Tatalaksana Terkini Perlemakan Hati Non Alkoholik

(1)

Tatalaksana Terkini Perlemakan Hati Non

Alkoholik

Randy Adiwinata1_{, Andi Kristanto}1_{, Finna Christianty}1_{, Timoteus Richard}1_{, Daniel Edbert}1 1 _{Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya}

ABSTRAK

Perlemakan Hati Non Alkoholik (Non Alcoholic Fatty Liver Disease/NAFLD) merupakan salah satu penyebab utama dari penyakit hati kronis di negara berkembang. NAFLD dapat berkembang menjadi menjadi penyakit hati yang lebih berat seperti Non Alcoholic Steatohepatis (NASH), sirosis hepatis, dan karsinoma hati. Tatalaksana NAFLD terus berkembang, dan saat ini klinisi dihadapkan dengan berbagai pilihan alternatif baik dari segi nonfarmakoterapi maupun farmakoterapi. Tulisan ini akan membahas berbagai pilihan terapi NAFLD terkini tersebut berdasarkan bukti terbaru.

Kata kunci: Perlemakan hati non alkoholik, Non Alcoholic Fatty Liver Disease, gangguan hati, tatalaksana.

LATAR BELAKANG

WĞƌůĞŵĂŬĂŶ ,ĂƟ EŽŶ ůŬŽŚŽůŝŬ ;EŽŶ ůĐŽŚŽůŝĐ &ĂƩǇ >ŝǀĞƌ ŝƐĞĂƐĞ͕ NAFLD) mulai banyak dikenal sebagai ƉĞŶǇĞďĂď ƵƚĂŵĂ ƉĂĚĂ ƉĞŶǇĂŬŝƚ ŚĂƟ ĚĂŶ ŝŶƐŝĚĞŶŶǇĂ mengalami peningkatan di seluruh dunia. Di negara barat, ƉƌĞǀĂůĞŶƐŝ E&> ŵĞŶĐĂƉĂŝ ϭϱͲϯϬй ĚĂůĂŵ ƉŽƉƵůĂƐŝ͘ WƌĞǀĂůĞŶƐŝŝŶŝŵĞŶŝŶŐŬĂƚŚŝŶŐŐĂϱϴйƉĂĚĂŝŶĚŝǀŝĚƵĚĞŶŐĂŶ ŽǀĞƌǁĞŝŐŚƚĚĂŶĚĂƉĂƚŵĞŶŝŶŐŬĂƚŚŝŶŐŐĂϵϬйƉĂĚĂŝŶĚŝǀŝĚƵ obesitas non-diabetes.1, 2_{NAFLD saat ini juga menjadi} ƉĞŶǇĞďĂď ƵƚĂŵĂ ĚĂƌŝ ƉĞŶǇĂŬŝƚ ŬƌŽŶŝƐ ŚĂƟ Ěŝ ŶĞŐĂƌĂ ďĞƌŬĞŵďĂŶŐ͕ ĚŝŵĂŶĂ ĚŝƉĞƌŬŝƌĂŬĂŶ ƐĞƉĞƌƟŐĂ ƉŽƉƵůĂƐŝ ŵĞŵŝůŝŬŝ ďƵŬƟ ĂĚĂŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ĚĂƌŝ ŚĂƐŝů ƉĞŶĐŝƚƌĂĂŶ dengan mayoritas memiliki ƐŝŵƉůĞ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ (70-90%). <ĞũĂĚŝĂŶ E&> ůĞďŝŚ ƐĞƌŝŶŐ ƉĂĚĂ ůĂŬŝͲůĂŬŝ ĚŝďĂŶĚŝŶŐŬĂŶ perempuan, selain itu NAFLD juga sering terjadi pada usia ƉĞƌƚĞŶŐĂŚĂŶƐĂŵƉĂŝĚĞŶŐĂŶƵƐŝĂůĂŶũƵƚ͕ĚĂŶƉƌĞǀĂůĞŶƐŝŶǇĂ terus meningkat seiring bertambahnya usia.3

NAFLD memiliki rentang mulai dari dari ƐŝŵƉůĞ steatosis, ŶŽŶ ĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ;E^,Ϳ͕ ĮďƌŽƐŝƐ͕ ƐŝƌŽƐŝƐ͕ŚŝŶŐŐĂŬĂƌƐŝŶŽŵĂŚĞƉĂƚŽƐĞůƵůĞƌ͘WĞŶĞůŝƟĂŶƚĞƌďĂƌƵ menunjukan kemungkinan NAFLD berkembang menjadi E^, ĂĚĂůĂŚ ƐĞďĞƐĂƌ Ϯϱй͕ ĚŝŵĂŶĂ Ϯϱй ƉĞŶĚĞƌŝƚĂ E^, dapat berkembang lagi menjadi sirosis dan mengakibatkan ůŝǀĞƌĨĂŝůƵƌĞ, hipertensi porta serta karsinoma hepatoseluler.1, 2_{EĂŵƵŶ͕ ǇĂŶŐ ŵĞŶũĂĚŝ ƉĞŶǇĞďĂď ŬĞŵĂƟĂŶ ƵƚĂŵĂ ƉĂĚĂ} ƉĂƐŝĞŶĚĞŶŐĂŶE&>ĂĚĂůĂŚƉĞŶǇĂŬŝƚŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĂƌĚĂŶ keganasan.2

DEFINISI

ĞĮŶŝƐŝ E&> ŵĞŶƵƌƵƚ ŵĞƌŝĐĂŶ ƐƐŽĐŝĂƟŽŶ

ĨŽƌ ƚŚĞ ^ƚƵĚǇ ŽĨ >ŝǀĞƌ ŝƐĞĂƐĞƐ (AASLD) memiliki syarat ǇĂŝƚƵ͗ ;ĂͿ ĂĚĂŶǇĂ ďƵŬƟ ƚĞƌĚĂƉĂƚŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ŚĞƉĂƟŬ͕ ďĂŝŬĚĂƌŝƉĞŶĐŝƚƌĂĂŶŵĂƵƉƵŶĚĂƌŝŚŝƐƚŽůŽŐŝ͖ĚĂŶ;ďͿƟĚĂŬ ĂĚĂŶǇĂ ƉĞŶǇĞďĂď ƐĞŬƵŶĚĞƌ ĂŬƵŵƵůĂƐŝ ůĞŵĂŬ ƉĂĚĂ ŚĂƟ ƐĞƉĞƌƟ ŬŽŶƐƵŵƐŝ ĂůŬŽŚŽů ǇĂŶŐ ďĞƌŵĂŬŶĂ͕ ƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶ obat-obatan yang bersifat steatogenik maupun kelainan herediter. Secara histologi, NAFLD dikelompokan lagi menjadi ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ (NAFL) dan ŶŽŶͲ ĂůŬŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ;E^,Ϳ͘ E&> ĚŝĚĞĮŶŝƐŝŬĂŶ ƐĞďĂŐĂŝ ĂĚĂŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ŚĞƉĂƟŬ ƚĂŶƉĂ ĂĚĂŶǇĂ ďƵŬƟ kerusakan hepatoseluler dalam bentuk hepatosit yang ďĞƌďĞŶƚƵŬƐĞƉĞƌƟ͚ďĂůŽŶ͛ĂƚĂƵĚŝƐĞďƵƚũƵŐĂƐĞďĂŐĂŝƐŝŵƉůĞ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͘ ^ĞĚĂŶŐŬĂŶ E^, ĚŝĚĞĮŶŝƐŝŬĂŶ ƐĞďĂŐĂŝ ĂĚĂŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟŬĚĂŶƉĞƌĂĚĂŶŐĂŶĚĞŶŐĂŶĂĚĂŶǇĂŬĞƌƵƐĂŬĂŶ ŚĞƉĂƚŽƐĞůƵůĞƌ;ƐĞƉĞƌƟ͚ďĂůŽŶ͛ͿĚĞŶŐĂŶĂƚĂƵƚĂŶƉĂĮďƌŽƐŝƐ͘ NAFLD sendiri memiliki hubungan erat dengan kondisi ŵĞĚŝƐůĂŝŶƐĞƉĞƌƟƐŝŶĚƌŽŵĂŵĞƚĂďŽůŝŬ͕ŽďĞƐŝƚĂƐ͕ƉĞŶǇĂŬŝƚ ŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĂƌƐĞƌƚĂĚŝĂďĞƚĞƐ͘4

PATOGENESIS

Proses terjadinya NAFLD berkaitan erat dengan adanya sindroma metabolik, dimana pada sekitar 90% penderita dengan NAFLD memenuhi satu kriteria dari sindroma metabolik, dan sekitar 33% penderita ŵĞŵĞŶƵŚŝ ƟŐĂ ĂƚĂƵ ůĞďŝŚ ŬƌŝƚĞƌŝĂ ĚĂƌŝ ƐŝŶĚƌŽŵĂ metabolik. ͞dǁŽͲŚŝƚ ŚǇƉŽƚŚĞƐŝƐ͟ yang diajukan oleh Day dan James menjelaskan proses terjadinya steatosis, ĮďƌŽƐŝƐ͕ ĚĂŶ ƐŝƌŽƐŝƐ͘ dĞůĂŚ ĚŝĚƵŐĂ ďĂŚǁĂ ŬŽŵƉŽŶĞŶͲ komponen dalam sindroma metabolik terlibat dalam patogenesis teori ͞ƚǁŽͲŚŝƚ͟ ini.5, 6

(2)

͞,ŝƚ͟ yang pertama adalah terjadinya steatosis ŚĞƉĂƟŬ͕ ĚŝŵĂŶĂ ƚĞƌũĂĚŝ ŬĞƟĚĂŬƐĞŝŵďĂŶŐĂŶ ĂŶƚĂƌĂ pembentukan dan perombakan dari trigliserid. Adanya resistensi insulin diduga memiliki pengaruh besar pada awal terjadinya NAFLD, karena pada resistensi insulin akan terjadi peningkatan sintesis dan transpor trigliserida ŵĞŶƵũƵŚĂƟ͕ƐĞƌƚĂƚĞƌũĂĚŝƉĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶůŝƉŽůŝƐŝƐŬŚƵƐƵƐŶǇĂ pada adiposa di bagian sentral tubuh, dimana asam lemak (ĨƌĞĞ ĨĂƩǇ ĂĐŝĚ͕ FFA) hasil lipolisis tersebut akan ĚŝďĂǁĂ ŵĞůĂůƵŝ ǀĞŶĂ ƉŽƌƚĂ ŬĞ ŚĂƟ ƵŶƚƵŬ ĚŝƉƌŽƐĞƐ ĚĂŶ ŵĞŶǇĞďĂďŬĂŶƟŶŐŐŝŶǇĂŬĂĚĂƌ&&ƉĂĚĂŚĂƟ͘>ŝƉŽŐĞŶĞƐŝƐ ƐĞƌƚĂ ƐŝŶƚĞƐŝƐ ƚƌŝŐůŝƐĞƌŝĚĂ Ěŝ ŚĂƟ ǇĂŶŐ ďĞƌůĞďŝŚĂŶ ƉĂĚĂ ĂŬŚŝƌŶǇĂŵĞŶǇĞďĂďŬĂŶƚĞƌũĂĚŝŶǇĂƐƚĞĂƚŽƐŝƐŚĞƉĂƟŬƉĂĚĂ sindroma metabolik. 5, 6 WĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶ ŬĂĚĂƌ ƐƚƌĞƐƐ ŽŬƐŝĚĂƟĨ ĚĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ yang terjadi pada sindroma metabolik akan mendasari ͞Śŝƚ͟ yang kedua, dimana kadar ƌĞĂĐƟǀĞ ŽǆǇŐĞŶ ƐƉĞĐŝĞƐ ;ZK^Ϳ ĚĂŶ ůŝƉŝĚ ƉĞƌŽǆŝĚĂƐĞ ǇĂŶŐ ŵĞŶŝŶŐŬĂƚ ĂŬĂŶ ŵĞŶŐĂŬƟŅĂŶ ƐĞůͲƐĞů ƐƚĞůĂƚĂ͕ ŵĞŶǇĞďĂďŬĂŶ ƚĞƌũĂĚŝŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ĚĂŶ ĮďƌŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ ǇĂŶŐ ĂŬŚŝƌŶǇĂ ĚĂƉĂƚ terjadi perkembangan selanjutnya dari NAFLD menuju EŽŶůĐŽŚŽůŝĐ^ƚĞĂƚŽ,ĞƉĂƟƟƐ;E^,ͿĚĂŶƐŝƌŽƐŝƐ͘ 5, 6

