dan tidak tumpang tindih dengan lumen duktus yang teratur. Secara klinis risiko kanker payudara meningkat.
3) Karsinoma in situ
segmental dapat mengalami kalsifikasi sehingga gambarannya bervariasi
4) Karsinoma Invasif
[image:36.595.233.486.306.446.2]Terjadi saat sel tumor telah menembus membrane basal dan menginvasi stroma. Sel kanker dapat menyebar baik secara hematogen maupun limfonogen dan dapat menimbulkan metastasis (Tanto, L., & H., 2014).
Gambar 4. Perubahan Epitel Payudara Normal hingga Menjadi Kanker
5) Tanda dan Gejala Kanker Payudara
Tanda-tanda dini dari kanker payudara adalah teraba benjolan, tidak sakit, payudara dengan konsistensi keras dan padat. Benjolan tersebut berbatas tegas dengan ukuran kurang dari 5 sentimeter, biasanya dalam stadium dini belum ada penyebaran sel-sel kanker diluar payudara (RSKD, 2002).
22
[image:37.595.203.506.309.522.2]dan gejala yang tampak adalah a) bentuk dan ukuran payudara berubah berbeda dari sebelumnya, b) luka pada payudara sudah lama tidak sembuh walaupun sudah diobati, c) putting terasa sakit, keluar darah, nanah, atau cairan encer dari puting, d) puting susu tertarik ke dalam (dimpling), e) kulit payudara mengerut seperti kulit jeruk (peau d’orange) (Otto, 2001) 6) Klasifikasi Histopatologis Kanker Payudara
Gambar 5. Klasifikasi Histologi (Sumber: Gautam K. Malhotra, 2010)
7) Klasifikasi Stadium Kanker Payudara
(2000), klasifikasi telah dikembangkan dalam empat dasawarsa yang lalu dan penting untuk perbandingan hasil terapi diantara lembaga dan penelitian berbeda yang banyak digunakan system TNM dari American Joint Committee (2009). Stadium pataologis ini ditentukan berdasarkan temuan setelah pemeriksaan Patologi Anatomi.
Gambar 6. Ukuran Tumor Primer
Tabel 2. Stadium Kanker Payudara 1
Stadium T (Tumor Primer)
N (Limfonodi Regional)
M (Metastasis)
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium IA T1 N0 M0
Stadium IB T0 N1mi M0
T1 N1mi M0
Stadium IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Stadium IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stadium IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stadium IIIC T apapun N3 M0
Stadium IV T apapun N apapun M1
[image:38.595.200.511.465.738.2]24
Keterangan:
T0 : Tidak terdapat tumor primer
T4c : T4a dan T4b
Tis : Karsinoma in situ T4d : Inflamatory carcinoma Tis : Ductal carcinoma in
situ (DCIS)
Nx : Limfonodi Regional tak dapat diperiksa
Tis : Lobular carcinoma in situ (LCIS)
N0 : Tak ada metastasis di Limfonodi Regional
Tis : Paget disease N1 : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral mobile
T1 : Ukuran tumor 2 cm atau kurang
N2 : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed
T1a : Ukuran tumor lebih dari 0,1 cm dan tidak lebih dari 0,5 cm
N2a : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed antar
limfonodi atau fixed ke struktur jaringan sekitarnya T1b : Ukuran tumor lebih
dari 0,5 cm dan tidak lebih dari 1 cm
N2b : Metastasis di Limfonodi mamaria interna
T1c : Ukuran tumor lebih dari 1 cm dan tidak lebih dari 2 cm
N3a : Metastasis di Limfonodi infrakavikuler ipsilateral T2 : Ukuran tumor lebih
dari 2 cm dan tidak lebih dari 5 cm
N3b : Metastasis di Limfonodi mamaria interna dan aksila ipsilateral
T3 : Ukuran tumor lebih dari 5 cm
N3c : Metastasis di Limfonodi supraklavikuler
T4a : Ekstensi ke dinding dada.
Mx : Metastasis jauh tak dapat diperiksa
T4b : Edem (termasuk peau d’orange), atau ulserasi kulit
payudara, atau satelit nodul pada payudara ipsilateral.
