Interaksi obat
Interaksi obat
Buku teks yang dapat dipelajari :
Buku teks yang dapat dipelajari :
1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions
1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions
Monograph 1996
Monograph 1996
2. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5
2. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5thth ed., 1999ed., 1999
3. Buku penunjang :
Interaksi obat
Interaksi obat
(1)
(1)
Interaksi obat-obat
Interaksi obat-obat
sistem syaraf pusat
Interaksi obat
Interaksi obat
(1)
(1)
Interaksi obat-obat
Interaksi obat-obat
sistem syaraf pusat
Obat-obat Antiepilepsi
Obat-obat Antiepilepsi
Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang.
yang ditandai dengan kejang berulang.
Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatusInsiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun
dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun
Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitasEpilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang
elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagaidapat disebabkan berbagai stimulus.
stimulus.
Gangguan aktivitas elektrik ini Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkamenyebabkann terjadinya kejang
Obat-obat Antiepilepsi
Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan
mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan aktivitas
elektrik yang menyimpang.
Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik
terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.
Fenitoin
Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin
yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air.
Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan
keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.
Farmakokinetika fenitoin
Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi
oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny oleh enzim sitokrom P450
Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung
karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenum
Farmakokinetika fenitoin
Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan
albumin.
Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin
dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein.
Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 ± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam
Interaksi Fenitoin + amiodaron
Kadar plasma fenitoin meningkat terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.
Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun. Kasus klinis :
3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan
vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya
kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.
Interaksi Fenitoin + amiodaron
Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg
amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.
Mekanisme :
Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan
kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein.
Fenitoin adalah penginduksi enzim meningkatkan metabolisme menurunkan kadar amiodaron.
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh
dikoumarol dan warfarin.
Fenitoin mengurangi efek antikoagulan
dikoumarol tapi meningkatkan efek
warfarin.
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari
setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin
meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak
setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol.
Seorang pasien yang mendapat 300mg
fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera
setelah mendapat warfarin
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kasus klinis :
6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol
(40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.
Waktu pembekuan darah seorang pasien yang
mendapat warfarin meningkat setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan dosis warfarin hingga 25%.
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Mekanisme :
Mekanisme interaksi kompleks.
Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di
hati mengurangi ekskresi.
Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol,
mengurangi metabolisme warfarin.
Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati
yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau
menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu
terpengaruh.
Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan
fenobarbital.
Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila
ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital :
Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan
fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma fenitoin turun.
Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin :
Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.
Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma fenobarbital hingga 2x lipat.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Mekanisme :
Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap metabolisme fenitoin :
Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens
fenitoin
Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme
melalui kompetisi sistem enzim.
Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan antara kedua mekanisme ini.
Interaksi Fenitoin + H
2-bloker
Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak
diturunkan.
Mekanisme :
Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten
akumulasi kadar fenitoin mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.
Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung.
Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia
Interaksi Fenitoin + kloramfenikol
Kadar plasma fenitoin meningkat oleh
kloramfenikol Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.
Mekanisme :
Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten
akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih.
Interaksi antar obat-obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi Obat yang ditambahkan Efek Fenitoin Karbamazepin Asam valproat Fenobarbital << Fenitoin << fenitoin total << or >> fenitoin Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin << Karbamazepin << karbamazepin Asam valproat Karbamazepin
Fenobarbital Fenitoin
<< asam valproat << asam valproat << asam valproat
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN
Obat yang mempengaruhi :
Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin Simetidin : >> FNT (fenitoin)
Kloramfenikol : >> FNT Flukonazol : >> FNT
INH : >> FNT
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Bishidroksikumarin : penurunan efek
antikoagulan
Asam folat : penurunan efek asam folat Kuinidin : penurunan efek kuinidin
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain Karbamazepin :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> CBZ (karbamazepin) Eritromisin : >> CBZ
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain KARBAMAZEPIN
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
Doksisiklin : << doksisiklin Teofilin : << teofilin
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT :
Obat yang mempengaruhi :
Simetidin : >> asam valproat
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT
Obat yang dipengaruhi :
Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor
reseptor GABA (gamma-aminobutyric acid).
Pengikatan GABA pada reseptornya
pembukaan kanal Cl- memungkinkan
masuknya ion Cl melewati membran sel
syaraf meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel sel sukar
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor
GABA tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl menghambat neuron efek depresi.
Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik,
relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Interaksi BDZ meliputi interaksi
farmakokinetik maupun farmakodinamik.
Interaksi farmakokinetik terutama melalui
inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ.
Interaksi farmakodinamik terutama terjadi
dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)
BDZ + Antikonvulsan
Klirens diazepam meningkat pada
pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.
Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh
karbamazepin dan fenitoin perlu dosis midazolam yang lebih besar.
Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian
BDZ + Antifungsi golongan azol
Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara
bermakna meningkatkan serum midazolam & triazolam per oral meningkatkan efek
sedasi perlu penyesuaian dosis.
Ketokonazol tidak merubah efek klinik
klordiazepoksida secara signifikan, tapi
meningkatkan efek alprazolam dan midazolam.
Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh
golongan azol meningkatkan kadar plasma BDZ.
Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya
itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.
BDZ + penghambat kanal Ca
Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam
meningkat oleh diltiazem atau verapamil dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50%
Tidak ada interaksi bermakna antara
diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara temazepam-diltiazem.
Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat
enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.