DIAGNOSIS

WĞƌŬĞŵďĂŶŐĂŶ E&> ŵĞŶũĂĚŝ E^, ŚĂŶǇĂ ĚĂƉĂƚ ĚŝďƵŬƟŬĂŶ ƐĞĐĂƌĂ ƉĂƐƟ ĚĞŶŐĂŶ ŵĞůĂŬƵŬĂŶ ďŝŽƉƐŝ ŚĂƟ͘ EĂŵƵŶ͕ ƐĂĂƚ ŝŶŝ ƐƵĚĂŚ ďĂŶǇĂŬ ƚĞŬŶŝŬ ŶŽŶͲŝŶǀĂƐŝĨ ǇĂŶŐ dikembangkan dan dapat dipakai sebagai pendekatan ƵŶƚƵŬŵĞŶŐĞƚĂŚƵŝƌŝƐŝŬŽƐĞŽƌĂŶŐƉĂƐŝĞŶŵĞŶĚĞƌŝƚĂE^, ĂƚĂƵ ĮďƌŽƐŝƐ͕ ƐĞŚŝŶŐŐĂ ĚĂƉĂƚ ŵĞŶŐƵƌĂŶŐŝ ƟŶĚĂŬĂŶ ǇĂŶŐ ŝŶǀĂƐŝĨƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶ͘dĞŬŶŝŬƚĞƌƐĞďƵƚĂŶƚĂƌĂůĂŝŶĂĚĂůĂŚ͗

1. DŽĚĞů ƉƌĞĚŝŬƟĨ͗ ƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ŵŽĚĞů ƉƌĞĚŝŬƟĨ ŝŶŝ

menggabungkan hasil klinis, dan hasil laboratorium ƵŶƚƵŬ ŵĞŵƉƌĞĚŝŬƐŝ ĂĚĂŶǇĂ E^, ƉĂĚĂ ďŝŽƉƐŝ ŚĂƟ͘ ^ĂůĂŚ ƐĂƚƵ ĐŽŶƚŽŚ ŵŽĚĞů ƉƌĞĚŝŬƟĨ ŝŶŝ ĂĚĂůĂŚ ƐŬŽƌ ,/Z ;,ŝƉĞƌƚĞŶƐŝ͕ ŬĂĚĂƌ ůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ΀>d΁͕ĚĂŶ/ŶƐƵůŝŶZĞƐŝƐƚĂŶĐĞͿƐĞƌƚĂE^,ƉƌĞĚŝĐƟǀĞ index (berdasarkan usia, jenis kelamin, BMI, ŚŽŵĞŽƐƚĂƟĐ ŵŽĚĞů ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ dari resistensi ŝŶƐƵůŝŶ͕ ĚĂŶ ůŽŐ ΀ĂƐƉĂƌƚĂƚĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ΂^d΃ п >d΁Ϳ͘ WĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ŵŽĚĞůͲŵŽĚĞů ƉƌĞĚŝŬƟĨ ŝŶŝ ĐƵŬƵƉ ŵĞŶũĂŶũŝŬĂŶ ;ĚĞŶŐĂŶ ĂƌĞĂ Ěŝ ďĂǁĂŚ ŬƵƌǀĂ ZK ΀hZK΁ ƐĞďĞƐĂƌ Ϭ͘ϵϬ ĚĂŶ Ϭ͘ϴϳͿ͕ ŶĂŵƵŶ ƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶŶǇĂ ďĞůƵŵ ƚĞƌǀĂůŝĚĂƐŝ ƐĞĐĂƌĂ ĞŬƐƚĞƌŶĂů ƉĂĚĂƉĞŶĞůŝƟĂŶŬŽŚŽƌƚƉƌŽƐƉĞŬƟĨůĂŝŶ͘7 2. ,ĂƐŝůůĂďŽƌĂƚŽƌŝƵŵ͗ǇƚŽŬĞƌĂƟŶ;<ͿϭϴŵĞƌƵƉĂŬĂŶ ƐĞƌƵŵ ŵĂƌŬĞƌ ƚĞƌũĂĚŝŶǇĂ E^,͕ ĚŝŵĂŶĂ <Ͳϭϴ ƉƌŽƚĞŝŶ ĮůĂŵĞŶ ŵĂǇŽƌ ĚĂůĂŵ ŚĞƉĂƚŽƐŝƚ ĂŬĂŶ ŵĞŶŝŶŐŬĂƚ ƐĂĂƚ ƚĞƌũĂĚŝ ĂƉŽƉƚŽƐŝƐ ŚĞƉĂƚŽƐŝƚ͘ <Ͳϭϴ

dapat diukur dalam plasma dengan menggunakan ĂŶƟďŽĚŝŵŽŶŽŬůŽŶĂůĞŶǌǇŵĞͲůŝŶŬĞĚŝŵŵƵŶŽƐŽƌďĞŶƚ ĂƐƐĂǇ;>/^Ϳ͘DĂƌŬĞƌŝŶŝƚĞůĂŚĚŝǀĂůŝĚĂƐŝƐĞĐĂƌĂůƵĂƐ ĚĂŶ ĚŝŐƵŶĂŬĂŶ ĚĂůĂŵ ďĞďĞƌĂƉĂ ƉĞŶĞůŝƟĂŶ͕ ƐĞƌƚĂ ŵĞƌƵƉĂŬĂŶƚĞƐŶŽŶͲŝŶǀĂƐŝĨǇĂŶŐƉĂůŝŶŐŵĞŶũĂŶũŝŬĂŶ͘ Namun, tes ini belum tersedia secara komersial serta belum memiliki nilai ĐƵƚͲŽīƵŶƚƵŬŝĚĞŶƟĮŬĂƐŝ E^,͘2, 7, 8

3. ,ĂƐŝů ƉĞŶĐŝƚƌĂĂŶ͗ DZ/ ƐĞĐĂƌĂ ŶŽŶͲŝŶǀĂƐŝĨ ĚĂƉĂƚ

ŵĞŶĚĞƚĞŬƐŝ ĂĚĂŶǇĂ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ŚĞƉĂƟŬ ĚĂŶ ŵĞŵŝůŝŬŝ akurasi yang cukup baik dalam mendeteksi sirosis dengan hipertensi porta. Namun, penggunaanya ŬƵƌĂŶŐ ĚĂƉĂƚ ĚŝĂŶĚĂůŬĂŶ ĚĂůĂŵ ŵĞŶĚĞƚĞŬƐŝ E^,͘ dĞŬŶŝŬƉĞŶĐŝƚƌĂĂŶƚĞƌďĂƌƵ͕ƐĞƉĞƌƟƵůƚƌĂƐŽŶŽŐƌĂƉŚǇͲ ďĂƐĞĚ ƚƌĂŶƐŝĞŶƚ ĞůĂƐƚŽŐƌĂƉŚǇ (FibroScan) dan ŵĂŐŶĞƟĐ ƌĞƐŽŶĂŶĐĞ ĞůĂƐƚŽŐƌĂƉŚǇ ;DZͿ memberikan kemungkinan baru dalam menentukan ŬĞƉĂƌĂŚĂŶ ĮďƌŽƐŝƐ ŚĂƟ ĚĂŶ ŚƵďƵŶŐĂŶŶǇĂ ĚĞŶŐĂŶ E^,͘ dƌĂŶƐŝĞŶƚ ĞůĂƐƚŽŐƌĂƉŚǇ (TE) mengirimkan gelombang melalui kulit, yang kemudian masuk ĚĂůĂŵ ƐŝƌŬƵůĂƐŝ ŚĂƟ͘ <ĞĐĞƉĂƚĂŶ ŐĞůŽŵďĂŶŐ ǇĂŶŐ dihantarkan memiliki hubungan dengan ůŝǀĞƌ ƐƟīŶĞƐƐ ;ŬĞŬĂŬƵĂŶ ŽƌŐĂŶ ŚĂƟͿ ǇĂŶŐ ĂĚĂ͘ ^ĞŵĂŬŝŶ ŬĂŬƵŚĂƟ͕ƐĞŵĂŬŝŶďĞƌĂƚĚĞƌĂũĂƚĮďƌŽƐŝƐŶǇĂ͘2, 7, 8 Bermacam-macam algoritma pendekatan dan manajemen pada pasien dengan NAFLD telah dibuat. Pada jurnal tŽƌůĚ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ KƌŐĂŶŝƐĂƟŽŶ 'ůŽďĂů 'ƵŝĚĞůŝŶĞƐ ;t'KͿ͕ ƐĂůĂŚ ƐĂƚƵ ĂůŐŽƌŝƚŵĂ ǇĂŶŐ ĚĂƉĂƚ digunakan dapat dilihat pada'ĂŵďĂƌϭ͘9

dĂƚĂůĂŬƐĂŶĂE&>

Tatalaksana pasien dengan NAFLD menyangkut ďĞďĞƌĂƉĂƐƚƌĂƚĞŐŝǇĂŝƚƵ͕ŵŽĚŝĮŬĂƐŝŐĂǇĂŚŝĚƵƉ͕ŵĞŵƉĞƌďĂŝŬŝ komponen dari sindroma metabolik, farmakoterapi ǇĂŶŐ ĚŝƚƵũƵŬĂŶ ƵŶƚƵŬ ŚĂƟ ƉĂĚĂ ƉĂƐŝĞŶ ƌŝƐŝŬŽ ƟŶŐŐŝ͕ ĚĂŶ mengatasi komplikasi dari sirosis. Manajemen tersebut ďĞƌŐĂŶƚƵŶŐƉĂĚĂĚĞƌĂũĂƚƉĞŶǇĂŬŝƚ͕ƐĞƉĞƌƟƉĂƐŝĞŶĚĞŶŐĂŶ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ĚĂŶ ĮďƌŽƐŝƐ͕ ŵĞŵďƵƚƵŚŬĂŶ ŵŽĚŝĮŬĂƐŝ ŐĂǇĂŚŝĚƵƉǇĂŶŐůĞďŝŚĂŐƌĞƐŝĨ͕ĚĂŶĚĂƉĂƚĚŝƉĞƌƟŵďĂŶŐŬĂŶ ĨĂƌŵĂŬŽƚĞƌĂƉŝ ƐĞƉĞƌƟ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶ ĂƚĂƵ ǀŝƚĂŵŝŶ ͘11 Berikut adalah tatalaksana NAFLD berdasarkan beberapa kepustakaan terkini dan guideline yang dikeluarkan oleh tŽƌůĚ'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇKƌŐĂŶŝǌĂƟŽŶ;t'KͿƚĂŚƵŶϮϬϭϰ dan ŵĞƌŝĐĂŶ ƐƐŽĐŝĂƟŽŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ^ƚƵĚǇ ŽĨ >ŝǀĞƌ ŝƐĞĂƐĞ (AASLD), ƚŚĞŵĞƌŝĐĂŶŽůůĞŐĞŽĨ'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ;'Ϳ͕ dan ŵĞƌŝĐĂŶ'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐŝĐĂůƐƐŽĐŝĂƟŽŶ;'ͿƉĂĚĂ tahun 2012.4,12

(3)

DŽĚŝĮŬĂƐŝŐĂǇĂŚŝĚƵƉ

Penurunan berat badan

Penurunan berat badan menjadi tatalaksana awal bagi semua penderita NAFLD. Promrat dkk. ŵĞůĂƉŽƌŬĂŶ ƉĂĚĂ ϯϭ ŽƌĂŶŐ ĚĞŶŐĂŶ ŽďĞƐŝƚĂƐ ƐĞƌƚĂ E^, yang menjalani perubahan gaya hidup (pola makan dan ĂŬƟǀŝƚĂƐ ĮƐŝŬ ƐĞĚĂŶŐ ƐĞůĂŵĂ ϮϬϬ ŵĞŶŝƚ ƉĞƌ ŵŝŶŐŐƵͿ ŵĞŶƵŶũƵŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ŐĂŵďĂƌĂŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝƐ ŚĂƟ ƐĞƉĞƌƟ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ŶĞŬƌŽƐŝƐ͕ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ĚĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͘13_Secara umum, penurunan berat badan sebanyak 3-5% akan memberikan perbaikan pada steatosis, akan tetapi diperlukan penurunan berat badan lebih besar (10%) ƵŶƚƵŬŵĞŵďĞƌŝŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶŝŶŇĂŵĂƐŝ͘4_{Penurunan berat} ďĂĚĂŶ ĚŝŚĂƌĂƉŬĂŶ ƚĞƌũĂĚŝ ƐĞĐĂƌĂ ďĞƌƚĂŚĂƉ ǇĂŝƚƵ Ϭ͕ϱ ŬŐͬ ŵŝŶŐŐƵ͕ŬĂƌĞŶĂĚĞŶŐĂŶĂĚĂŶǇĂƉĞŶƵƌƵŶĂŶĚƌĂŵĂƟƐ;хϭ͕ϲ ŬŐͬŵŝŶŐŐƵͿĚŝĂƐŽƐŝĂƐŝŬĂŶĚĞŶŐĂŶĂĚĂŶǇĂŝŶŇĂŵĂƐŝƉŽƌƚĂů ĚĂŶƉƌŽŐƌĞƐŝǀŝƚĂƐĚĂƌŝĮďƌŽƐŝƐ͘14