8) Diagnosis Kanker Payudara a) Anamnesis
Keluhan utama yang biasa dirasakan pasien, seperti: benjolan di payudara, kecepatan tumbuh dengan atau tanpa rasa sakit, terdapat nipple discharge, retraksi putting susu, dan krusta. Disamping itu juga dirasakan terdapat kelainan pada kulit, dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi, benjolan ketiak dan edema lengan. Pasien juiga terkadang mengeluhkan nyeri tulang (vertebra, femur), sesak dan lain sebagainya (KPKN, 2015).
b) Pemeriksaan Fisik
Organ payudara dipengaruhi oleh faktor hormonal seperti estrogen dan progesteron. Oleh karena itu, pemeriksaan payudara sebaiknya dilakukan disaat pengaruh hormonal ini seminimal mungkin, yaitu setelah menstruasi kurang lebih satu antara 7-10 hari setelah hari pertama menstruasi, dengan teknik sebagai berikut:
(1) Posisi tegak
26
puting susu, tanda radang, peau d’orange, dimpling, ulserasi. Kemudian pasien diminta angkat kedua tangan lurus ke atas, lihat apakah ada bayangan tumor yang ikut bergerak atau tertinggal. Untuk posisi: (1) tangan ke samping badan, (2) tangan ke atas, (3) bertolak pinggang, (4) badan menunduk.
(2) Posisi berbaring
Penderita berbaring dan di usahakan agar payudara jatuh tersebar rata di atas lapangan dada, jika perlu bahu atau punggung diganjal dengan bantal terutama pada penderita yang payudaranya besar. Palpasi dilakukan dengan mempergunakan palanx distal dan phalanx medial jari II, III dan IV, yang dikerjakan secara sistematis mulai dari kranial setinggi iga ke 6 sampai daerah sentral subareolar dan papil atau dari tepi ke sentral (sentrifugal) berakhir didaerah papil. Terakhir diadakan pemeriksaan kalau ada cairan keluar dengan menekan daerah sekitar papil.
(3) Pemeriksaan kelenjar getah bening regional
ditangan kanan pemeriksa dan ketiak diperiksa dengan tangan kiri pemeriksa. Diraba kelompok kelenjar getah bening mammae eksterna dibagian anterior dan di bawah tepi musculus pectoralis axilla, subskapularis diposterior aksila, sentral dibagian pusat aksila dan apikal diujung atas fossa aksilaris. Pada perabaan ditentukan besar, konsistensi, jumlah, apakah terfiksasi satu sama lain atau ke jaringan sekitarnya (Ramli, Umbas, & Panigoro, 2000)
9) Pemeriksaan Penunjang Kanker Payudara a) Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan darah rutin dan pemeriksaan kimia darah sesuai dengan perkiraan metastasis
b) Pemeriksaan Radiodiagnostik / Imaging (1) Mamografi (optional)
Sebagai metode pilihan untuk skrinning dan deteksi dini, terutama pada kasus kecurigaan keganasan atau kasus payudara kecil yang tidak terpalpasibpada perempuan diatas 40 tahun.
(2) USG (recommended)
28
(3) Biopsi (optional)
Untuk kista asimptomatik, massa solid kategori c) Pemeriksaan Patologi
(1) Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/ Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB)
Dilakukan pada lesi yang secara klinis dan radiologic dicurigai ganas
(2) Histopatologi (Gold Standart)
Dilakukan potong beku yang bertujuan untuk menentukan lesi yang berukuran lebih dari 1 cm sampai kurang dari 5 cm.
(3) Pemeriksaan IHK (Imunohistokimia) diagnostik (4) Pemeriksaan IHK panel payudara: Reseptor
Esterogen, Reseptor Progesteron, HER-2/neu, Ki67, dan topoisomerase 2 alfa
(5) Pemeriksaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH) 4. Human Epidermal Growth Factor (HER-2/neu)
payudara invasif, umumnya penderita invasif duktal karsinoma (Smith, 2001).
HER-2/neu merupakan anggota family erbB/HER dari reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER-2. Gen HER-2 merupakan proto-onkogen yang ditemukan di kromosom 17 sebagai reseptor membrane sel, gen ini juga mengkode glikoprotein transmembran 185-kDa yang memiliki aktifitas intrinsik protein kinase. HER family berperan penting untuk regulasi pertumbuhan, proliferasi, dan pembelahan sel normal, namun mengekspresikan reseptor di permukaan sel dalam jumlah sedikit (Gray, 2010; Grushko, 2008).
Semua sel epitel yang normal mengandung 2 kopi gen HER-2/neu dan mengekspresikan reseptor HER-2/neu di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama transformasi onkogenik, jumlah gen HER-2/neu meningkat sehingga menyebabkan peningkatan jumlah gen HER-2/neu di permukaan mRNA dan peningkatan jumlah reseptor HER-2/neu di permukaan sel. HER-2/neu onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya amplifikasi gen tersebut. Selain itu, berperan dalam tumorgenesis dan metastasis. Ekspresi gen HER-2 yang menyimpang dijumpai di berbagai sel kanker. (Gray & Gallick, 2010; Grushko & Otopade, 2008).
30
ahli protein Inggris dan Israel melakukan penelitian, mereka menemukan adanya mutasi pada onkogen dan EGF yang merupakan gen reseptor permukaan. Secara struktur HER-2/neu merupakan glikoprotein dan 50% struktur HER-2/neu homolog dengan EGFR atau c-erb B2 atau neu yang merupakan bagian dari erbB family kelas 1 dari reseptor tirosin kinase (RTKs) (Gray & Gallick, 2010).
