1
PENATALAKSANAAN LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK
PADA KEHAMILAN
Fitria
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
Fakultas Kedokteran Unsyiah / RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh [email protected]
Abstrak. Kehamilan pada pasien lupus eriematosus sistemik (LES) dapat meningkatkan angka kejadian kekambuhan dari penyakitnya sedangkan LES juga merupakan suatu penyulit kehamilan serta dapat menyebabkan kelainan pertumbuhan janin, kelahiran preterm, lupus neonatal maupun kematian janin. Penatalaksanaan yang tepat dan komprehensif pada LES dengan kehamilan sangat diperlukan, seperti konseling pra kehamilan, penghentian obat sitotoksik sebelum terjadi konsepsi serta pemilihan obat dan dosis yang sesuai sehingga tidak mengganggu pertumbuhan janin namun masih dapat menekan aktivitas penyakit LES.
Kata kunci: Lupus eritematosus sistemik, kehamilan, penatalaksanaan
Abstract. Systemic lupus eriematosus (SLE) may increase the incidence of
recurrence of the disease while the LES is also a complication of pregnancy and can cause abnormal fetal growth, preterm birth, neonatal lupus and fetal death. Precise and comprehensive management of the LES with pregnancy is necessary, such as pre-pregnancy counseling, cytotoxic drug discontinuation prior to conception and the selection of appropriate drug and dosage so as not to interfere with fetal growth but is still able to suppress disease activity LES.
Key words: Systemic lupus erythematosus, pregnancy, therapy
PENDAHULUAN
Lupus eritematosus sistemik (LES) merupakan penyakit autoimun yang ditandai dengan inflamasi organ multi sistem antara lain kulit, paru-paru, jantung, ginjal dan komponen darah akibat pengendapan kompleks imun yang tidak spesifik. Etiologi LES masih belum jelas namun berhubungan dengan faktor genetik, hormonal, radiasi ultra violet, virus maupun obat-obatan. Penyakit ini sering dijumpai pada perempuan usia reproduksi aktif daripada laki-laki dengan rasio 8-10:1.
Prevalensi LES diperkirakan 4-25 kasus setiap 100.000 penduduk. Di Amerika Serikat lebih dari 16.000 kasus baru setiap tahunnya dan lebih sering pada orang-orang asia ( 18-24 tiap 100.000) daripada orang kulit hitam (4 tiap 100.000). Survei yang dilakukan di India menunjukkan 1 kasus dari 25.000 penduduk dan di Cina 70 kasus dari 100.000 penduduk menderita LES.
Kehamilan meningkatkan risiko LES menjadi aktif berkisar antara 40-60%. Lupus eritematosus sistemik pada kehamilan merupakan suatu penyulit kehamilan, berpotensi mengakibatkan kematian janin, kelahiran preterm maupun kelainan pertumbuhan janin.Bayi yang lahir dari penderita LES dapat menyebabkan lupus eritematosus neonatal, walaupun kejadiannya sangat jarang (1:20.000 kelahiran hidup).
Modalitas utama pengobatan LES adalah penggunaan kortikosteroid, obat anti inflamasi non steroid (OAINS), anti malaria, dan imunosupresan.Pengobatan LES pada kehamilan sering tidak memberikan pengobatan polifarmaka dan pemberian obat dimulai dengan dosis serendah mungkin yang masih bermanfaat untuk menekan aktivitas penyakit LES.
Tinjauan pustaka ini akan membahas mengenai penatalaksanaan LES pada kehamilan.
LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK DAN KEHAMILAN
Penderita LES tidak mengalami gangguan fungsi reproduksi dan dapat hamil kecuali jika LES yang dideritanya sangat berat dan aktif. Penderita yang ingin hamil harus dalam kondisi LES terkontrol selama minimal 6 bulan sebelum konsepsi dilakukan.