Penggunaan orlistat untuk membantu penurunan ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ͕ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ďĞďĞƌĂƉĂ ŚĂƐŝů͘ ,ĂƌŝƐŽŶ Ğƚ Ăů menunjukkan bahwa penggunaan orlistat meningkatkan ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ĞŶǌŝŵ ŚĂƟ͕ ŚŝƐƚŽƉĂƚŽůŽŐŝ ŚĂƟ͕ ĚĂŶ ŵĞŵďĂŶƚƵ penurunan berat badan.15_{Studi lain menunjukkan bahwa}

pemberian orlistat dapat memperbaiki stetosis dan nilai ^'Wd͘16

KƉĞƌĂƐŝďĂƌŝĂƚƌŝŬĚĂƉĂƚĚŝƉĞƌƟŵďĂŶŐŬĂŶƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶ dengan obesitas morbid, oleh karena dapat memberikan ƉĞŶƵƌƵŶĂŶďĞƌĂƚďĂĚĂŶƐĞĐĂƌĂƐŝŐŶŝĮŬĂŶƐĞŚŝŶŐŐĂĚĂƉĂƚ memicu perbaikan dari sindroma metabolik, diabetes ŵĞůŝƚƵƐ͕ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͕ŝŶŇĂŵĂƐŝ͕ĚĂŶĮďƌŽƐŝƐŚĂƟ͘17_{Akan tetapi} ŬĞƉƵƚƵƐĂŶ ŽƉĞƌĂƐŝ ďĂƌŝĂƚƌŝŬ ƐĞďĂŝŬŶǇĂ ĚŝƉĞƌƟŵďĂŶŐŬĂŶ manfaat dan risiko pada masing-masing pasien.

Diet

Perubahan pola makan menjadi salah satu upaya ƵŶƚƵŬ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ͕ ZǇĂŶ Ğƚ Ăů ŵĞůĂƉŽƌŬĂŶ ĞĨĞŬƟĮƚĂƐ ĚŝĞƚ DĞĚŝƚĞƌĂŶŝĂŶ ĚŝďĂŶĚŝŶŐŬĂŶ ĚĞŶŐĂŶ ĚŝĞƚ ƟŶŐŐŝŬĂƌďŽŚŝĚƌĂƚͲƌĞŶĚĂŚůĞŵĂŬ͕ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶƉĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶ ƐĞŶƐŝƟǀŝƚĂƐ ŝŶƐƵůŝŶ ƐĞƌƚĂ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ŚĂƟ ŵĞƐŬŝƉƵŶ ƟĚĂŬ ƚĞƌũĂĚŝ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ͘18 Panduan rekomendasi diet lain untuk pasien NAFLD adalah pengurangan kalori sebanyak 600-800 kalori per ŚĂƌŝ ĂƚĂƵ ƌĞƐƚƌŝŬƐŝ ŬĂůŽƌŝ ŵĞŶũĂĚŝ ϮϱͲϯϬ ŬŬĂůͬŬŐͬŚĂƌŝ ĚĂƌŝ ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ ŝĚĞĂů͕ ƉƌŽƚĞŝŶ ƐĞďĞƐĂƌ ϭͲϭ͕ϱ ŐƌͬŬŐͬŚĂƌŝ͕ ĚĂŶ restriksi karbohidrat menjadi 40-45% dari total kalori, Peningkatan enzim hati menetap _{Eksklusi penyakit hati lain}

Identifikasi faktor resiko seperti: sindroma metabolik, resistensi insulin, dll.

Diet/aktivitas fisik

Tatalaksana sindroma metabolik Ya

Identifikasi tanda sirosis : Tepi keras, SGOT > SGPT, albumin atau trombosit rendah

Tidak

ALT abnormal setelah 6 bulan

Pertimbangkan Biopsi Hati Pertimbangkan Biopsi Hati Biopsi Hati

^ŝŵƉůĞ^ƚĞĂƚŽƐŝƐ NASH

Prognosis hati baik Mengatasi resiko jantung

Mengatasi kondisi penyerta

Indeks masa tubuh < 35 atau

ŽǀĞƌǁĞŝŐŚƚ

x Diet dan aktivitas fisik x Perubahan gaya hidup x Terapi medis x Terapi protokol

Indeks masa tubuh >40 atau > 35 + faktor risiko

x Diet dan aktivitas fisik x Perubahan gaya hidup x Bedah ďĂƌŝĂƚƌŝĐ͍

'ĂŵďĂƌ ϭ͘ ůŐŽƌŝƚŵĂ ƚĂƚĂůĂŬƐĂŶĂ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ;E&>Ϳ͘ >d͕

ĂůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƐƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ͖ ^d͕ ĂƐƉĂƌƚĂƚĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ͖ D/͕ ďŽĚǇ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞǆ͘ŝďƵĂƚŽůĞŚZĂĮƋĚĂŶzŽƵŶŽƐƐŝ͘10

(4)

restriksi lemak menjadi <30% kalori dengan asam lemak jenuh <10%, sebaiknya konsumsi buah dan sayuran ĚŝďĂŶĚŝŶŐŬĂŶ ĚĞŶŐĂŶ ŵĂŬĂŶ ƟŶŐŐŝ ĨƌƵŬƚŽƐĂ͘ DĂŬĂŶĂŶ rendah karbohidrat diasosiasikan dengan reduksi dari trigliserid dan serum aminotransferase.14

Suplementasi diet

Penggunaan asam lemak Omega-3 diduga dapat ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ƉƌŽĮů ůŝƉŝĚ ƐĞƉĞƌƟ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ trigliserid, menurunkan resistensi insulin dan sintesis sitokin; hal ini berkaitan dengan patogenesis dari NAFLD.19 Dalam meta analisis oleh Parker et al. didapatkan hasil ǇĂŶŐ ďĞƌĂŐĂŵ ĚĂƌŝ ŚĂƐŝů ƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ĂƐĂŵ ůĞŵĂŬ ƟĚĂŬ jenuh omega-3, akan tetapi dapat diambil kesimpulan bahwa pemberian suplemen omega-3 dapat menurunkan ƉĞƌůĞŵĂŬĂŶƉĂĚĂŚĂƟĂŬĂŶƚĞƚĂƉŝĚŽƐŝƐŽƉƟŵĂůƵŶƚƵŬĞĨĞŬ ƚĞƌƐĞďƵƚďĞůƵŵĚŝŬĞƚĂŚƵŝƐĞĐĂƌĂƉĂƐƟ͘^ĞĐĂƌĂƵŵƵŵ͕ĞĨĞŬ akan dicapai dengan penggunaan omega-3 lebih dari 0,83 ŐƌĂŵͬŚĂƌŝ͘20

sŝƚĂŵŝŶ ĚŝŬĞŶĂů ƐĞďĂŐĂŝ ƐƵĂƚƵ ĂŶƟŽŬƐŝĚĂŶ ůŝƉŽĮůŝŬ͕ ĚĂŶ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ĞĨĞŬ ĚĞŶŐĂŶ ŵĞƌĞĚƵŬƐŝ peroksidase lemak, menangkal radikal bebas, dan menstabilisasi membran fosfolipid sel.21_{Vitamin E juga} dapat menghambat ekspresi ŚĞƉĂƟĐƚƌĂŶƐĨŽƌŵŝŶŐŐƌŽǁƚŚ ĨĂĐƚŽƌ-ɴϭ ĚĂŶ ŵĞůŝŶĚƵŶŐŝ ĚĂƌŝ ĮďƌŽƐŝƐ ŚĂƟ͘22_Menurut ƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝ ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϮ͕ ǀŝƚĂŵŝŶ ƐĞďĞƐĂƌ ϴϬϬ /hͬŚĂƌŝ direkomendasikan untuk pasien dewasa non diabetes ĚĞŶŐĂŶ E^,͘ ŬĂŶ ƚĞƚĂƉŝ ƟĚĂŬ ĚŝƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝŬĂŶ ƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶE^,ĚĞŶŐĂŶĚŝĂďĞƚĞƐ͕E&>ƚĂŶƉĂďŝŽƉƐŝ ŚĂƟ͕ ƐŝƌŽƐŝƐ E^,͕ ĂƚĂƵ ƐŝƌŽƐŝƐ ŬƌŝƉƚŽŐĞŶŝŬ͘4_{ĨĞŬ ƉŽƐŝƟĨ} ĚĂƌŝ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ǀŝƚĂŵŝŶ ĚŝĚƵŐĂ ĂŬĂŶ ŵĞŶŐŚŝůĂŶŐ ƐĂĂƚ ƉĞŶŐŚĞŶƟĂŶ ƚĞƌĂƉŝ͕ ŽůĞŚ ŬĂƌĞŶĂ ŝƚƵ ŵƵŶŐŬŝŶ ĚŝƉĞƌůƵŬĂŶ terapi jangka panjang. Akan tetapi, penggunaan jangka panjang diasosiasikan dengan peningkatan mortalitas oleh berbagai sebab.14

WĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ƐƵƉůĞŵĞŶƚĂƐŝ ĚŝĞƚ ůĂŝŶŶǇĂ ƐĞƉĞƌƟ ƌĞƐǀĞƌĂƚƌŽů͕ ĂŶƚŚŽĐǇĂŶŝŶ, ekstrak teh hijau, kafein, ďĂǁĂŶŐ ƉƵƟŚ͕ ũĂŚĞ͕ ŬĂǇƵ ŵĂŶŝƐ͕ ƚĞŵƵůĂǁĂŬ͕ ǀŝƚĂŵŝŶ ͕ ĚĂŶƉƌŽďŝŽƟŬƐĞĐĂƌĂƚĞŽƌŝƟƐŵƵŶŐŬŝŶĚĂƉĂƚŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ŵĂŶĨĂĂƚ ƉĂĚĂ E&>͘ ,Ăů ŝŶŝ ďĞƌŬĂŝƚĂŶ ĚĞŶŐĂŶ ďĞƌĂŐĂŵ ĞĨĞŬ ǇĂŶŐ ĚŝďĞƌŝŬĂŶ ĚĂƌŝ ǌĂƚͲǌĂƚ ƚĞƌƐĞďƵƚ ǇĂŶŐ ĚĂƉĂƚ memodulasi patogenesis NAFLD. Akan tetapi, penggunaan suplementasi tersebut belum didukung dari data yang kuat dari uji klinis.23

ŬƟǀŝƚĂƐĮƐŝŬ

ĞďĞƌĂƉĂ ƉĞŶĞůŝƟĂŶ ŵĞŶƵŶũƵŬŬĂŶ ďĂŚǁĂ ĚĞŶŐĂŶ ďĞƌĂŬƟǀŝƚĂƐ ĮƐŝŬ ƐĂũĂ ƚĂŶƉĂ ŝŶƚĞƌǀĞŶƐŝ ĚŝĞƚ ĚĂƉĂƚ memberikan perbaikan pada pasien dengan NAFLD.