Reseptor HER-2/neu sendiri terdapat pada permukaan membran, transmembran dan sitoplasma sel yang berperan sebagai kontrol pada pembelahan sel HER-2/neu, tidak terdapat pada ligand spesifik, tetapi merupakan koreseptor sebagai faktor pertumbuhan multiple. Adanya perubahan genetik pada gen HER-2/neu akan memproduksi reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel tumor. Lebih dari 90% kasus, overekspresi HER-2/neu berhubungan dengan amplifikasi pada gen 17q21 (Kamarlis, 2009).
kompleks reseptor yang sering ditemukan pada sel kanker (Gray & Gallick, 2010).
HER-2/neu positif sering diasosiasikan dengan diferensiasi yang buruk, metastase ke kelenjar getah bening, rekurensi, dan tingkat kematian yang tinggi sehingga prognosisnya buruk. Peneliti lain menyatakan bahwa ekspresi HER-2/neu yang tinggi berhubungan dengan derajat histopatologi yang tinggi, ketahanan yang menurun. Selain itu juga dikaitkan dengan ukuran tumor yang lebih besar, metastase ke kelenjar getah bening, serta angka ketahanan yang lebih buruk (Payne,. et al, 2008).
Terdeteksinya produksi protein dan atau amplifikasi gen HER-2/neu yang berlebihan merupakan tanda bahwa terjadi pertumbuhan sel kanker yang aktif dan sudah menyebar ke bagian tubuh lain. Bila HER-2/neu positif berarti prognosis penderita buruk. Beberapa aplikasi klinis dari pemeriksaan HER-2/neu pada pasien kanker payudara, antara lain: 1) sebagai faktor prognostik, 2) sebagai factor prediktif terhadap resistensi terapi endokrin, 3) prediksi resistensi relative terhadap kemoterapi, 4) prediksi terhadap keuntungan dari terapi anti Her2, 5) prediksi terhadap keuntungan anthracyline (Harris,. et al, 2007).
32
metode yang lebih banyak digunakan, metode ini menggunakan pengujian semukuantitatif yang menggunakan antibodi monoklonal (protein) dimana berfungsi untuk menilai ekspresi protein HER-2/neu. Penilaian overekspresi protein HER-2/neu dengan menggunakan DAKO Hercep Test dan Pathway TM. Sedangkan pada FISH (Fluorescence in-situ Hybridization), pemeriksaan untuk mendeteksi amplifikasi gen,
metode ini lebih spesifik, memerlukan waktu yang lebih lama dibandingkan pemeriksaan IHC, non radioaktif, memerlukan hanya sedikit jaringan. Beberapa sumber menyarankan untuk menggunakan metode FISH sebagai standar untuk evaluasi HER-2/neu, tetapi karena metode pemeriksaan ini belum dimiliki oleh banyak laboratorium dan memerlukan biaya yang lebih mahal dibandingkan pemeriksaan IHC, maka direkomendasikan pemeriksaan IHC sebagai test utama. (Rahman, 2014).
5. Ukuran Tumor Kanker Payudara
Kanker dapat berkembang dalam berbagai jenis organ, tetapi ada beberapa gambaran umum dalam perkembangan berbagai jenis kanker yang mengikuti pola yang sama. Pertama, kanker berasal dari satu klon, jadi neoplasma merupakan pertumbuhan monoklonal yang termasuk keturunan sel progenitor tunggal dimana mengalami transformasi kemudian berproliferasi abnormal. Kedua, kanker bukan merupakan penyakit sel secara individual, sel yang mengalami transformasi tumbuh menjadi massa tumor yang menginvasi dan menginfiltrasi jaringan organ disekitarnya dan mengganggu fungsinya. Ketiga, kanker mengalami proses karsiogenesis yang berlangsung bertahap (multistep process/multistep carcinogenesis) dimana diawali proses inisiasi,
34
, ia memerlukan pembuluh darah baru (angiogenesis) untuk pertumbuhan selanjutnya. Pada umumnya tumor tidak terdeteksi sebelum ia mencapai diameter sekitar 1 cm. Pada pertumbuhan tumor dinyatakan dalam kurva pertumbuhan yang dikenal dengan istilah kurva Gompertzian karena makin besar pertumbuhan tumor makin banyak sel yang akan hilang karena apopotosis akibat kekurangan suplai darah sehingga pertumbuhan besarnya tumor menjadi lambat. Ambang batas deteksi dini tumor secara klinis, yaitu ketika tumor berdiameter 1 cm. Dalam proses multistep ini membutuhkan waktu yang lama, dimana pada proses tersebut juga terjadi invasi, metastasis, dan heterogenitas dalam tumor dimana akan terjadi perubahan genetik pada tumor (Kresna, 2014).
