Perluasan saturasi reseptor tergantung pada dosis glukokortikoid, dimana penggunaan dosis tinggi akan mengaktifkan mekanisme non-genomik yang dapat secara langsung dan cepat mengurangi proses inflamasi. Mekanisme non-genomik dapat dicapai melalui pengikatan molekul glukokortikoid ke membran sel, mempengaruhi transfer kation dan meningkatkan kebocoran proton dari mitokondria. Pengobatan eksaserbasi penyakit autoimun biasanya memerlukan dosis tinggi dan dimediasi oleh mekanisme genomik dan non-genomik (4).
Hal ini tergantung dari mekanismenya apakah bersifat genomik atau non-genomik, seperti yang telah dijelaskan di atas, dimana metilprednisolon dikatakan sebagai obat dengan potensi non-genomik yang lebih tinggi dibandingkan dengan prednison, padahal potensi genomiknya hampir sama. Landasan teori pemberiannya adalah untuk mencapai efek non-genomik, sehingga diharapkan diperoleh efek tambahan yang menguntungkan.
Azathioprine (AZA)
Anti Malaria
Mekanisme kerja obat antimalaria yang unik adalah dapat bekerja pada lingkungan asam seperti lisosom, sehingga dikatakan mempunyai sifat lisosomotropik. Obat antimalaria mempunyai sifat basa lemah, sehingga dapat memasuki lingkungan asam sel dan meningkatkan pH. Selain itu, akan terjadi perubahan fungsi fisiologis sel, seperti fungsi reseptor, sekresi protein, produksi autoantibodi, proliferasi limfosit, aktivitas pembunuh alami, dan produksi sitokin.
Antigen tersebut akan dicerna oleh lisosom APC dan kemudian dipresentasikan sebagai protein ke molekul MHC II. Klorokuin berperan dalam proses pencernaan dan presentasi antigen ke sel T, dimana klorokuin membatasi presentasi antigen ke molekul MHC II dan meningkatkan respon sel CD-8. Dimana TLR merupakan reseptor seluler terhadap produk mikroba yang dapat menginduksi respon imun bawaan.
TLR ditemukan di endosom lisosom dan dipengaruhi oleh kondisi basa yang diciptakan oleh klorokuin. Selain itu, metabolit utama MTX termasuk MTX poliglutamat yang dihasilkan dari MTX dan 7-hidroksimetotreksat. Kehadiran poliglutamat aktif menjelaskan mekanisme antiinflamasi yang bekerja lambat sehingga memungkinkan pemberian MTX setiap minggu, meskipun waktu paruh MTX sendiri sebenarnya hanya 8 jam (15).
Selain itu, kemanjuran MTX pada lupus kulit juga menunjukkan peningkatan pada 9 dari 12 pasien dalam penelitian Carneiro.
Terapi biologis
Terapi CLE terdiri dari kombinasi pencegahan melalui pendidikan pasien yang baik, penggunaan obat-obatan lokal dan terapi sistemik. Edukasi pasien untuk menghindari paparan sinar matahari, panas, dan obat-obatan merupakan tindakan pencegahan standar yang harus dipatuhi. Ketika terapi topikal tidak lagi efektif dan penyakit menyebar, terapi sistemik adalah langkah selanjutnya.
Berdasarkan algoritma pengobatan CLE di Eropa, penggunaan kortikosteroid topikal direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama, namun dibatasi hanya beberapa minggu saja. Umumnya pengobatan sistemik lini pertama dan jangka panjang yang dapat diberikan adalah anti malaria. Tujuan pemberian obat anti malaria bukan hanya untuk mengobati lesi, melainkan untuk mencegah risiko timbulnya komplikasi sistemik.
Obat antimalaria yang dapat digunakan adalah hidroksiklorokuin dengan dosis 5 mg/kg bb dan klorokuin dengan dosis 2,3 mg/kg bb, namun bila respon buruk atau refrakter ditambahkan quinacrine. Pada kasus CLE yang parah, kortikosteroid sistemik juga dapat ditambahkan, namun dengan pengurangan dosis sesegera mungkin, dengan dosis minimal, dan penggunaan jangka panjang tidak diperbolehkan (20). Jika respon terhadap quinacrine buruk, metotreksat ditambahkan sebagai pengobatan lini kedua dengan dosis 20 mg per hari. pekan.
Terapi lini ketiga yang dianjurkan disini adalah MMF dengan dosis awal 2x500 mg dan ditingkatkan hingga maksimal 3 gram/hari.