,Ăů ŝŶŝ ĚĂƉĂƚ ƚĞƌĐĂƉĂŝ ĚĞŶŐĂŶ ĞĨĞŬ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ͕ŵĞŶŐƵƌĂŶŐŝůĞŵĂŬƉĂĚĂŚĂƟ͕ƐĞƌƚĂŵĞŶŝŶŐŬĂƚŬĂŶ ƐĞŶƐŝƟǀŝƚĂƐ ŝŶƐƵůŝŶ͘ ĨĞŬ ƉŽƐŝƟĨ ŝŶŝ ƚĞƚĂƉ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ ǁĂůĂƵƉƵŶ ƟĚĂŬ ƚĞƌĚĂƉĂƚ ƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ďĞƌĂƚ ďĂĚĂŶ͘24,25 t'K ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϰ ŵĞƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝŬĂŶ ŽůĂŚƌĂŐĂ ĚĞŶŐĂŶ intensitas sedang sebanyak 3-4 kali sehari, dengan target pencapaian denyut nadi sebesar 60-75% dari denyut nadi maksimum menurut umur.12

dĞƌĂƉŝĨĂŵĂŬŽůŽŐŝƐ DĞƞŽƌŵŝŶ DĞŶƵƌƵƚ ƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝ ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϮ ŵĞƞŽƌŵŝŶ ƟĚĂŬ ĚŝƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝŬĂŶ ƵŶƚƵŬ ĚŝďĞƌŝŬĂŶ ƐĞďĂŐĂŝ ƚĞƌĂƉŝ ƉĂĚĂ ƉĂƐŝĞŶ ĚĞŶŐĂŶ E^,͕ ŽůĞŚ ŬĂƌĞŶĂ ƟĚĂŬ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝ ŚĂƟ ǇĂŶŐ ďĞƌŵĂŬŶĂ͘4 ,ĂƐŝůĚĂƌŝďĞƌďĂŐĂŝƉĞŶĞůŝƟĂŶŵĞŶŐĞŶĂŝŵĞƞŽƌŵŝŶƐĞŶĚŝƌŝ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ŚĂƐŝů ǇĂŶŐ ďĞƌĂŐĂŵ͕ ďĞďĞƌĂƉĂ ƉĞŶĞůŝƟĂŶ ŵĞŶƵŶũƵŬŬĂŶ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ŵĞƞŽƌŵŝŶ͘26,27_{Shields pada} tahun 2009 melakukan suatu percobaan dengan ŵĞŵďĂŶĚŝŶŐŬĂŶ ĞĨĞŬƟĮƚĂƐ ŵĞƞŽƌŵŝŶ ;ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ĂǁĂů 500 mg per hari kemudian dinaikkan menjadi 1000 mg per ŚĂƌŝͿ ĚŝƐĞƌƚĂŝ ŽůĂŚƌĂŐĂ͕ ĚĂŶ ĚŝĞƚ͘ WĞŶĞůŝƟĂŶ ŝŶŝ ĚŝůĂŬƵŬĂŶ ƐĞůĂŵĂϭϮďƵůĂŶ͕ĚĂŶĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶŚĂƐŝůďĂŚǁĂŵĞƞŽƌŵŝŶ ŚĂŶǇĂŵĞŵďĞƌŝŬĂŶƐĞĚŝŬŝƚƉĞƌďĂŝŬĂŶƉĂĚĂĨƵŶŐƐŝŚĂƟĚĂŶ ŐĂŵďĂƌĂŶŚŝƐƚŽůŽŐŝŚĂƟ͘28_{Pada suatu studi yang dilakukan} oleh Shyangdan et al, menunjukkan bahwa pemberian ŵĞƞŽƌŵŝŶ ƟĚĂŬ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ǇĂŶŐ ďĞƌŵĂŬŶĂ ƉĂĚĂE&>ĚĂŶƟĚĂŬŵĞŶƵŶũƵŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶ ĚĞŶŐĂŶE^,͘29 dŚŝĂǌŽůŝĚŝŶĞĚŝŽŶ WĞŵďĞƌŝĂŶƚŚŝĂǌŽůŝĚŝŶĞĚŝŽŶŵĞŶƵŶũƵŬĂŶƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ ƉĂĚĂ ŚĂƟ͕ ĂŬĂŶ ƚĞƚĂƉŝ ĞĨĞŬ ŝŶŝ ŚĂŶǇĂ ƚĞƌũĂĚŝ selama pemberian obat, sehingga diperlukan pengobatan jangka panjang.30_{Dalam sebuah studi pada tahun 2010} ǇĂŶŐ ŵĞŶĐĂŬƵƉ ϮϱϬ ƉĂƐŝĞŶ ĚĞŶŐĂŶ E^,͕ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞ ϯϬ ŵŐͬŚĂƌŝ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ƉĂĚĂ ŚĂƐŝů ůĂďŽƌĂƚŽƌŝƵŵ ĨƵŶŐƐŝ ŚĂƟ ĚĂŶ ƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͘ Meskipun perbaikan ini masih dibawah kelompok yang ŵĞŶĚĂƉĂƚǀŝƚĂŵŝŶϴϬϬ/hͬŚĂƌŝ͘31_{WĞŵďĞƌŝĂŶƌŽƐŝŐůŝƚĂǌŽŶĞ} ƐĞůĂŵĂ ϰϴ ŵŝŶŐŐƵ ƉĂĚĂ ƉĞŶĚĞƌŝƚĂ E^,͕ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ŐĂŵďĂƌĂŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝƐ ŚĂƟ͘32 _{Dalam suatu meta} ĂŶĂůŝƐŝƐ ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϮ͕ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞ ƚĞƌďƵŬƟ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ŵĂŶĨĂĂƚ ĚĂůĂŵ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ĚĞŐĞŶĞƌĂƐŝ ďĂůŽŶ͕ ŝŶŇĂŵĂƐŝ ůŽďƵůĂƌ͕ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͕ĚĂŶŶĞŬƌŽŝŶŇĂŵĂƐŝĚĂƌŝƉĂƐŝĞŶE^,͘33 ŬĂŶ ƚĞƚĂƉŝ͕ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ƌŽƐŝŐůŝƚĂǌŽŶĞ ĚŝŬĂŝƚŬĂŶ ĚĞŶŐĂŶ peningkatan resiko resiko infark jantung dan kelainan jantung lainnya.34

(5)

WĞŶŐŚĂŵďĂƚĚŝƉĞƉƟůƉĞƉƟĚĂƐĞͲ/s;WWͲ/sͿ

Penggunaan penghambat DPP-IV sekarang ini ƐĞĚĂŶŐĚŝƚĞůŝƟƵŶƚƵŬŵĞŶŐĂƚĂƐŝĚŝĂďĞƚĞƐƉĂĚĂE&>͕ŚĂů ini dengan harapan dapat meningkatkan uptake glukosa Ěŝ ƉĞƌŝĨĞƌ͘ WĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ůŝŶĂŐůŝƉƟŶ ƐĞůĂŵĂ ϰ ŵŝŶŐŐƵ ƉĂĚĂ ƟŬƵƐŽďĞƐŝƚĂƐĚĞŶŐĂŶƐƚĞĂƚŽƐŝƐŚĂƟ͕ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶ ŐĂŵďĂƌĂŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝƐ ŚĂƟ͕ ŵĞŶŐƵƌĂŶŐŝ ŝŶĮůƚƌĂƐŝ ŵĂŬƌŽĨĂŐ ůĞŵĂŬ ƉĂĚĂ ŚĂƟ͕ ĚĂŶ ƚĞƌũĂĚŝ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ƐĞŶƐŝƟǀŝƚĂƐ insulin.35_{WĞŵďĞƌŝĂŶ ƐŝƚĂŐůŝƉƟŶ ƐĞďĞƐĂƌ ϭϬϬ ŵŐ ƉĞƌ ŚĂƌŝ} ƐĞůĂŵĂ ƐĞƚĂŚƵŶ ƉĂĚĂ ϭϱ ƉĂƐŝĞŶ E^, ĚĞŶŐĂŶ ĚŝĂďĞƚĞƐ͕ ŵĞŶƵŶũƵŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ƐŬŽƌ E^,͕ ƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͕ dan degenerasi balon.36_{WĞŶĞůŝƟĂŶ ůĂŝŶ ũƵŐĂ ŵĞŶƵŶũƵŬĂŶ} ƉĞŵďĞƌŝĂŶƐŝƚĂŐůŝƉƟŶƐĞůĂŵĂϰďƵůĂŶ͕ĚĂƉĂƚŵĞŵƉĞƌďĂŝŬŝ ŬĂĚĂƌŐůƵŬŽƐĂĚĂƌĂŚĚĂŶŶŝůĂŝ,ďϭĐ͕^'Wd͕ĚĂŶ^'Kd͘37

'ůƵŬĂŐŽŶůŝŬĞƉĞƉƟĚĞͲϭ;'>WͲϭͿ

Ding et al melaporkan penggunaan exendin-4, ƐĞďƵĂŚ '>WͲϭ ƌĞƐĞƉƚŽƌ ĂŐŽŶŝƐ͕ ĚĂƉĂƚ ŵĞŶŐĂŬŝďĂƚŬĂŶ ƌĞŐƌĞƐŝ ĚĂƌŝ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ ŚĂƟ ƉĂĚĂ ƟŬƵƐ ŽďĞƐŝƚĂƐ͘ 'ůƉͲϭ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉƌŽƚĞŬƐŝ ƉĂĚĂ ƐĞů ŚĞƉĂƚŽƐŝƚ ĚĂƌŝ ŬĞŵĂƟĂŶ dengan mensupresi respon stres.38_{^ĞĐĂƌĂ ŝŶ ǀŝƚƌŽ͕ '>WͲϭ} ũƵŐĂŵĞŶƐƵƉƌĞƐŝůŝƉŽŐĞŶĞƐŝƐŚĂƟĚĞŶŐĂŶŵĞŶŐĂŬƟǀĂƐŝũĂůƵƌ DWŬŝŶĂƐĞĚĂŶŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶĂŬƵŵƵůĂƐŝůĞŵĂŬƉĂĚĂŚĂƟ͘39 WĂĚĂƉĞŶĞůŝƟĂŶǇĂŶŐŵĞŵďĂŶĚŝŶŐŬĂŶĞĨĞŬƟĮƚĂƐĞǆĞŶĂƟĚĞ ;ŶсϰϵͿĚĂŶŵĞƞŽƌŵŝŶ;ŶсϲϴͿƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶĚĞŶŐĂŶĚŝĂďĞƚĞƐ ŵĞůŝƚƵƐ ƟƉĞ Ϯ ĚĂŶ E&>͕ ĚŝƚĞŵƵŬĂŶ ďĂŚǁĂ ĞǆĞŶĂƟĚĞ lebih baik dalam mengontrol glukosa darah, menurunkan ďĞƌĂƚďĂĚĂŶ͕ĚĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶĞŶǌŝŵŚĂƟ͘40 ^ƚĂƟŶ WĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ƐƚĂƟŶ ƐĂŶŐĂƚ ďĞƌŵĂŶĨĂĂƚ ĚĂůĂŵ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ ĂŶŐŬĂ ŬĞũĂĚŝĂŶ ŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĂƌ ƉĂĚĂ ŬĞůŽŵƉŽŬ ďĞƌĞƐŝŬŽ͕ ĂŬĂŶ ƚĞƚĂƉŝ ƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ƐƚĂƟŶ ƉĂĚĂ ƉĂƐŝĞŶĚĞŶŐĂŶŬŽŶĚŝƐŝƉĞŶǇĂŬŝƚŚĂƟŵĞŶĚĂƐĂƌĂƚĂƵƉĂƐŝĞŶ ĚĞŶŐĂŶ ƉĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶ ŬĂĚĂƌ ĞŶǌŝŵ ŵĞŶũĂĚŝ ŝƐƵ ƚĞƌƐĞŶĚŝƌŝ͘ WĂĚĂƐƚƵĚŝ'ZƚĂŚƵŶϮϬϭϬ͕ǇĂŶŐŵĞůŝďĂƚŬĂŶϰϯϳƉĂƐŝĞŶ ĚĞŶŐĂŶƉĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶŬĂĚĂƌĞŶǌŝŵŚĂƟƐĞĚĂŶŐ;ŬƵƌĂŶŐĚĂƌŝ 3 kali lipat batas atas), pada 227 pasien yang mendapatkan ĂƚŽƌǀĂƐƚĂƟŶϮϰŵŐƉĞƌŚĂƌŝ͕ĚŝƚĞŵƵŬĂŶƚĞƌũĂĚŝƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ĂŶŐŬĂ ŬĞũĂĚŝĂŶ ŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĂƌ ƐĞƌƚĂ ƉĞŶƵƌƵŶĂŶ ŬĂĚĂƌ ĞŶǌŝŵ ŚĂƟ ƐĞƚĞůĂŚ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ƐĞůĂŵĂ ϯ ƚĂŚƵŶ͘41_Pada tahun 2014 EĂƟŽŶĂů >ŝƉŝĚ ƐƐŽĐŝĂƟŽŶ ^ĂĨĞƚǇ dĂƐŬ &ŽƌĐĞ͕ ŵĞŶǇĂƚĂŬĂŶĂŵĂŶƵŶƚƵŬŵĞŵďĞƌŝŬĂŶƐƚĂƟŶƉĂĚĂƉĂƐŝĞŶ dengan NAFLD.42 _{WĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ĂƚŽƌǀĂƐƚĂƟŶ ďĞƌƐĂŵĂĂŶ} ĚĞŶŐĂŶǀŝƚĂŵŝŶϭŐƌĂŵĚĂŶǀŝƚĂŵŝŶϭϬϬ/hƐĞůĂŵĂϭ ƚĂŚƵŶŵĞŵƉĞƌůŝŚĂƚŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶŐĂŵďĂƌĂŶŚŝƐƚŽůŽŐŝƐŚĂƟ ƐĞƉĞƌƟ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ĚĞŐĞŶĞƌĂƐŝ ďĂůŽŶ ĚĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͘43 Pada ŽĐŚƌĂŶĞ ƌĞǀŝĞǁ tahun 2013 yang melibatkan dua Ƶũŝ ŬůŝŶŝƐ ĚĞŶŐĂŶ ƟŶŐŬĂƚ ďŝĂƐ ƟŶŐŐŝ ƐĞƌƚĂ ũƵŵůĂŚ ƐĂŵƉĞů