Untuk itu, ukuran tumor merupakan suatu prediktor yang kuat terhadap prognosis kanker payudara. Ukuran tumor sendiri bisa dilihat, salah satunya berdasarkan pemeriksaan histopatologis bersama dengan HER-2/neu.
6. Pengaruh HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor
Pada kanker payudara, ada empat golongan gen yang memainkan peran penting dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel, yaitu protoonkogen, gen supresi tumor, gen yang mengatur apoptosis, dan gen yang memperbaiki DNA (Kresna, 2014).
dapat berkembang menjadi ganas setelah pembelahan sel dengan jumlah yang terbatas. Para ahli berpendapat bahwa onkogen ini mempunyai relasi dengan faktor pertumbuhan. Ketika onkogen mengalami mutasi berakibat onkoprotein abnormal sehingga terjadi produksi yang berlebihan pada faktor pertumbuhan tumor, seperti pada HER-2/neu merupakan suatu onkoprotein yang disandi oleh onkogen ErbB2 (Price, 2005).
Kanker terjadi ketika penumpukan mutasi pada gen penting yang mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel atau memperbaiki kerusakan DNA dimana memungkinkan sel untuk tumbuh dan membelah tak terkendali untuk membentuk tumor. Mutasi yang paling sering pada gen ErbB2 adalah insersi pada frame A775-G776insYVMA didalam exon 20 (Stephen et al. 2004). Insersi tersebut menyebabkan terjadinya perubahan formasi pada autoinhibitoric αC-β4 loop yang akan
36
disulfida (Cho et al., 2003), dan berpengaruh pada pembentukan ikatan disulfida (Greulich et al., 2012). Mutasi ERBB2S310F dan S310Y juga ditemukan 1-2% kanker paru-paru dan kanker payudara yang menunjukkan reaksi sama dengan mutasi domain ERBB2 kinase yang menyebabkan peningkatan C-terminal fosforilasi. Selain itu, hiperaktif fragmen p95HER2 ditunjukkan untuk melihat keagresifan yang berlebihan dan metastasis perkembangan kanker payudara dengan induksi set gen tertentu (Pedersen et al., 2009).
phosphoinositidyl-3-kinase (PI3K). MAPK akan menyebabkan terjadinya transkripsi DNA, sedangkan PI3K meningkatkan sintesis protein, keduanya secara bersama-sama akan meningkatkan pertumbuhan sel. Peningkatan pertumbuhan sel sendiri akan menyebabkan perubahan pada formasi tubular sel, pleomorfisme sel dan mitosis sel. Sehingga ekspresi HER-2/neu dapat mempengaruhi ukuran tumor pada kanker payudara (Kumar, 2015).
38
B. Kerangka Teori
Gambar 7. Skema Kerangka Teori : Yang diteliti
Kanker Payudara
Mutasi gen
Gen ErbB2 Gen P53 Gen BRCA1 Gen BRCA2
Overekspresi HER2
Mengaktifkan sinyal intrasel
Tirosin Kinase G Protein Coupled
Receptor
JAK/STAT WNT
TGFβ
NF-κB
MAPK PI3K
Menigkatkan transkripsi DNA
Meningkatkan sintesis protein
Pertumbuhan sel
Ukuran Tumor RAS
Hormonal
Radiasi
Virus
40
C. Hipotesis
1. H0 (Hipootesis Nol)= Tidak terdapat suatu hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
2. H1 (Hipotesis Kerja)= Terdapat hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara. D. Kerangka Konsep
: Yang diteliti
Gambar 8. Skema Kerangka Konsep
41 BAB III
METODE PENELITIAN
A. Desain Penelitian
Pada penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain cross sectional untuk menilai hubungan ekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada
pasien kanker payudara. Cross sectional merupakan salah satu dari penelitian yang bersifat analitik observasional dimana pada penelitian cross sectional peneliti melakukan observasi atau pengumpulan data sekaligus pada suatu sat tertentu (point time approach). Artinya, tiap subyek hanya diobservasi satu kali saja dan pengukuran variable subyek dilakukan pada saat pemeriksaan tersebut (Notoatmodjo, 2010). Pada penelitian ini, data diperoleh dari data sekunder hasil laboratorium patologi anatomi berupa pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia. Dari pemeriksaan tersebut didapatkan data pasien meliputi usia, ukuran tumor, grade histologi, status limfonodi dan HER-2/neu. Kemudian dilakukan uji statistik untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara.
B. Populasi dan Sampel 1. Populasi
42
pemeriksaan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.