Pada penderita LES terjadi gangguan imunoregulasi seluler seperti peningkatan aktifitas sel T helper dan inhibisi sel T supressor yang menyebabkan peningkatan proliferasi dan aktifitas sel B sehingga menimbulkan hiperaktifitas respon imunitas humoral. Peningkatan ini menyebabkan produksi autoantibodi poliklonal berlebihan terhadap antigen tubuh. Autoantibodi yang berikatan dengan antigen menyebabkan terbentuknya komplek imun.
Komplek imun mengaktifasi sistem komplemen untuk melepaskan C3a dan C5a yang merangsang sel basofil membebaskan amina vasoaktif seperti histamin sehingga permeabilitas vaskuler meningkat terutama arteri kecil dan arteriol. Peningkatan permeabilitas vaskuler menyebabkan pengendapan kompleks imun pada sel endotel arteri dan arteriol jaringan serta menginduksi terjadi agregasi trombosit membentuk mikro trombus pada jaringan kolagen membrana basalis sel endotel. Sel radang seperti polimorfonuklear (PMN), morfonuklear (MN), basofil dan sel mast yang tertarik kearah lesi oleh peptida kemotaktik komplemen tidak mampu melakukan fagositosis terhadap seluruh endapan komplek imun sehingga
membebaskan enzim lisosomal yang merupakan mediator inflamasi penyebab kerusakan vaskuler lebih lanjut.
Sistem komplemen akan membentuk membran atttack complex yang menyebabkan terjadinya lisis selaput sel sehingga memperberat kerusakan jaringan. Pada plasenta proses ini menyebabkan vaskulitis desidual. Pada penderita LES juga terbentuk antibodi maternal seperti antibodi antifosfolipid (APL) yang berperan penting dalam LES yaitu lupus anti coagulant (LAC) dan antibodi anti cardiolipin (ACL). Antibodi ini berhubungan dengan abortus habitualis pada wanita hamil tanpa kelainan ginekologis atau gangguan fertilitas yang jelas sehingga disimpulkan abortus spontan atau kematian janin mungkin disebabkan oleh vaskulitis desidual plasenta, diatesis trombotik, trombositopenia serta hipokomplementemia. Kelainan ini menyebabkan berkurangnya ukuran plasenta, hematom intra plasenta dan penebalan membrana basalis trofoblast yang mengganggu aliran darah ke plasenta sehingga menyebabkan abortus atau kematian janin.
Pertumbuhan dan perkembangan fetal pada pasien LES terganggu oleh aktivitas penyakitnya, fungsi ginjal yang abnormal, antibodi antifosfolipid, antibodi anti-SSA/Ro dan anti SSB/La. Peningkatan α-fetoprotein ibu mengidentifikasikan peningkatan resiko persalinan preterm, kematian fetal atau perinatal, tingginya dosis prednison dan adanya antibodi antifosfolipid. Abnormalitas pada barier feto-plasental menunjukkan terdapat peningkatan transpor α-fetoprotein dari fetus ke ibu.
Penderita LES juga berisiko melahirkan bayi dengan sindroma lupus neonatal (SLN). Sindroma lupus neonatal berhubungan dengan adanya antibodi IgM terhadap protein ribonuklear janin seperti anti SSA/Ro, anti SSB/La dan anti-RNP yang melewati transplasental. Gejala klinik yang paling sering dijumpai pada SLN adalah lesi kutaneus lupus sub akut yang fotosensitif.
Deteksi LES pada kehamilan sulit dilakukan karena manifestasi klinis yang khas dari penyakit ini dapat merupakan gambaran normal pada wanita hamil. Adanya preeklamsi pada wanita hamil dapat mengacaukan eksarsebasi LES. Eksaserbasi LES selama kehamilan menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas ibu terutama pada masa peripartum. Beberapa ahli mengganggap bahwa kehamilan mempresipitasi timbulnya LES. Penelitian lain juga melaporkan bahwa 150.605 wanita dengan LES mengalami eksarsebasi selama kehamilan dan masa post partum. Namun Lockshin dkk melaporkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna skor flare antara kelompok kasus dan kelompok kontrol. Peneliti yang sama mengikuti kehamilan 80 wanita dengan LES dan menyimpulkan bahwa kejadian eksarsebasi
LES dengan kehamilan kurang dari 25%, sebagian besar dengan klinis yang ringan. Jika hanya menggunakan gejala dan tanda yang spesifik untuk LES maka kejadiannya hanya 13%.