yang sedikit, mungkin dapat memberikan perbaikan pada ĞŶǌŝŵ ŚĂƟ ĚĂŶ ƉĞŶĞŵƵĂŶ ĚĂƌŝ h^'͕ ĂŬĂŶ ƚĞƚĂƉŝ ŬĞĚƵĂ ƉĞŶĞůŝƟĂŶŝŶŝƟĚĂŬŵĞŶŝůĂŝŐĂŵďĂƌĂŶŚŝƐƚŽůŽŐŝƐŚĂƟ͘44_Dari guideline pada tahun 2012, merekomendasikan bahwa ƐƚĂƟŶ ƚĞƚĂƉ ĚŝďĞƌŝŬĂŶ ƉĂĚĂ ƉĂƐŝĞŶ ĚŝƐůŝƉŝĚĞŵŝĂ ĚĞŶŐĂŶ E&>ĚĂŶE^,͕ŽůĞŚŬĂƌĞŶĂŬĞĐŝůŶǇĂƌŝƐŝŬŽƉĞŶŝŶŐŬĂƚĂŶ ĂŶŐŬĂ ŬĞũĂĚŝĂŶ ŬĞƌƵƐĂŬĂŶ ŚĂƟ ŽůĞŚ ƐƚĂƟŶ͘ KůĞŚ ŬĂƌĞŶĂ ŬƵƌĂŶŐŶǇĂĚĂƚĂĚĂůĂŵŵĞŶƵŶũƵŬŬĂŶĞĮŬĂƐŝƐƚĂƟŶƐĞďĂŐĂŝ ƚĞƌĂƉŝE&>͕ŵĂŬĂƟĚĂŬĚŝƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝŬĂŶƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶ ƐƚĂƟŶƐĞĐĂƌĂƐƉĞƐŝĮŬƵŶƚƵŬƚĞƌĂƉŝE&>͘4 ǌĞƟŵŝďĞ ǌĞƟŵŝďĞ ŵĞƌƵƉĂŬĂŶ EŝĞŵĂŶŶͲWŝĐŬ ϭͲ>ŝŬĞ ϭ (NPC1L1) inhibitor, yang dapat menyebabkan hambatan ƉĂĚĂĂďƐŽƌƉƐŝůĞŵĂŬĚŝƵƐƵƐ͘^ƵĂƚƵƉĞŶĞůŝƟĂŶƚĂŚƵŶϮϬϬϵ͕ ŵĞŶƵŶũƵŬĂŶ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ƐŝŵǀĂƐƚĂƟŶ ĚĞŶŐĂŶ ĞǌĞƟŵŝďĞ ;ϭϬŵŐͬϭϬŵŐͿ ƐĞůĂŵĂ ϰ ƚĂŚƵŶ͕ ĚĂƉĂƚ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ ^'Wd͕ ^'Kd͕ ŬĂĚĂƌ >>͕ ƉĂĚĂ ƉĞŶĚĞƌŝƚĂ E&>͘ ^ĞůĂŵĂ ϰ ƚĂŚƵŶ ƚĞƌƐĞďƵƚ ƟĚĂŬ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ ĞĨĞŬ ƐĂŵƉŝŶŐ͕ ƐĞŚŝŶŐŐĂ ĚŝƐŝŵƉƵůŬĂŶ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ĞǌĞƟŵŝďĞ ĂŵĂŶ͘45 WĂĚĂ ƉĞŶĞůŝƟĂŶ ůĂŝŶ͕ ƉĞŵďĞƌŝĂŶ ĞǌĞƟŵŝďĞ ϭϬ ŵŐͬŚĂƌŝ ƐĞůĂŵĂ Ϯ ƚĂŚƵŶ͕ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ƉĞƌďĂŝŬĂŶ ŶŝůĂŝ ^'Wd ĚĂŶ ZW͕ƐĞƌƚĂĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶƐŝŐŶŝĮŬĂŶƉĂĚĂƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͕ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͕ĚĂŶĚĞŐƌĂĚĂƐŝďĂůŽŶ͘46_{Dalam suatu konsensus} ƚĂŚƵŶϮϬϭϰĚŝƚƵůŝƐŬĂŶďĂŚǁĂĞǌĞƟŵŝďĞŵĞƌƵƉĂŬĂŶƐƵĂƚƵ ŽďĂƚĚĞŶŐĂŶƟŶŐŬĂƚŬĞĂŵĂŶĂŶǇĂŶŐďĂŝŬ͕ŵĞƐŬŝƉƵŶĚĂƚĂ yang ada sedikit tetapi sebagian besar memberikan efek ƉŽƐŝƟĨƚĞƌŚĂĚĂƉƉĂƐŝĞŶE&>͘ŬĂŶƚĞƚĂƉŝƐĞďĞůƵŵĚĂƉĂƚ direkomendasikan untuk digunakan secara luas, masih diperlukan uji klinis lebih lanjut.14

Fibrat

Fibrat merupakan agonis ƉĞƌŽǆŝƐŽŵĞ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƚŽƌͲ ĂĐƟǀĂƚĞĚ ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ ;WWZͿɲ͕ ĚĂŶ ĚŝŐƵŶĂŬĂŶ ƵŶƚƵŬ mengatasi dislipidemia khususnya hipertrigliseridemia. WĂĚĂ ƐƵĂƚƵ ƉĞŶĞůŝƟĂŶ ǇĂŶŐ ĚŝůĂŬƵŬĂŶ ƉĂĚĂ Ϯϳ ƉĂƐŝĞŶ ǇĂŶŐ ĚŝďĞƌŝŬĂŶ ĨĞŶŽĮďƌĂƚ ϮϬϬ ŵŐ ƉĞƌ ŚĂƌŝ ƐĞůĂŵĂ ϴ minggu dibandingkan dengan placebo, tanpa memberikan ƉĞƌƵďĂŚĂŶƉĂĚĂŬĂŶĚƵŶŐĂŶƚƌŝŐůŝƐĞƌŝĚĂŚĂƟ͘47_{Dalam studi} lain yang melibatkan 16 pasien dengna NAFLD, diberikan ĨĞŶŽĮďƌĂƚ ƐĞďĞƐĂƌ ϮϬϬ ŵŐͬŚĂƌŝ ĚŝďĞƌŝŬĂŶ ƐĞůĂŵĂ ϰϴ minggu. Pada akhir studi, pasien tersebut kemudian ĚŝůĂŬƵŬĂŶ ďŝŽƉƐŝ ŚĂƟ ƵůĂŶŐ͕ ĚĂŶ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ ƉĞƌƵďĂŚĂŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝƐ ŚĂƟ ŵŝŶŝŵĂů ǇĂŝƚƵ ƚĞƌũĂĚŝ ƉĞŶŐƵƌĂŶŐĂŶ ĚĂƌŝ ĚĞŐĞŶĞƌĂƐŝ ďĂůŽŶ͕ ƚĞƚĂƉŝ ƟĚĂŬ ĂĚĂ ƉĞƌƵďĂŚĂŶ ƐŝŐŶŝĮŬĂŶ ƉĂĚĂ ĚĞƌĂũĂƚ ƐƚĞĂƚŽƐŝƐ͕ ŝŶŇĂŵĂƐŝ ůŽďƵůĂƌ ĚĂŶ ĮďƌŽƐŝƐ͘48 ,ĂƐŝů ĚĂƌŝ ƐƚƵĚŝͲƐƚƵĚŝ ƚĞƌƐĞďƵƚ ŵĞŵďĞƌŝŬĂŶ ŚĂƐŝů ǇĂŶŐ ďĞƌďĞĚĂ͕ŽůĞŚŬĂƌĞŶĂŝƚƵƵŶƚƵŬƉĞŶŐŐƵŶĂĂŶĮďƌĂƚƐĞďĂŐĂŝ terapi NAFLD, masih memerlukan studi lebih lanjut.14

(6)

hƌƐŽĚĞŽǆǇĐŚŽůŝĐĂĐŝĚ (UDCA)