Lupus Nefritis
Sementara itu, berdasarkan GEAS pada nefritis lupus kelas II dengan proteinuria 1-2 g/24 jam dan/atau penurunan fungsi ginjal, dianjurkan untuk meningkatkan dosis steroid minimal 0,5 mg/kg/hari dan menggabungkannya dengan AZA atau MMF dalam 6 sampai 12 bulan (21) . Terapi lupus nefritis kelas III/IV dalam beberapa pedoman umumnya mencakup terapi induksi yang seragam dan dosis pemeliharaan. Pengobatan induksi dianjurkan dengan pemberian CYC intravena atau MMF oral 2-3 gr/hari dikombinasikan dengan glukokortikoid oral dengan atau tanpa metilprednisolon dosis nadi sebanyak 3 kali pada awal pengobatan.
Pada pasien nefritis lupus derajat III/IV dengan proteinuria, kreatinin stabil dan tidak ada silinder kemih dengan dosis 2-3 gram/hari, sedangkan dosis 3 gram/hari digunakan pada nefritis lupus derajat III/IV dengan proteinuria, urinarius. silinder dan peningkatan kreatinin yang signifikan (9,21,22). Cara pertama adalah dengan menggunakan CYC dosis rendah 500 mg intravena enam kali sebulan, dilanjutkan dengan terapi pemeliharaan. Cara kedua adalah dengan menggunakan CYC dosis tinggi 500-1000 mg/m2 secara intravena enam kali sebulan. diikuti dengan terapi pemeliharaan dengan AZA atau MMF. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan metilprednisolon dosis tinggi yang dikombinasikan dengan glukokortikoid sama efektifnya dalam menginduksi remisi dibandingkan dengan penggunaan glukokortikoid oral dosis tinggi, tetapi dengan toksisitas yang jauh lebih rendah.
Pada nefritis lupus berat yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal hingga eGFR <30 ml/menit, umumnya menunjukkan hasil yang sama baiknya dalam menginduksi remisi, namun bila dipantau selama 5 tahun ke depan, CYC dikatakan lebih unggul. dalam menginduksi remisi. pemeliharaan fungsi ginjal jangka panjang (21). Hampir semua pedoman merekomendasikan pemberian MMF (1-2 g/hari) dan AZA (1,5-2 mg/kg/hari) sebagai terapi pemeliharaan. Namun disepakati bahwa karena bukti ilmiah masih terbatas, maka dianjurkan untuk memberikan terapi seperti terapi pemeliharaan untuk lupus nefritis kelas III/IV (9,21,22).
Meskipun pendekatan terhadap diagnosis nefritis lupus refrakter bervariasi, hampir semua pedoman memiliki rekomendasi yang sama dalam memberikan terapi.
Kelainan hematologi
Saat ini, belum ada pedoman resmi atau uji coba terkontrol secara acak mengenai pengobatan terapeutik neutropenia. Terapi hanya diprioritaskan untuk profilaksis infeksi pada pasien dengan nilai limfosit sangat rendah <0,35x109/l. Belimumab, sebuah antibodi monoklonal, dilaporkan efektif dalam memperbaiki limfopenia pada pasien SLE dengan aktivitas penyakit yang tidak terkontrol.
Trombositopenia pada penderita SLE bervariasi dari ringan hingga berat, tidak jauh berbeda dengan kelainan hematologi lainnya, saat ini belum ada pedoman terapi trombositopenia berdasarkan uji klinis acak. Pada pasien dengan kadar trombosit yang sangat rendah, atau disertai perdarahan, glukokortikoid adalah terapi pilihan pertama. Sejauh ini belum ada terapi lini kedua yang pasti, penggunaan imunosupresan lain, danazol dan agen biologis rituximab dikatakan dapat digunakan pada pasien anemia hemolitik.
Dalam perkembangan saat ini telah muncul beberapa bentuk pengobatan baru yang dikatakan lebih menjanjikan dibandingkan pengobatan konvensional sebelumnya. MMF saat ini semakin banyak digunakan, selain sebagai agen imunosupresif yang digunakan selama transplantasi organ, MMF juga digunakan sebagai terapi induksi dan pemeliharaan pada lupus nefritis dengan toksisitas yang jauh lebih ringan dibandingkan CYC. Sekarang banyak yang melaporkan penggunaannya dalam pengobatan anemia hemolitik refrakter dan trombositopenia terkait SLE.
Saat ini, pengobatan imunosupresif imunoablatif intensif dilakukan untuk mengobati kondisi autoimun yang sulit disembuhkan dan parah, termasuk penggunaan transplantasi sel induk hematopoietik, atau penggunaan obat imunosupresif imunoablatif dosis tinggi.