Proteinuria dapat meningkat selama kehamilan pada wanita dengan penyakit ginjal, kenaikannya termasuk fisiologis dan tidak berhubungan dengan aktivitas penyakit. Komplemen serum normal berguna untuk penegakan diagnosis preeklamsi. Aktivasi komplemen jalur alternatif jarang pada lupus nefritis aktif namun biasa dijumpai pada lupus kehamilan dengan proteinuria dan tidak berhubungan dengan keaktifan LES.Sulit mengetahui perubahan ini pada penderita preeklamsi.
PENATALAKSANAAAN LES PADA KEHAMILAN
Penderita LES yang ingin hamil harus menjalani konseling pra kehamilan untuk mengetahui masalah yang akan timbul seperti risiko preeklamsi, gangguan pertumbuhan janin dan kematian janin. Penderita yang hendak hamil harus berada dalam fase remisi dan tidak sedang menggunakan obat-obatan sitotoksik dan OAINS sebelum terjadi konsepsi dan harus dinilai apakah penderita menderita anemia, trombositopenia, penyakit ginjal dan antibodi antifosfolipid.
Pilihan untuk menghentikan obat tepat sebelum kehamilan membutuhkan pertimbangan toksisitas obat terhadap fetus dan aktivitas klinis LES. Data dari penelitian prospektif mengenai angka rekurensi gejala setelah penghentian obat secara elektif pada pasien tidak hamil asimtomatik menunjukkan rata-rata 73 % angka kekambuhan LES setelah pemberhentian hidroklorokuin.
Penderita LES yang hamil harus melakukan pemeriksaan ke ahli kebidanan setiap 2 minggu pada trimester satu dan dua serta setiap minggu pada trimester ketiga. Penderita harus dianamnesis mengenai gejala atau tanda aktivitas LES pada setiap kunjungan. Penatalaksanaan optimal tidak harus memerlukan evaluasi serologis untuk hipokomplementania, kompleks imun atau autoantibodi selama penderita asimtomatik.
Kriteria untuk terapi LES pada pasien hamil tidak berbeda dengan pasien tidak hamil. Pilihan penggunaan OAINS, antimalaria dan obat imunosupresif dibatasi oleh beratnya cedera untuk fetus namun masih dapat mengendalikan penyakit ibu. Anemia (hemoglobin< 8g/dl), demam (> 38,50C) dan hipoalbuminemia (albumin< 3g/dl) membutuhkan terapi yang lebih agresif pada pasien hamil karena mengancam pertumbuhan fetus.
1. Kortikosteroid
Kortikosteroid memiliki peran yang sangat penting dalam pengobatan LES pada kehamilan. Tanpa kortikosteroid sebagian besar penderita LES yang hamil akan mengalami eksarbasi selama kehamilannya sampai pada masa postpartum. Jika penderita LES mengalami eksarsebasi akut selama masa kehamilan, penggunaan kortikosteroid dalam dosis adekuat harus segera diberikan sampai 6 bulan postpartum untuk menekan aktivitas penyakit. Penggunaan kortikosteroid tertentu seperti prednison, prednisolon, hidrokortison dan kortisol dalam jangka panjang pada ibu selama hamil umumnya relatif aman. Diperkirakan hanya 10% dari dosis yang diterima oleh ibu akan melintasi plasenta dan sampai kepada janin. Sedangkan penggunaan deksametason dan betametason hendaknya dihindari selama kehamilan karena kemampuannya lebih besar dalam melintasi plasenta. Pemberian steroid juga akan menstimulasi pematangan paru janin pada janin yang preterm.