Asam Ursodeoxycholic (UDCA) dilaporkan memiliki ĞĨĞŬǇĂŶŐďĂŝŬƉĂĚĂƉĞƌĐŽďĂĂŶƚĞƌĂƉŝE^,ŬĂƌĞŶĂĂĚĂŶǇĂ ĞĨĞŬ ĂŶƟ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͕ ĂŶƟ ŽŬƐŝĚĂŶ͕ ĚĂŶ ŚĞƉĂƚŽ ƉƌŽƚĞŬƟĨ yang dimilkinya. Adanya penurunan dari ŚĞƉĂƚŽĐĞůůƵůĂƌ ƉŚŽƐƉŚĂƟĚǇůĐŚŽůŝŶĞ (PC) terkait erat dengan terjadinya ŬĞƌƵƐĂŬĂŶŚĂƟƉĂĚĂE^,͘ŚĂŵƵůŝƚƌĂƚĞƚĂů͕ƉĂĚĂƚĂŚƵŶ 2009 melakukan percobaan dengan mengkonjugasikan UDCA dengan ůǇƐŽƉŚŽƐƉŚĂƟĚǇůĞƚŚĂŶŽůĂŵŝĚĞ (UDCA-LPE) yang dirancang untuk meningkatkan PC. Dari hasil studi ini hͲ>WƚĞƌďƵŬƟƐĞĐĂƌĂŝŶǀŝƚƌŽĚĂƉĂƚŵĞŶŐŚĂŵďĂƚdE& alfa yang memicu apoptosis dan memicu pertumbuhan hepatosit, sehingga disimpulkan bahwa UDCA –LPE ŵƵŶŐŬŝŶ ŵĞŵŝůŝŬŝ ĞĨĞŬ ǇĂŶŐ ďĂŝŬ ĚĂůĂŵ ƚĞƌĂƉŝ E^,͘49 WĂĚĂ ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϭ͕ WĂƚŚŝů Ğƚ Ăů ŵĞŵďƵŬƟŬĂŶ ďĂŚǁĂ hͲ>W ŵĞŵŝůŝŬŝ ĞĨĞŬ ĂŶƟ ŝŶŇĂŵĂƐŝ ǇĂŶŐ ůĞďŝŚ ƉŽƚĞŶ dibandingkan dengan UDCA sendiri dalam terapi penyakit ŚĂƟ͘50_{Namun demikian, beberapa uji klinis telah gagal} ĚĂůĂŵŵĞŵďƵŬƟŬĂŶƉĞƌďĂŝŬĂŶĚĂƌŝĨƵŶŐƐŝŚĂƟĚĂŶĮďƌŽƐŝƐ ƉĂĚĂ E^,͘ ,Ăů ŝŶŝ ŵƵŶŐŬŝŶ ƚĞƌũĂĚŝ ĂŬŝďĂƚ ĂĚĂŶǇĂ ĚŽƐŝƐ ŽďĂƚ ǇĂŶŐ ƐƵďŽƉƟŵĂů͘ <ŽŵďŝŶĂƐŝ h ĚĞŶŐĂŶ ĂŐĞŶ ůĂŝŶƐĞƉĞƌƟǀŝƚĂŵŝŶŵĞŵŝůŝŬŝŚĂƐŝůŬĞůƵĂƌĂŶǇĂŶŐĐƵŬƵƉ ďĂŝŬ ŵĞƐŬŝƉƵŶ ƚĞƌĚĂƉĂƚ ƐƚƵĚŝ ǇĂŶŐ ŵĞŵďƵŬƟŬĂŶ ďĂŚǁĂ ŬŽŶƐƵŵƐŝ ǀŝƚĂŵŝŶ ĚŽƐŝƐ ƟŶŐŐŝ ĚĂƉĂƚ ŵĞŶŝŶŐŬĂƚŬĂŶ ŵŽƌƚĂůŝƚĂƐ͘ WĂĚĂ ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϯ͕ <ŝŵ Ğƚ͘ Ăů ŵĞůĂŬƵŬĂŶ ƐƚƵĚŝ ĚĞŶŐĂŶŵĞŶŐŬŽŵďŝŶĂƐŝŬĂŶŽŵĞŐĂϯĚĂŶhƉĂĚĂƟŬƵƐ ǇĂŶŐ ŵĞŶĚĞƌŝƚĂ E^,͘ Ăƌŝ ŚĂƐŝů ƐƚƵĚŝ ŝŶŝ͕ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ bahwa kombinasi omega 3 dengan UDCA meningkatkan efek penekanan terhadap TNF alfa, serta menurunkan ĂŬƵŵƵůĂƐŝ ƚƌŝŐůŝƐĞƌŝĚ ƉĂĚĂ ŚĂƟ͕ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ ĞŬƐƉƌĞƐŝ ŵZE ŝEK^ ǇĂŶŐ ĚĂƉĂƚ ŵĞŵŝĐƵ ŬĞƌƵƐĂŬĂŶ ũĂƌŝŶŐĂŶ ĚĂŶ ŝŶŇĂŵĂƐŝ͘ tĂůĂƵƉƵŶ ĚĂƌŝ ƐƚƵĚŝ ŝŶŝ ŬŽŵďŝŶĂƐŝ ŽŵĞŐĂ ϯ ĚĞŶŐĂŶ h ƚĞƌďƵŬƟ ĚĂƉĂƚ ŵĞƌŝŶŐĂŶŬĂŶ ƚĞƌũĂĚŝŶǇĂ ĮďƌŽƐŝƐ ƉĂĚĂ E^, ŶĂŵƵŶ ƐƚƵĚŝ ǇĂŶŐ ĚŝůĂŬƵŬĂŶ ƉĂĚĂ manusia tetap diperlukan.51_{sůĂĚZĂƚǌŝƵĞƚ͘ĂůƉĂĚĂƚĂŚƵŶ} 2011 melakukan percobaan pada 126 pasien dengan UDCA ĚŽƐŝƐ ƟŶŐŐŝ͕ ĚĂƌŝ ŚĂƐŝů ƉĞƌĐŽďĂĂŶ ƚĞƌƐĞďƵƚ ĚŝĚĂƉĂƚŬĂŶ h ĚŽƐŝƐ ƟŶŐŐŝ ĂŵĂŶ ĚŝŐƵŶĂŬĂŶ ĚĂŶ ŵĞŵƉĞƌďĂŝŬŝ ŬĂĚĂƌ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ͕ ƉĞŶĂŶĚĂ ĮďƌŽƐŝƐ͕ ĚĂŶ ďĞďĞƌĂƉĂ parameter metabolik.52_{Menurut Chalasani et.al pada} ƚĂŚƵŶ ϮϬϭϮ͕ h ƟĚĂŬ ĚŝƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝŬĂŶ ƉĂĚĂ ƚĞƌĂƉŝ E&>ĂƚĂƵE^,͘4

SIMPULAN

Terdapat beberapa pilihan terapi pada pasien dengan NAFLD dan bergantung pada derajat keparahan penyakit. Perubahan gaya hidup dengan merubah pola makan, ŵĞůĂŬƵŬĂŶ ĂŬƟǀŝƚĂƐ ĮƐŝŬ ƐĞĐĂƌĂ ƌƵƟŶ ĚĂŶ ŵĞŶƵƌƵŶŬĂŶ berat badan perlu diterapkan pada semua pasien dengan

E&>͘ WĞŵďĞƌŝĂŶ ĨĂƌŵĂŬŽƚĞƌĂƉŝ ƐĞƉĞƌƟ ǀŝƚĂŵŝŶ ĚĂŶ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞĚĂƉĂƚĚŝďĞƌŝŬĂŶƉĂĚĂŬĞůŽŵƉŽŬƉĂƐŝĞŶE^, tertentu. Selain daripada itu, terapi farmakologis maupun suplementasi diet lainnya masih membutuhkan studi lebih ůĂŶũƵƚƐĞďĞůƵŵĚĂƉĂƚĚŝũĂĚŝŬĂŶƌĞŬŽŵĞŶĚĂƐŝƚĞƌĂƉŝƌƵƟŶ͘ Penanganan faktor sindroma metabolik lainnya juga perlu dilakukan.

DAFTAR PUSTAKA

4. ^ĐŚǁĞŶŐĞƌ͕ <ĂƚŚĞƌŝŶĞ :W͘ ůŝŶŝĐĂů ƉƉƌŽĂĐŚĞƐ ƚŽ EŽŶͲůĐŽŚŽůŝĐ &ĂƩǇ >ŝǀĞƌ ŝƐĞĂƐĞ͘ tŽƌůĚ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ. 2014;7: 20(7):1712-1723. 5. DĂƌǌŝŽ,͕ŝŶĂ>͕&ĞŶŬĞů:D͘ŽŶĐĞƉƚƐĂŶĚdƌĞĂƚŵĞŶƚƉƉƌŽĂĐŚĞƐ ŝŶEŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ&ĂƩǇ>ŝǀĞƌŝƐĞĂƐĞ͘ĚǀĂŶĐĞƐŝŶ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ.2014: 1–7. 6. ǇƐŽŶ :<͕ ŶƐƚĞĞ YD͕ DĐWŚĞƌƐŽŶ ^͘ EŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ Ă ƉƌĂĐƟĐĂů ĂƉƉƌŽĂĐŚ ƚŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ &ƌŽŶƚůŝŶĞ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ. 2014;0:1-10 7. ŚĂůĂƐĂŶŝ E͕ zŽƵŶŽƐƐŝ ͕ >ĂǀŝŶĞ :͕ ŝĞŚů D͕ ƌƵŶƚ D͕ ƵƐŝ < et al͘ dŚĞ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ ĂŶĚ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ WƌĂĐƟĐĞ 'ƵŝĚĞůŝŶĞ ďǇ ƚŚĞ ŵĞƌŝĐĂŶ ƐƐŽĐŝĂƟŽŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ^ƚƵĚǇ ŽĨ >ŝǀĞƌ ŝƐĞĂƐĞƐ͕ ŵĞƌŝĐĂŶ ŽůůĞŐĞ ŽĨ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ŵĞƌŝĐĂŶ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐŝĐĂů ƐƐŽĐŝĂƟŽŶ͘ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. 2012;55(6):2005-2023. 8. ZĞĐƚŽƌZ^͕dŚǇĨĂƵůƚ:W͕tĞŝzĞƚĂů͘EŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ and the metabolic syndrome: An update. tŽƌůĚ : 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů 2008; 14(2): 185-192.

9. sĂůĚĞƐW͕ZĂŵŽƐ͕^ĂůŝŶĂƐ͘DĞƚĂďŽůŝĐ^ǇŶĚƌŽŵĞĂŶĚEŽŶͲ ĂůĐŽŚŽůŝĐ&ĂƩǇ>ŝǀĞƌŝƐĞĂƐĞ͘ŶŶĂůƐŽĨ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ 2009;8(1):1-24. 10. ůŬŚŽƵƌŝ E͕ DĐƵůůŽƵŐŚ :͘ EŽŶŝŶǀĂƐŝǀĞ ŝĂŐŶŽƐŝƐ ŽĨ E^, ĂŶĚ >ŝǀĞƌ&ŝďƌŽƐŝƐtŝƚŚŝŶƚŚĞ^ƉĞĐƚƌƵŵŽĨE&>͘'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇΘ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. 2012;8(10):661-668. 11. DĂĐŚĂĚŽ Ds͕ WŝŶƚŽ ,͘ EŽŶͲŝŶǀĂƐŝǀĞ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ ŽĨ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ĐƌŝƟĐĂů ĂƉƉƌĂŝƐĂů͘ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. 2013;58:1007-1019. 12. >ĂƌĞĐƋƵĞ Z͕ ďďĂƐ ͕ ŶĂŶŝĂ &͕ &ĞƌĞŶĐŝ W͕ 'ŽŚ <>͕ ,ĂŵŝĚ ^^ et al͘ tŽƌůĚ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ KƌŐĂŶŝƐĂƟŽŶ 'ůŽďĂů 'ƵŝĚĞůŝŶĞƐ EŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ&ĂƩǇ>ŝǀĞƌŝƐĞĂƐĞĂŶĚEŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ^ƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘ :ůŝŶ'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů. 2014;48(6):467-473. 13. ZĂĮƋE͕zŽƵŶŽƐƐŝD͘EŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ĂƉƌĂĐƟĐĂů ĂƉƉƌŽĂĐŚ ƚŽ ĞǀĂůƵĂƟŽŶ ĂŶĚ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ͘ ůŝŶ >ŝǀĞƌ ŝƐ. 2009;13:249–266. 14. ǇƐŽŶ :<͕ ŶƐƚĞĞ YD͕ DĐWŚĞƌƐŽŶ ^͘ ZĞƉƵďůŝƐŚĞĚ͗ EŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ĂƉƌĂĐƟĐĂůĂƉƉƌŽĂĐŚƚŽƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘WŽƐƚŐƌĂĚDĞĚ J. 2015 Feb;91(1072):92–101. 15. >ĂƌĞĐƋƵĞ Z͕ ďďĂƐ ͕ ŶĂŶŝĂ &͕ &ĞƌĞŶĐŝ W͕ <ŚĂŶ '͕ 'ŽŚ <Ͳ>͕ Ğƚ Ăů͘ tŽƌůĚ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ KƌŐĂŶŝƐĂƟŽŶ 'ůŽďĂů 'ƵŝĚĞůŝŶĞƐ͗ EŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ&ĂƩǇ>ŝǀĞƌŝƐĞĂƐĞĂŶĚEŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ^ƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘ :ŽƵƌŶĂůŽĨůŝŶŝĐĂů'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ͘ϮϬϭϰ:ƵŶ͖ϭ͘ 16. WƌŽŵƌĂƚ<͕<ůĞŝŶĞƌ͕EŝĞŵĞŝĞƌ,D͕:ĂĐŬǀŽŶǇ͕<ĞĂƌŶƐD͕tĂŶĚƐ :Z͕ĞƚĂů͘ZĂŶĚŽŵŝǌĞĚŽŶƚƌŽůůĞĚdƌŝĂůdĞƐƟŶŐƚŚĞīĞĐƚƐŽĨtĞŝŐŚƚ >ŽƐƐ ŽŶ EŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ^ƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ;E^,Ϳ͘ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ͘ ϮϬϭϬ Jan;51(1):121–9. 17. ƌĂď:W͕ĂŶĚŝĂZ͕ĂƉĂƚĂZ͕DƵŹŽǌ͕ƌĂŶĐŝďŝĂ:W͕WŽŶŝĂĐŚŝŬ:͕Ğƚ Ăů͘ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ŶĞǀŝĚĞŶĐĞͲ ďĂƐĞĚ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌĂĐƟĐĞ ƌĞǀŝĞǁ͘ tŽƌůĚ : 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů͘ ϮϬϭϰ ^ĞƉ 14;20(34):12182–201 18. ,ĂƌƌŝƐŽŶ^͕ƌƵŶƚD͕&ĞĐŚƚt:͕EĞƵƐĐŚǁĂŶĚĞƌͲdĞƚƌŝ͘KƌůŝƐƚĂƚ ĨŽƌŽǀĞƌǁĞŝŐŚƚƐƵďũĞĐƚƐǁŝƚŚŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ;E^,Ϳ͗ ĂƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞƚƌŝĂů͘,WdK>K'zϮϬϬϵ͖ϰϵ͗ϴϬͲϴϲ͘ 19. ĞůďĞƌͲ^ĂŐŝ ^͕ <ĞƐƐůĞƌ ͕ ƌĂǌŽǁƐŬǇ ͕ tĞďď D͕ >ƵƌŝĞ z͕ ^ĂŶƚŽ D͕ Ğƚ Ăů͘ ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚ ƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚ ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů ŽĨ ŽƌůŝƐƚĂƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ůŝŶ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů,ĞƉĂƚŽů͘ϮϬϬϲDĂǇ͖ϰ;ϱͿ͗ϲϯϵʹϰϰ͘ 20. DƵŵŵĂĚŝ ZZ͕ <ĂƐƚƵƌŝ <^͕ ŚĞŶŶĂƌĞĚĚǇŐĂƌŝ ^͕ ^ŽŽĚ '<͘ īĞĐƚ ŽĨ ďĂƌŝĂƚƌŝĐ ƐƵƌŐĞƌǇ ŽŶ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ ƐǇƐƚĞŵĂƟĐ