2. Sampel
Sampel adalah subset (bagian) dari populasi yang dipilih dimana memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang dianggap dapat mewakili populasinya (Sastroasmoro, 2011). Sampel dalam kasus dalam penelitian ini adalah pasien wanita yang terdiagnosis kanker payudara di mana dilakukan pemeriksaan histopatologi serta imunohistokimia di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang Januari-Desember 2015.
a. Pengambilan Sampel
Pada penelitian ini pengambilan sampel dilakukan dengan teknik whole sampling yaitu teknik penetapan sampel dengan cara memasukkan semua populasi ke dalam sampel yang akan diteliti (Hidayat, 2009).
b. Besar Sampel
Besar sampel pada penelitian ini adalah sesuai dengan jumlah populasi penelitian.
c. Kriteria Inklusi
2) Pasien yang didiagnosis kanker payudara dan dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (onkoprotein HER-2/neu) dan klinikopatologis (ukuran tumor).
d. Kriteria Eksklusi
1) Pemeriksaan imunohistokimia, yaitu onkoprotein HER-2/neu “+2”.
2) Pasien yang data hasil pemeriksaan imunohistokimia (onkoprotein HER-2/neu) maupun klinokopatologis tidak lengkap.
3. Lokasi dan Waktu Penelitian a. Lokasi
Lokasi pada penelitian ini dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.
b. Waktu Penelitian
[image:58.595.147.546.567.710.2]Waktu Penelitian ini dilakukan selama bulan Desember 2015-Juli 2016.
Tabel 3. Waktu Penelitian
No. Kegiatan Waktu Tempat Keterangan 1. Persiapan
Penelitian Desember 2015- Februari 2016 Ruang Dosen FKIK UMY Konsultasi dengan pembimbing membahas pilihan topik penelitian. 2. Penyusunan
Proposal Penelitian
Maret - April 2016
FKIK UMY Konsultasi dengan pembimbing membahas
44
3. Melakukan survey penelitian
Mei 2016 AMC Yogyakarta, RSUD
Panembahan Senopati Bantul, RSUD dr. Sardjito, RSUD Muntilan, RSUD Tidar, dan RSUP Dr. Kariadi Semarang
Survei lokasi, dan kasus penelitian.
4. Membuat surat izin pendahuluan
Mei 2016 FKIK UMY Studi Pendahuluan RSUP Dr. Kariadi Semarang
5. Pengambilan data penelitian
Juni 2016 RSUP Dr. Kariadi Semarang
6. Pengolahan data penelitian
Juli 2016 FKIK UMY Melakukan pemilahan data penelitian
menggunakan Ms. Excel
7. Analisa data Juli 2016 FKIK UMY Melakukan analisis datapenelitian menggunakan SPSS di komputer.
8. Penulisan hasil penelitian
Juli 2016 FKIK UMY Menulis hasil penelitian menggunakan program komputer.
C. Variabel dan Definisi Operasional 1. Variabel
a. Variabel bebas: Ukuran Tumor pada pasien kanker payudara
b. Variabel Tergantung: Overekspresi HER-2/neu pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara.
[image:59.595.150.542.117.473.2]2. Definisi Operasional
Tabel 4. Definisi Operasional No. Variabel Definisi Operasional
No. Variabel Definisi Operasional
2. HER-2/neu Suatu proto onkogen yang terletak di kromosom 17q yang menyandi protein Transmemberane Tyrosine Kinase Growth Factor Receptor yang
mengontrol pertumbuhan sel (Kresna, 2014). Untuk mengetahui Overekspresi HER-2/neu dilakukan pemeriksaan imunohistokimia. Dari pemeriksaan tersebut dapat diketahui seberapa besar ekspresi HER-2/neu, hasil yang
diperoleh dapat di kelompokkan menjadi negatif, positif +1, positif +2, dan positif +3. Untuk negatif, dan positif +1 di kategorikan sebagai ekspresi HER-2/neu negatif, positif +3 dikategorikan sebagai ekspresi HER-2/neu positif, sedangkan positif +2 harus dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk bisa menentukan kategorinya negatif atau positif. Pada penelitian ini hanya dilihat dari pemeriksaan
imunohistokimia sehingga untuk hasil positif +2 tidak bisa dikategorikan ekspresi Her-2 positif, atau negative. 3. Ukuran Tumor
Kanker Payudara
Ukuran tumor untuk kanker payudara menggunakan klasifikasi American Joint Committee on Cancer (AJCC) Score. Ukuran tumor dalam penelitian ini dikelompokkan menjadi 2
klasifikasi, yaitu ≤2 cm dan > 2 cm (T1 dengan T2 dan T3) menurut penelitian Mahir et al., 2016 serta ≤5 cm dan >5 cm (T1 dan T2 dengan T3) menurut penelitian Ayadi et al., 2008
D. Instrumen Penelitian
46
dilihat ekspresi HER-2 dan ukuran tumor. Selanjutnya instrument ini akan dilakukan analisa menggunakan SPSS versi 16.