Pada wanita hamil yang hanya menunjukkan gejala konstitusional yang ringan atau tidak ada keterlibatan organ vital misalnya arthritis, ruam kulit ataupun alopesia umumnya hanya memerlukan terapi prednison oral 5-15 mg/hari. Untuk penderita yang mengalami demam, serositis, flebitis dan miositis dapat diberikan prednison 15-45 mg/hari. Untuk pengobatan kelainan organ vital yang aktif seperti nefritis diperlukan prednison oral dosis tinggi sebesar 1mg/kg/bb/hari atau 60-80 mg/hari. Untuk penderita yang tidak respon dapat diberikan metilprednisolon 100 mg intravena setiap 4-8 jam. Jika 24-48 jam keadaan tidak membaik, maka dosis metilprednisolon dapat ditingkatkan sampai 25-100% dari dosis awal. Bila terjadi efek sistemik yang berat dapat diberikan steroid dengan dosis yang sangat tinggi dalam waktu singkat (pulse steroid therapy), walaupun umumnya efektif tetapi cara ini akan memberikan efek samping yang berbahaya. Steroid dosis tinggi juga diberikan pada penderita LES yang akan menjalani seksio sesaria yaitu metilprednisolon intravena sampai 48 jam pasca operasi, kemudian dilakukan tapering off.
2. Obat anti inflamasi non steroid
Obat anti inflamasi non steroid merupakan asam lemah yang terikat pada protein yang tidak mudah masuk ke dalam ASI. Ahli kandungan menggunakan dosis rendah aspirin (60-100 mg/hari) untuk mencegah preeklamsi pada wanita berisiko tinggi terjadi hipertensi.
Trombositopenia, antibodi antifosfolipid atau preeklamsi bukan prediktor independen dari kematian fetus. Wanita yang memulai kehamilan dengan
trombositopenia ringan, pada saat hamil akan memburuk. Penurunan pada jumlah platelet dari 120 menjadi 80 X109/ml tidak membutuhkan terapi tambahan. Trombositopenia ringan (70 X 109/l) yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid dapat berespon baik setelah pemberian aspirin 80 mg/hari beberapa hari tetapi tidak ada bukti bahwa terapi trombositopenia ringan akan memperbaiki prognosis ibu maupun fetus. Penggunaan OAINS sedapat mungkin dihindari selama kehamilan karena menyebabkan penutupan duktus arteriosus in utero.
3. Antimalaria
Penggunaan antimalaria tidak dianjurkan pada LES dengan kehamilan walaupun efek samping yang terjadi sangat jarang. Klorokuin fosfat 250 mg/hari atau hidroksiklorokuin 400 mg/hari dapat digunakan dengan aman selama kehamilan. Jika antimalaria tidak menunjukkan hasil yang baik setelah digunakan selama 6 bulan maka dihentikan penggunaannya. Jika penggunaannya memberikan respon yang baik, penghentian secara mendadak menyebabkan peningkatan aktivitas LES sehingga harus dihindari pada penderita LES dengan kehamilan.
Keamanan klorokuin dan hidroklorokuin belum ditetapkan (kategori C). Berdasarkan data percobaan pada binatang dilaporkan dapat menyebabkan ototoksik dan oftalmotoksik namun hal ini belum pernah dilaporkan terjadi pada manusia. 4. Imunosupresan
Penderita LES yang tidak memberikan respon yang baik terhadap kortikosteroid dan antimalaria dapat dicoba dengan penggunaan golongan imunosupresan seperti azathioprine dan siklofosfamid. Penggunaan Azathioprine selama kehamilan masih kontroversi. Obat ini melewati plasenta dan memberikan efek terhadap janin. Walaupun dilaporkan tidak bersifat teratogenik tetapi sangat mempengaruhi sistem imunitas janin. Dosis inisial harian berkisar 100-200 mg/hari yang diberikan bersama dengan kortikosteroid dan dosis dikurangi jika dijumpai perbaikan klinis. Penggunaan siklofosfamid selama kehamilan tidak dianjurkan karena menyebabkan efek teratogenik pada janin, diberikan jika penyakit mengancam keselamatan ibu. Pemberian biasanya bersamaan dengan kortikosteroid dan secara pulse therapy. Dosis yang diberikan adalah 750-1000 mg/m2 permukaan tubuh bersama dengan kortikosteroid dosis tinggi setiap 3 minggu sampai 3 bulan.