(7)

ƌĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ŵĞƚĂͲĂŶĂůǇƐŝƐ͘ ůŝŶ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů ,ĞƉĂƚŽů͘ ϮϬϬϴ Dec;6(12):1396–402. 21. ZǇĂŶD͕/ƚƐŝŽƉŽƵůŽƐ͕dŚŽĚŝƐd͕tĂƌĚ'͕dƌŽƐƚE͕,ŽīĞƌďĞƌƚŚ^͕Ğƚ Ăů͘dŚĞDĞĚŝƚĞƌƌĂŶĞĂŶĚŝĞƚŝŵƉƌŽǀĞƐŚĞƉĂƟĐƐƚĞĂƚŽƐŝƐĂŶĚŝŶƐƵůŝŶ ƐĞŶƐŝƟǀŝƚǇ ŝŶ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ : ,ĞƉĂƚŽů͘ϮϬϭϯ:Ƶů͖ϱϵ;ϭͿ͗ϭϯϴʹϰϯ͘ 22. :ĂŶĐǌǇŬt͕^ŽĐŚĂW͕>ĞďĞŶƐǌƚĞũŶ͕tŝĞƌǌďŝĐŬĂ͕DĂǌƵƌ͕EĞƵŚŽīͲ DƵƌĂǁƐŬĂ :͕ Ğƚ Ăů͘ KŵĞŐĂͲϯ ĨĂƩǇ ĂĐŝĚƐ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ŶŽŶͲ ĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ ĚĞƐŝŐŶ ĂŶĚ ƌĂƟŽŶĂůĞ ŽĨ ƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚ controlled trial. BMC Pediatr. 2013 May 23;13:85.

23. WĂƌŬĞƌ ,D͕ :ŽŚŶƐŽŶ E͕ ƵƌĚŽŶ ͕ ŽŚŶ :^͕ K͛ŽŶŶŽƌ ,d͕ 'ĞŽƌŐĞ:͘KŵĞŐĂͲϯƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶĂŶĚŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ Ă ƐǇƐƚĞŵĂƟĐ ƌĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ŵĞƚĂͲĂŶĂůǇƐŝƐ͘ : ,ĞƉĂƚŽů͘ ϮϬϭϮ Apr;56(4):944–51. 24. ŚĂŶŐ z͕ ƌŐŽ <͕ ůͲKƐĂŝŵŝ D^͕ ĂůĚǁĞůů ^,͘ dŚĞƌĂƉǇ ŽĨ E&>͗ĂŶƟŽǆŝĚĂŶƚƐĂŶĚĐǇƚŽƉƌŽƚĞĐƟǀĞĂŐĞŶƚƐ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨůŝŶŝĐĂů 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ. 2006;40(supplement 1):S51–S60 25. WĂƌŽůĂ D͕ DƵƌĂĐĂ Z͕ ŝĂŶǌĂŶŝ /͕ Ğƚ Ăů͘ sŝƚĂŵŝŶ ĚŝĞƚĂƌǇ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶ ŝŶŚŝďŝƚƐ ƚƌĂŶƐĨŽƌŵŝŶŐ ŐƌŽǁƚŚ ĨĂĐƚŽƌ ɴ1 gene ĞǆƉƌĞƐƐŝŽŶŝŶƚŚĞƌĂƚůŝǀĞƌ͘&^>ĞƩĞƌƐ. 1992;308(3):267–270. 26. ƐůĂŵƉĂƌĂƐƚ d͕ ŐŚƚĞƐĂĚ ^͕ WŽƵƐƚĐŚŝ ,͕ ,ĞŬŵĂƚĚŽŽƐƚ ͘ ZĞĐĞŶƚ ĂĚǀĂŶĐĞƐ ŝŶ ĚŝĞƚĂƌǇ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƟŽŶ͕ ŝŶ ƚƌĞĂƟŶŐ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͘tŽƌůĚ:,ĞƉĂƚŽů͘ϮϬϭϱ&ĞďϮϳ͖ϳ;ϮͿ͗ϮϬϰʹϭϮ 27. dŚŽŵĂ ͕ ĂǇ W͕ dƌĞŶĞůů D/͘ >ŝĨĞƐƚǇůĞ ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞŝŶĂĚƵůƚƐ͗ƐǇƐƚĞŵĂƟĐ ƌĞǀŝĞǁ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ͘ϮϬϭϮ:ĂŶϭ͖ϱϲ;ϭͿ͗Ϯϱϱʹϲϲ 28. ,ĂůůƐǁŽƌƚŚ<͕&ĂƩĂŬŚŽǀĂ'͕,ŽůůŝŶŐƐǁŽƌƚŚ<'͕dŚŽŵĂ͕DŽŽƌĞ^͕ dĂǇůŽƌZ͕ĞƚĂů͘ZĞƐŝƐƚĂŶĐĞĞǆĞƌĐŝƐĞƌĞĚƵĐĞƐůŝǀĞƌĨĂƚĂŶĚŝƚƐŵĞĚŝĂƚŽƌƐ ŝŶŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŽĨǁĞŝŐŚƚůŽƐƐ͘'Ƶƚ͘ 2011 Sep;60(9):1278–83 29. ^ŽĨĞƌ͕ŽĂǌD͕DĂƚĂƐ͕DĂƐŚĂǀŝD͕^ŚĂƌŐŽƌŽĚƐŬǇD͘dƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ŝŶƐƵůŝŶ ƐĞŶƐŝƟǌĞƌ ŵĞƞŽƌŵŝŶ ŝŵƉƌŽǀĞƐ ĂƌƚĞƌŝĂů ƉƌŽƉĞƌƟĞƐ͕ ŵĞƚĂďŽůŝĐ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͕ ĂŶĚ ůŝǀĞƌ ĨƵŶĐƟŽŶ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ĂƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚ͕ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ trial. Metab Clin Exp. 2011 Sep;60(9):1278–84.

30. ,ĂũŝĂŐŚĂŵŽŚĂŵŵĂĚŝ͕ŝĂĞĞ͕KǀĞŝƐŝ^͕DĂƐƌŽŽƌ,͘īĞĐƚƐŽĨ ŵĞƞŽƌŵŝŶ͕ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞ͕ĂŶĚƐŝůǇŵĂƌŝŶƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽŶŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ &ĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ĂƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚĐŽŶƚƌŽůůĞĚƉŝůŽƚƐƚƵĚǇ͘,ĞƉĂƚDŽŶ͘ 2012 Aug;12(8):e6099. 31. ^ŚŝĞůĚƐ tt͕ dŚŽŵƉƐŽŶ <͕ 'ƌŝĐĞ '͕ ,ĂƌƌŝƐŽŶ ^͕ ŽǇůĞ t:͘ dŚĞĞīĞĐƚ ŽĨ ŵĞƞŽƌŵŝŶ ĂŶĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ƚŚĞƌĂƉǇ ǀĞƌƐƵƐ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ƚŚĞƌĂƉǇĂůŽŶĞ ŝŶ ŶŽŶĚŝĂďĞƟĐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ŝŶƐƵůŝŶ ƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞĂŶĚ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ ;E^,Ϳ͗ Ă ƉŝůŽƚ ƐƚƵĚǇ͘ dŚĞƌĂƉ Ěǀ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůϮϬϬϵ͖Ϯ͗ϭϱϳͲϲϯ 32. ^ŚǇĂŶŐĚĂŶ͕ůĂƌ͕'ŚŽƵƌŝE͕,ĞŶĚĞƌƐŽŶZ͕'ƵƌƵŶŐd͕WƌĞŝƐƐ͕ Ğƚ Ăů͘ /ŶƐƵůŝŶ ƐĞŶƐŝƟƐĞƌƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ Ă ƐǇƐƚĞŵĂƟĐ ƌĞǀŝĞǁ͘ ,ĞĂůƚŚ dĞĐŚŶŽů ƐƐĞƐƐ͘ ϮϬϭϭ EŽǀ͖ϭϱ;ϯϴͿ͗ϭʹϭϭϬ͘ 33. >ƵƚĐŚŵĂŶ '͕ DŽĚŝ ͕ <ůĞŝŶĞƌ ͕ WƌŽŵƌĂƚ <͕ ,ĞůůĞƌ d͕ 'ŚĂŶǇ D͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ĞīĞĐƚƐ ŽĨ ĚŝƐĐŽŶƟŶƵŝŶŐ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. Aug 2007;46(2):424-9. 34. ^ĂŶǇĂů:͕ŚĂůĂƐĂŶŝE͕<ŽǁĚůĞǇ<s͕DĐƵůůŽƵŐŚ͕ŝĞŚůD͕ĂƐƐ ED͕ Ğƚ Ăů͘ WŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞ͕ ǀŝƚĂŵŝŶ ͕ Žƌ ƉůĂĐĞďŽ ĨŽƌ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘EŶŐů:DĞĚ. May 6 2010;362(18):1675-85. 35. ĂůĚǁĞůů ^,͕ WĂƚƌŝĞ :d͕ ƌƵŶƚ D͕ ZĞĚŝĐŬ :͕ ĂǀŝƐ ͕ WĂƌŬ ^,͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ĞīĞĐƚƐ ŽĨ ϰϴ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƌŽƐŝŐůŝƚĂǌŽŶĞ ŽŶ ŚĞƉĂƚŽĐǇƚĞ ŵŝƚŽĐŚŽŶĚƌŝĂŝŶŚƵŵĂŶŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. Oct 2007;46(4):1101-7. 36. ŽĞƩĐŚĞƌ͕ƐĂŬŽ'͕WƵĐŝŶŽ&͕tĞƐůĞǇZ͕>ŽŽŵďĂZ͘DĞƚĂͲĂŶĂůǇƐŝƐ͗ ƉŝŽŐůŝƚĂǌŽŶĞŝŵƉƌŽǀĞƐůŝǀĞƌŚŝƐƚŽůŽŐǇĂŶĚĮďƌŽƐŝƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘ ůŝŵĞŶƚ WŚĂƌŵĂĐŽů dŚĞƌ͘ ϮϬϭϮ Jan;35(1):66–75 37. EŝƐƐĞŶ ^͕ tŽůƐŬŝ <͘ ZŽƐŝŐůŝƚĂǌŽŶĞ ƌĞǀŝƐŝƚĞĚ͗ ĂŶ ƵƉĚĂƚĞĚ ŵĞƚĂͲ ĂŶĂůǇƐŝƐ ŽĨ ƌŝƐŬ ĨŽƌ ŵǇŽĐĂƌĚŝĂů ŝŶĨĂƌĐƟŽŶ ĂŶĚ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ mortality. ƌĐŚ/ŶƚĞƌŶDĞĚ. Jul 26 2010;170(14):1191-1201 38. <ĞƌŶD͕<ůƂƟŶŐE͕EŝĞƐƐĞŶ,'͕dŚŽŵĂƐ>͕^ƟůůĞƌ͕DĂƌŬD͕ĞƚĂů͘ >ŝŶĂŐůŝƉƟŶŝŵƉƌŽǀĞƐŝŶƐƵůŝŶƐĞŶƐŝƟǀŝƚǇĂŶĚŚĞƉĂƟĐƐƚĞĂƚŽƐŝƐŝŶĚŝĞƚͲ induced obesity. PLoS ONE. 2012;7(6):e38744.