Neuropsikiatri lupus
Penggunaan CYC dosis tinggi tanpa transplantasi sel induk untuk manifestasi hematologi yang parah dan tidak responsif telah dilaporkan sangat berhasil dalam jangka pendek (23). Secara keseluruhan, lebih banyak data telah dilaporkan bahwa rituximab memberikan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan SLE dengan manifestasi hematologi yang parah, namun penelitian yang lebih besar masih diperlukan (23). Terapi lupus neuropsikiatri yang ada saat ini berdasarkan pengobatan SLE di Indonesia pada tahun 2011 adalah pemberian terapi induksi dengan kortikosteroid pulse dose dan CYC setiap bulan dengan dosis 500–1000 mg/m2 selama 6 bulan.
Sebuah penelitian yang membandingkan penggunaan CYC dan metilprednisolon jangka panjang menunjukkan hasil yang lebih baik dalam pengendalian aktivitas penyakit dengan penggunaan CYC dengan risiko efek samping infeksi yang sama untuk kedua jenis obat tersebut (25). Glukokortikoid digunakan pada pasien dengan manifestasi klinis kejang, sakit kepala refrakter, korea, mielitis transversa, dll. Dosis glukokortikoid oral yang digunakan adalah 1-2 mg/kgbb/hari atau 1 g/hari selama 3 hari dilanjutkan dengan glukokortikoid oral dosis tinggi.
Penggunaannya dianjurkan pada kasus akut dan parah, sedangkan penggunaan jangka panjang harus dengan dosis serendah mungkin (26). Hydroxychloroquine dapat diberikan sebagai terapi pemeliharaan dan untuk mencegah flare dengan dosis awal 200 mg/hari diikuti dengan dosis pemeliharaan 200-400 mg/hari, namun tidak boleh melebihi 6,5 mg/kgbb/hari. Imunosupresan lain seperti MMF dapat diberikan sebagai terapi pemeliharaan jangka panjang dengan efek samping minimal dibandingkan dengan CYC.
Dalam beberapa penelitian, rituximab sangat efektif pada lupus neuropsikiatri dengan manifestasi klinis mielitis dan vaskulitis (26).
Manifestasi okular
Obat anti malaria, khususnya hidroksiklorokuin, dapat digunakan karena efek imunomodulator, anti lipid dan anti trombosit yang dapat mencegah tromboemboli, selain memperbaiki keluhan kelelahan dan gangguan kognitif. Imunoglobulin intravena, plasmapharesis, dan terapi biologis digunakan jika tidak responsif terhadap terapi glukokortikoid atau sitotoksik. Kelainan pada sklera bisa sangat serius dan ditandai dengan gejala mata merah, nyeri, dan terkadang penglihatan kabur.
Untuk gejala yang parah, diperlukan terapi steroid sistemik. Prednisolon oral (1 mg/kg/hari) biasanya merupakan terapi awal, namun metilprednisolon intravena dapat menggantikannya. Pada kondisi dimana terjadi ablasi retina akibat iskemia koroid, pilihannya adalah pulsed methylprednisolone dan CYC. MMF dilaporkan efektif dan aman untuk pengobatan uveitis kronis, namun MMF saja mungkin tidak cukup untuk terapi (27).
Serositis
Semua episode serositis berulang memberikan respons yang baik terhadap NSAID atau pengobatan jangka pendek dengan prednisolon dosis kecil hingga sedang. Gambaran klinis yang sering terjadi bersamaan dengan serositis meliputi ruam malar, limfadenopati, dan anemia hemolitik (28,29). Lupus Eritematosus Sistemik (SLE) merupakan penyakit inflamasi autoimun kronis dengan manifestasi klinis yang melibatkan banyak organ.
Hingga saat ini, belum ada pedoman resmi mengenai terapi imunosupresif berdasarkan manifestasi klinis yang terjadi. Beberapa penelitian merekomendasikan penggunaan glukokortikoid dosis tinggi atau dosis nadi ditambah CYC dan MMF pada kasus yang parah dan mengancam jiwa. Pedoman American College of Rheumatology untuk skrining: definisi kasus, pengobatan, dan pengelolaan lupus nefritis.
Efficacy and safety of non-biologic immunosuppressants in the treatment of non-renal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Joint recommendations of the European League Against Rheumatism and European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) for the treatment of lupus nephritis in adults and children. EULAR recommendations for neuropsychiatric systemic lupus erythematosus versus usual care: results from two European centers.
The spectrum of clinical manifestations, outcome, and management of pericardial tamponade in patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective study and literature review.