E. Cara Pengumpulan Data 1. Tahap Persiapan Penelitian
Tahap persiapan penelitian mencakup perumusan masalah, penyusunan proposal, penyusunan instrumen penelitian, dan pencarian data jumlah pasien kanker payudara di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.
2. Tahap Pelaksanaan
Penelitian dimulai dengan mencari jumlah pasien kanker payudara di Laboratorim Patologi Anatomi. Setelah itu, dilakukan pengambilan data primer, yaitu dengan melihat rekam medik pasien kanker payudara. Kemudian dilanjutkan dengan melihat hasil laboratorium yang melakukan pemeriksaan histopatologi dan histokimia yang sesuai kriteria inklusi.
3. Tahap Penyelesaian
Studi Pendahuluan Izin Studi Pendahuluan
Memastikan ketersediaan dan jumlah kasus Penyusunan Proposal
Penelitian Perumusan Masalah
Persiapan Penelitian Ethical Clearance
Izin Penelitian
Pelaksanaan Penelitian
Pengolahan Data Pengumpulan data
Analisis Data Hasil dan Pembahasan
[image:62.595.113.498.109.690.2]Penelitian
48
F. Validitas Data
Data penelitian ini adalah data sekunder berupa lembar hasil pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia. Hasil pemeriksaan tersebut dapat dipertanggung jawabkan kebenarannya karena pemeriksaan dilakukan oleh dokter spesialis Patologi Anatomi yang dapat dipercaya penilaiannya.
G. Analisa Data
Analisis data yang digunakan pada penelitian analitik kategorik ini adalah menggunakan analisis korelasi Chi Square, di mana peneliti mengharapkan memperoleh apakah terdapat hubungan variabel bebas (ukuran tumor pada pasien kanker payudara) dengan variabel tergantung (ekspresi HER-2/neu pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara). Variabel yang berpengaruh dapat diketahui dengan melihat nilai p. Analisis data dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat dan bivariat. Analisis univariat untuk melihat distribusi frekuensi variabel bebas dan variabel tergantung. Analisis bivariat untuk melihat hubungan antara variabel tergantung dengan variabel bebas. Data yang telah diperoleh kemudian dianalisis menggunakan bantuan perangkat lunak komputer SPSS versi 16.
H. Etika Penelitian
49 BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian
1. Deskripsi Lokasi Penelitian
Rumah Sakit Umum Pemerintah Dr. Kariadi Semarang yang beralamat di jalan Dr. Soetomo No.16, Semarang, Jawa Tengah merupakan Satuan Kerja atau Unit Pelaksana Teknis yang berada di bawah dan bertanggungjawab kepada Direktur Jenderal Bina Upaya Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. Rumah Sakit ini ditetepakan sebagai Rumah Sakit yang menerapkan Fleksibilitas pengelolaan keuangan sesuai dengan yang diamanatkan dalam PP No.23 Tahun 2005 sebagai Badan Layanan Umum (BLU) Rumah Sakit Umum Pemerintah Dr. Kariadi Semarang berdasarkan SK Menkes No. 1243/Menkes/SK/VIII/2005.
50
berbagai rumah sakit. RSUP Dr. Kariadi Semarang memberikan keunggulan fasilitas satu-satunya rumah sakit di Semarang yang memiliki pemeriksaan imunohistokimia.
2. Karakteristik Subjek Penelitian
Penelitian ini diambil dari hasil laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang yang sudah dilakukan pemeriksaan Imunohistokimia dari bulan Januari sampai Desember 2015, kemudian terdapat 72 orang yang memenuhi dalam kriteria Inklusi dan kriteria Eksklusi, dengan karakteristik pemeriksaan Imunohistokimia menujukkan HER-2/neu positif (+3) adalah sebanyak 46 orang (63,9%) dan HER-2/neu negatif (+1) 26 orang (36,1%). Penilaian “+1” dikategorikan negatif dan penilaian “+3” dikategorikan positif, sehingga
didapatkan overekspresi HER-2 sebanyak 72 orang (100%). Pada penilaian “+2” pada penelitian ini tidak dimasukkan ke dalam data penelitian karena pada “+2” direkomendasikan untuk dilakukan
3. Distribusi Sampel Penelitian
[image:66.595.167.525.283.447.2]Berdasarkan penelitian yang dilakukan peneliti di RSUP Dr. Kariadi Semarang dalam kurun waktu Januari sampai Desember 2015 didapatkan jumlah sampel sebanyak 72 orang yang memenuhi dalam kriteria Inklusi dan kriteria Eksklusi. Berikut karakteristik sampel penelitian.