39. zŝůŵĂǌz͕zŽŶĂůK͕ĞǇŶĞůŝK͕ĞůŝŬĞů͕<ĂůĂǇĐŝ͕ƵŵĂŶ'͘īĞĐƚƐ ŽĨƐŝƚĂŐůŝƉƟŶŝŶĚŝĂďĞƟĐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘ ĐƚĂ'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů͘ĞůŐ͘ϮϬϭϮ:ƵŶ͖ϳϱ;ϮͿ͗ϮϰϬʹϰ͘ 40. /ǁĂƐĂŬŝd͕zŽŶĞĚĂD͕/ŶĂŵŽƌŝD͕^ŚŝƌĂŬĂǁĂ:͕,ŝŐƵƌĂƐŚŝd͕DĂĞĚĂ ^͕ Ğƚ Ăů͘ ^ŝƚĂŐůŝƉƟŶ ĂƐ Ă ŶŽǀĞů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŐĞŶƚ ĨŽƌ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ &ĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƚǇƉĞ Ϯ ĚŝĂďĞƚĞƐ ŵĞůůŝƚƵƐ͘ ,ĞƉĂƚŽŐĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐǇ͘ϮϬϭϭĞĐ͖ϱϴ;ϭϭϮͿ͗ϮϭϬϯʹϱ͘ 41. ŝŶŐy͕^ĂǆĞŶĂE<͕>ŝŶ^͕'ƵƉƚĂE͕ŶĂŶŝĂ&͘ǆĞŶĚŝŶͲϰ͕ĂŐůƵĐĂŐŽŶͲ ůŝŬĞƉƌŽƚĞŝŶͲϭ;'>WͲϭͿƌĞĐĞƉƚŽƌĂŐŽŶŝƐƚ͕ƌĞǀĞƌƐĞƐŚĞƉĂƟĐƐƚĞĂƚŽƐŝƐŝŶ ŽďͬŽďŵŝĐĞ͘,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ. 2006;43(1):173–181.

42. ^ŚĂƌŵĂ ^͕ DĞůůƐ :͕ &Ƶ WW͕ ^ĂǆĞŶĂ E<͕ ŶĂŶŝĂ &͘ '>WͲϭ ĂŶĂůŽŐƐ ƌĞĚƵĐĞŚĞƉĂƚŽĐǇƚĞƐƚĞĂƚŽƐŝƐĂŶĚŝŵƉƌŽǀĞƐƵƌǀŝǀĂůďǇĞŶŚĂŶĐŝŶŐƚŚĞ ƵŶĨŽůĚĞĚƉƌŽƚĞŝŶƌĞƐƉŽŶƐĞĂŶĚƉƌŽŵŽƟŶŐŵĂĐƌŽĂƵƚŽƉŚĂŐǇ͘W>Ž^ One. 2011;6e25269

43. &ĂŶ ,͕ WĂŶ Y͕ yƵ z͕ zĂŶŐ y͘ ǆĞŶĂƟĚĞ ŝŵƉƌŽǀĞƐ ƚǇƉĞ Ϯ ĚŝĂďĞƚĞƐ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ǁŝƚŚ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ƌƋ ƌĂƐ Endocrinol Metabol. 2013 Dec;57(9):702–8.

44. ƚŚǇƌŽƐs'͕dǌŝŽŵĂůŽƐ<͕'ŽƐƐŝŽƐd͕'ƌŝǀĂd͕ŶĂŐŶŽƐƟƐW͕<ĂƌŐŝŽƟƐ <͕ Ğƚ Ăů͘ ^ĂĨĞƚǇ ĂŶĚ ĞĸĐĂĐǇ ŽĨ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ƐƚĂƟŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĐŽƌŽŶĂƌǇŚĞĂƌƚĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚ ĂďŶŽƌŵĂůůŝǀĞƌƚĞƐƚƐŝŶƚŚĞ'ƌĞĞŬƚŽƌǀĂƐƚĂƟŶĂŶĚŽƌŽŶĂƌǇ,ĞĂƌƚ ŝƐĞĂƐĞ ǀĂůƵĂƟŽŶ ;'ZͿ ^ƚƵĚǇ͗ Ă ƉŽƐƚͲŚŽĐ ĂŶĂůǇƐŝƐ͘ >ĂŶĐĞƚ͘ 2010 Dec 4;376(9756):1916–22. 45. ĂǇƐ ,͕ ŽŚĞŶ ͕ ŚĂůĂƐĂŶŝ E͕ ,ĂƌƌŝƐŽŶ ^͘ Ŷ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ďǇ ƚŚĞ^ƚĂƟŶ>ŝǀĞƌ^ĂĨĞƚǇdĂƐŬ&ŽƌĐĞ͗ϮϬϭϰƵƉĚĂƚĞ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨůŝŶŝĐĂů Lipidology. 2014 May 1;8(3):S47–57. 46. &ŽƐƚĞƌ d͕ ƵĚŽī D:͕ ^ĂĂď ^͕ ŚŵĂĚŝ E͕ 'ŽƌĚŽŶ ͕ 'ƵĞƌĐŝ ͘ ƚŽƌǀĂƐƚĂƟŶ ĂŶĚ ĂŶƟŽǆŝĚĂŶƚƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͗ƚŚĞ^ƚ&ƌĂŶĐŝƐ,ĞĂƌƚ^ƚƵĚǇƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚĐůŝŶŝĐĂů trial. ŵ:'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů. Jan 2011;106(1):71-7. 47. ƐůĂŵŝ >͕DĞƌĂƚ^͕DĂůĞŬǌĂĚĞŚZ͕EĂƐƐĞƌŝͲDŽŐŚĂĚĚĂŵ ^͕ƌĂŵŝŶ ,͘ ^ƚĂƟŶƐ ĨŽƌ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘ŽĐŚƌĂŶĞĂƚĂďĂƐĞ^ǇƐƚZĞǀ͘ϮϬϭϯ͖ϭϮ͗ϬϬϴϲϮϯ͘ 48. ďĞů d͕ &ĞŚĠƌ :͕ ŝŶǇĂ ͕ ůĚŝŶ D'͕ <ŽǀĄĐƐ ͘ ^ĂĨĞƚǇ ĂŶĚ ĞĸĐĂĐǇ ŽĨ ĐŽŵďŝŶĞĚ ĞǌĞƟŵŝďĞͬƐŝŵǀĂƐƚĂƟŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ƐŝŵǀĂƐƚĂƟŶ ŵŽŶŽƚŚĞƌĂƉǇ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ Med. Sci. Monit. 2009 Dec;15(12):MS6–11.

49. WĂƌŬ ,͕ ^ŚŝŵĂ d͕ zĂŵĂŐƵĐŚŝ <͕ DŝƚƐƵǇŽƐŚŝ ,͕ DŝŶĂŵŝ D͕ zĂƐƵŝ <͕ Ğƚ Ăů͘ ĸĐĂĐǇ ŽĨ ůŽŶŐƚĞƌŵ ĞǌĞƟŵŝďĞ ƚŚĞƌĂƉǇ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ĨĂƩǇ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ :͘ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů͘ ϮϬϭϭ Jan;46(1):101–7. 50. &ĂďďƌŝŶŝ ͕ DŽŚĂŵŵĞĚ ^͕ <ŽƌĞŶďůĂƚ <D͕ DĂŐŬŽƐ &͕ DĐƌĞĂ :͕ WĂƩĞƌƐŽŶt͕ĞƚĂů͘īĞĐƚŽĨ&ĞŶŽĮďƌĂƚĞĂŶĚEŝĂĐŝŶŽŶ/ŶƚƌĂŚĞƉĂƟĐ dƌŝŐůǇĐĞƌŝĚĞ ŽŶƚĞŶƚ͕ sĞƌǇ >ŽǁͲĞŶƐŝƚǇ >ŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ <ŝŶĞƟĐƐ͕ ĂŶĚ /ŶƐƵůŝŶ ĐƟŽŶ ŝŶ KďĞƐĞ ^ƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ EŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ &ĂƩǇ >ŝǀĞƌ Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2727–35. 51. &ĞƌŶĄŶĚĞǌͲDŝƌĂŶĚĂ ͕ WĠƌĞǌͲĂƌƌĞƌĂƐ D͕ ŽůŝŶĂ &͕ >ſƉĞǌͲůŽŶƐŽ '͕ sĂƌŐĂƐ ͕ ^ŽůşƐͲ,ĞƌƌƵǌŽ :͘ ƉŝůŽƚ ƚƌŝĂů ŽĨ ĨĞŶŽĮďƌĂƚĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŶŽŶͲĂůĐŽŚŽůŝĐĨĂƩǇůŝǀĞƌĚŝƐĞĂƐĞ͘ŝŐ>ŝǀĞƌŝƐ͘ϮϬϬϴ Mar;40(3):200–5 52. ŚĂŵƵůŝƚƌĂƚ t͕ ƵƌŚĞŶŶĞ :͕ ZĞŚůĞŶ d͕ WĂƚŚŝů ͕ ^ƚƌĞŵŵĞů t͘ ŝůĞ ƐĂůƚͲƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚ ĐŽŶũƵŐĂƚĞ ƵƌƐŽĚĞŽǆǇĐŚŽůǇů ůǇƐŽƉŚŽƐƉŚĂƟĚǇůĞƚŚĂŶŽůĂŵŝĚĞ ĂƐ Ă ŚĞƉĂƚŽƉƌŽƚĞĐƟǀĞ ĂŐĞŶƚ͘ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ͘ϮϬϬϵ:Ƶů͖ϱϬ;ϭͿ͗ϭϰϯʹϱϰ͘ 53. WĂƚŚŝů ͕ tĂƌƚŚ ͕ ŚĂŵƵůŝƚƌĂƚ t͕ ^ƚƌĞŵŵĞů t͘ dŚĞ ƐǇŶƚŚĞƟĐ ďŝůĞ ĂĐŝĚͲƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚ ĐŽŶũƵŐĂƚĞ ƵƌƐŽĚĞŽǆǇĐŚŽůǇů ůǇƐŽƉŚŽƐƉŚĂƟĚǇůĞƚŚĂŶŽůĂŵŝĚĞ ƐƵƉƉƌĞƐƐĞƐ dE&ɲͲŝŶĚƵĐĞĚ ůŝǀĞƌ ŝŶũƵƌǇ͘:,ĞƉĂƚŽů͘ϮϬϭϭƉƌ͖ϱϰ;ϰͿ͗ϲϳϰʹϴϰ͘ 54. <ŝŵ :<͕ >ĞĞ <^͕ >ĞĞ <͕ >ĞĞ ^z͕ ŚĂŶŐ ,z͕ ŚŽŝ :͕ Ğƚ Ăů͘ KŵĞŐĂͲϯ ƉŽůǇƵŶƐĂƚƵƌĂƚĞĚ ĨĂƩǇ ĂĐŝĚ ĂŶĚ ƵƌƐŽĚĞŽǆǇĐŚŽůŝĐ ĂĐŝĚ ŚĂǀĞ ĂŶ ĂĚĚŝƟǀĞ ĞīĞĐƚ ŝŶ ĂƩĞŶƵĂƟŶŐ ĚŝĞƚͲŝŶĚƵĐĞĚ ŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐ ƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐŝŶŵŝĐĞ͘ǆƉDŽůDĞĚ͘ϮϬϭϰĞĐ͖ϰϲ;ϭϮͿ͗ĞϭϮϳ͘ 55. ZĂƚǌŝƵ s͕ ĚĞ >ĞĚŝŶŐŚĞŶ s͕ KďĞƌƟ &͕ DĂƚŚƵƌŝŶ W͕ tĂƌƚĞůůĞͲůĂĚŽƵ ͕ ZĞŶŽƵ ͕ Ğƚ Ăů͘ ƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů ŽĨ ŚŝŐŚͲĚŽƐĞ ƵƌƐŽĚĞƐŽǆǇĐŚŽůŝĐĂĐŝĚĨŽƌŶŽŶĂůĐŽŚŽůŝĐƐƚĞĂƚŽŚĞƉĂƟƟƐ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨ ,ĞƉĂƚŽůŽŐǇ͘ϮϬϭϭDĂǇϭ͖ϱϰ;ϱͿ͗ϭϬϭϭʹϵ͘