Azatioprine (kategori D) sering digunakan pada pasien transplantasi ginjal yang sedang hamil dan secara umum aman digunakan selama persalinan. Siklofosfamid (kategori D) merupakan kontraindikasi pada awal kehamilan karena efek teratogenik dan abortif. Beberapa wanita yang diberikan siklofosfamid selama
kehamilan lanjut mempunyai janin normal, tetapi dengan berat badan kecil. Metotrekstat (kategori X) merupakan kontraindikasi pada trimester pertama kehamilan. Obat ini berefek abrotif dan menyebabkan kraniosinostosis. Siklosforin (kategori C) dapat menyebabkan toksisitas maternal yang bermakna terutama nefrotoksik namun aman bagi fetus.
5. Imunoglobulin G intravena (IVIG)
Imunoglobulin G intravena digunakan untuk trombositopenia dan antibodi antifosfolipid yang hilang pada kehamilan. Titer Antibodi antikardiolipin dapat menurun akibat terapi IVIG. Remisi sementara terhadap trombositopenia parah dapat di atasi dengan pemberian platelet lewat infus (respon dalam beberapa menit dengan durasi beberapa jam sampai 2 hari) atau imunoglobulin G bebas agregat intravena (berespon dalam beberapa hari, durasi 2-3 minggu). Imunoglobulin G bebas agregat intravena dapat menambah kelebihan volume cairan pada pasien yang berisiko hipertensi atau kardiomiopati kongestif dan pada kehamilan lanjut secara teori juga akan menambah volume cairan ke fetus, meningkatkan kekentalan darah fetus dan menghambat sintesis imunoglobulin fetus. Aturan penggunaan rituximab (monoklonal anti CD20), argatroban atau lepirudin (penghambat trombin, digunakan pada trombositopenia yang diinduksi heparin) pada pasien lupus dengan kehamilan tidak diketahui. Argatroban atau lepirudin direkomendasikan oleh FDA dan merupakan kategori B sedangkan yang lainnya termasuk kategori C.
PROGNOSA
Dengan berkembangnya cara penatalaksanaan LES, prognosa penderita LES saat ini jauh lebih baik. Prognosa ibu pada penderita LES ditentukan pada saat konsepsi, bila konsepsi pada masa LES tidak aktif maka prognosanya lebih baik. Hal ini bisa dicapai dengan manipulasi terapetik selama beberapa bulan sebelum konsepsi, evaluasi klinis dan laboratorium secara rutin.
RINGKASAN
Etiologi dan patogenesis LES bersifat multifaktor dan sangat kompleks serta memiliki gejala yang meliputi multiorgan. Penderita LES dapat hamil jika penyakit dalam keadaan tidak aktif. Kehamilan pada LES dapat menyebabkan kematian janin, persalinan prematur dan gangguan pertumbuhan janin. Penanganan LES dengan kehamilan meliputi konseling pra konsepsi dan prenatal serta pemilihan terapi yang adekuat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Costner MI, Sontheimer RD. Lupus erythematosus. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffel DJ. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Eight Edition. Volume 1. New York: McGraw-Hill Inc, 2008: 1909 - 1926.
2. Lateel A, Petri M. Managing lupus patients during pregnancy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2013; 27 (3): 1-20.
3. Cauldwell M, Piercy CN. Maternal and fetal complication of systemic lupus erythematosus. The Obstetrician & Gynaecologist 2012; 14: 167 - 174. 4. Chen S, Sun X, Wu B, Lian X. Pregnancy in women with systemic lupus
erythematosus: A retrospective study of 83 pregnancies at single centre. Int J.
Environ Res. Public Health 2015; 12: 9876 – 9888.
5. Wang, P.H.; Teng, S.W.; Lee, F.K. Disease activity of pregnant women with systemic lupus erythematosus. J. Chin. Med. Assoc. 2015, 78, 193–194.