Tabel 5. Distribusi Karakterisik Sampel
Karakteristik Sampel Overekspresi HER-2 P-Value Negatif Positif
Usia (n=72) 0,288
<50 tahun 20(27,8%) 8(11,1%)
≥50 tahun 26(36,1%) 18(25%)
Grade Histologi (n=61) 0,742
I+II 32(52,5%) 17(27,9%)
III 7(11,5%) 5(8,2%)
Status Limfonodi (n=40) 0,399
Negatif 5(12,5%) 1(2,5%) Positif 21(52,5%) 13(32,5%)
52
4. Analisis Korelasi Variabel Penelitian
[image:67.595.168.517.329.410.2]Uji yang digunakan untuk menguji keterkaitan antar dua variable kategorik adalah menggunakan uji Pearson Chi-Square. Pengambilan keputusan apakah H1 diterima atau ditolak pada uji Chi-Square ada 2 cara, yang pertama menggunakan nilai x2 tabel dengan x2 hitung, jika X2 hitung > X2 tabel, maka H1 diterima. Cara yang kedua dengan menggunakan p-value, jika p < 0.05, maka H1 diterima.
Tabel 6. Uji Chi Square Pemeriksaan HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor T1 dan T2 dengan T3
Ukuran Tumor Overekspresi HER-2/neu Total P-value Negatif Positif
≤5 cm 27 (37,5%) 20 (27,8%) 47 (65,3%)
0,119 >5cm 19 (26,4%) 6 (8,3%) 25 (34,7%)
Total 46 (63,9%) 26 (36,1%) 72 (100%)
Tabel 7. Uji Chi Square Pemeriksaan HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor T1 dengan T2 dan T3
Ukuran Tumor Overekspresi HER-2/neu Total P-value Negatif Positif
≤2 cm 14 (19,4%) 10 (13,9%) 24 (33,3%)
0,489 >2 cm 32 (44,4%) 16 (22,2%) 48 (66,7%))
Total 46 (63,9%) 26 (36,1%) 72 (100%)
didapatkan hasil yang lebih dominan sebanyak 32 orang (44,4%) dan pada distribusi ukuran tumor ≤5 cm dengan HER-2 negatif berjumlah 27
orang (57,4%) didapatkan jumlah yang lebih banyak diantara yang lain. B. Pembahasan
Patogenesis terbentuknya tumor atau neoplasma sebagai akibat terjadinya perubahan genetik atau penyakit genetik. Perubahan genetik atau kerusakan genetik non letal disebabkan oleh pengaruh penyebab yang berada pada lingkungan, seperti bahan kimia, virus, radiasi, atau karena factor keturunan pada sel germinal. Perubahan materi genetik atau kerusakan gen non letal mengakibatkan pembelahan sel yang tidak terkendali atau berlebihan (Kresna, 2014).
54
tidak heran jika kadar tinggi protein c-erb-B-2 pada sel kanker payudara dipakai sebagai untuk prognosis buruk (Kresna, 2014).
Berdasarkan penjelasan di atas secara teori memang terdapat hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor, hal ini didukung dengan penelitian yang dilakukan Bouchbika, et al di Morocco mengatakan bahwa terdapat hubungan overekspresi HER-2 dengan ukuran tumor (p=0,005). Pada penelitiannya, ia mengambil sampel wanita dari Januari 2008 sampai Desember 2010 dengan diagnosis Invasive kanker payudara sebanyak 1508 sampel dan didapatkan ukuran tumor ≤5 cm dengan HER-2/neu negatif berjumlah 897 (84%) lebih banyak diantara yang lain. Selain itu, pada penelitian Curigliano, et al., 2009 di Italia, juga mengatakan bahwa terdapat hubungan overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor (p=0,001). Dengan mengambil sampel dari Januari 1999 hingga Desember 2006 sebanyak 2.130 sampel dimana 150 pasien yang memiliki data ukuran tumor, ia menggunakan penelitian cohort. Pada penelitiannya didapatkan bahwa ukuran tumor ≤5 cm dengan HER-2/neu positif lebih mendominasi diantara yang lain.
56
Penelitian Mahir, et al., 2016 di Morocco, ia mengambil sampel wanita sebanyak 78 pasien dari 1 Januari 2010 sampai 31 Desember 2013 diagnosis Duktal Karsinoma Kanker Payudara bahwa tidak terdapat hubungan overekspresi HER-2/neu yang bermakna dengan ukuran tumor (p=0,603). Pada penelitian Mahir didapatkan ukuran tumor >2 cm dengan HER-2/neu negatif lebih dominan. Selain itu juga didapatkan pada penelitian Ayadi, et al., 2008 di Tunisian mengatakan bahwa tidak terdapat hubungan antara
overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara (p=104) dengan pengambilan sampel dari Januari 2000 hingga Desember 2004 sebanyak 155 sampel dengan diagnosis Invasive Kanker Payudara, tetapi pada penelitian ini mengatakan terdapat kecenderungan bahwa ukuran tumor ≤5 cm berpengaruh pada overekspresi HER-2/neu.
Berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya memang terjadi pro dan kontra antara hubungan overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara. Dari uraian di atas berdasarkan hasil penelitian memang ada beberapa faktor yang berpengaruh pada analisa statistik tidak berhubungan tetapi secara analisa teori memiliki hubungan, seperti adanya : 1. Sampel penelitian yang tidak bisa mencakup semua populasi pada tempat
penelitian.
3. Karakteristik sampel pada setiap penelitian ini berbeda dengan penelitian yang lain, contohnya seperti ada yang menggunakan diagnosis duktal karsinoma sebagai sampel penelitiannya, sedangkan pada penelitian yang lain menggunakan diagnosis invasif karsinoma.
4. Waktu pemeriksaan pasien, waktu dilakukan pemeriksaan imunohistokimia, maupun histopatologi sangat mempengaruhi hasil pemeriksaan yang akan muncul nantinya karena bisa terjadi perubahan ukuran tumor pada stage lanjutan.
5. Pada pemeriksaan HER-2/neu “+2” pada penelitian ini tidak dimasukkan ke dalam sampel penelitian karena pada peneliti tidak melakukan konfirmasi lagi menggunakan pemeriksaan FISH.
C. Kekuatan dan Kelemahan Penelitian 1. Kekuatan Penelitian
58
2. Kelemahan Penelitian
59 BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan tentang hubungan overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara, maka dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat hubungan yang bermakna secara statistik antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
B. Saran
Berdasarkan hasil dan pembahasan yang telah diuraikan sebelumnya, maka peneliti memberikan saran antara lain sebagai berikut : 1. Perlu adanya penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih
banyak, kriteria inklusi dan kriteria ekslusi lebih spesifik agar lebih homogen, serta memperhatikan variabel-variabel pengganggu yang dapat menimbulkan bias pada hasil penelitian sehingga dapat memberikan gambaran yang lebih baik dan lebih bermakna
2. Sebaiknya pada penelitian selanjutnya hasil pemeriksaan immunohistokimia dengan hasil HER-2 “+2” dilakukan pemeriksaan
lebih lanjut untuk konfirmasi agar sampel yang didapatkan lebih banyak. 3. Sebaiknya pada administrasi hasil laboratorium patologi anatomi harus
60
61
DAFTAR PUSTAKA
American Joint Committee (2009). Diakses 21 Maret, 2016, from
https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Documents/BreastMedium.pdf.
((RSKD), R. (2002). Pentalaksanaan Kanker Payudara Terkini/Tim Penanggulangan & Pelayanan Kanker Payudara Terpadu Paripurna (1st ed., Vol. I). Jakarta: Pustaka Populer Obor.
American Joint Committee on Cancer 7th. (2010). Breast Cancer Staging 7th ed. Retrieved April 2, 2016, from https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Documents/BreastMedium.pdf
Aryandono. (2006). Semakin Tinggi Penderita Kanker Payudara di Usia Muda. Retrieved Maret 20, 2016, from http://ugm.ac.id/id/berita/1811-semakin.tinggi.penderita.kanker.payudara.di.usia.muda
Ayadi, L., & Khabir, A. (2008). Correlation of HER-2 over-expression with clinico-pathological parameters in Tunisian Breast Carcinoma, 112. Retrieved from http://www.wjso.com
Ayadi, L., & Khabir, A. (2008). Correlation of HER-2 over-expression with clinico-pathological parameters in Tunisian breast carcinoma. World Journal of Surgical Oncology.
Bouchbika, Z., Benchakroun, N., & Taleb, A. (2012). Association between Overexpression of HER-2 and Other Clinicopathologic Prognostic Factors in Breast Cancer in Morocco.
Cho. (n.d.). Structure of the extracelull
ar region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. 2003.
CL, C., & LC, C. (2005). Molecular Targets in Oncology: Signal Transduction System (VII ed.). Lippincot-Raven.
Committee, A. J. (2009). Retrieved Maret 21, 2016, from
62
Curigliano, G., & Viale, G. (2009). Clinical Relevance of HER-2 Overexpression/Amplification in Patients With Small Tumor Size and Node-Negative Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology.
DiLeo., D. M.-L. (2002). Current status of HER-2 testing, 25-32.
Fan, Y. X. (2008). Mutational activation of ErbB2 reveals a new protein kinase autoinhibition mechanism. 1588-1596.
Farzami, M., Anjarani, S., & Safadel, N. (2008). Association between the expression of homone receptors, HER-2/neu overexpression and tumor characteristics in women with primary breast
