Sitokrom P450 Dan Isoformnya

SITOKROM P450 DAN

ISOFORMNYA

SITOKROM P450

•

Enzim yang berperan dalam Hidroksilasi

•

Diberi nama demikian karena preparat mikrosom yang telah direduksi secara kimiawi dan dipanjangkan dengan CO2

memperlihatkan puncak tersendiri di 450 nm

•

Ditemukan sekitar 60 gen sitokrom P450 pada manusia

•

Sitokrom ini merupakan biokatalis yang paling serba guna

•

50% obat yang dikonsumsi manusia dimetabolisme oleh berbagai isoform sitokrom P450

•

Reaksi yang dikatalis oleh sitokrom P450

RH + O

₂

+ NADPH + H

⁺

R-OH + H

₂

O+ NADP

•

Reaksi tersebut juga dapat dituliskan

Sitokrom P450 tereduksi Sitokrom P450 teroksidasi

RH + O

₂

R-OH + H

₂

O

POIN PENTING MENGENAI SITOKROM P450

1.

Tata Nama

CYP1A1

1 : menunjukkan famili (menunjukkan 40% atau lebih kesamaan sekuens asam amino)

A : menunjukkan subfamili (menunjukan kesamaan sekuens lebih dari 55%)

1 : menunjukkan anggota keberapa dari subfamili Gen yang menyandi CYP1A1 adalah CYP1A1

CYP3A adalah sitokrom terpenting dalam metabolisme obat, banyak terdapat di usus dan hati, dapat bekerja pada berbagai jenis obat dari hampir semua kelas.

2. Sitokrom P450 merupakan hemoprotein sama seperti hemoglobin.

3. Enzim ini tersebarluas di segala spesies.

4. Terdapat paling banyak di sel hati dan enterosit. Di hati, sitokrom P450 terdapat di membran RE halus. Di kelenjar adrenal, sitokrom ditemukan di mitokondria selain di RE.

5. Di RE hati manusia terdapat paling tidak 6 isoform dengan spesifitas substrat yang luas dan agak tumpang tindih.

6. Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450 tereduksi disebut NADPH-sitokrom P450 reduktase.

- Elektron dari NADPH ke NADPH-sitokrom P450 reduktase ke sitokrom P450 menyebabkan aktivasi reduktif oksigen

molekular

7. Lipid adalah komponen penting dalam sistem sitokrom P450. yang disukai adalah fosfatdilkolin yaitu lipid utama di membran RE

8. Isoform sitokrom P450 dapat diinduksi. Contohnya pemberian fenobarbital atau banyak obat lain menyebabkan hipertrofi RE halus dan peningkatan tiga sampai empat kali jumlah sitokrom P450 dalam 4-5 hari.

9. Isoform-isoform tertentu sitokrom P450 sangat berperan dalam metabolisme hidrokarbon aromatik polisiklik dan molekul terkait, karena itu dahulu enzim ini diberi nama hidrokarbon aromatik hidrokilase

10. Sitokrom P450 tertentu terdapat dalam bentuk polimorf yang sebagian diantaranya memperlihatkan aktivitas katalitik rendah.

SIFAT SITOKROM P450 PADA MANUSIA

 Berperan dalam fase 1 metabolisme berbagai xenobiotik

 Berperan dalam metabolisme senyawa endogen (misal : steroid)

 Semuanya adalah hemoprotein

 Katalis yang serbaguna dan mengatalisis 60 jenis reaksi

 Produk hidroksilasinya lebih larut air daripada substrat yang biasanya lipofilik sehingga ekskresinya lebih mudah

 Paling banyak terkandung di hati, tetapi juga ditemukan di hampir semua jaringan termasuk usus halus otak dan paru-paru

 Terdapat di retikulum endoplasma halus (hati) atau mitokondria (kelenjar adrenal)

 Sering memperlihatkan spesifitas substrat yang luas sehingga dapat bekerja pada banyak senyawa

 Banyak yang dapat diinduksi merupakan salah satu penyebab interaksi obat, tapi banyak juga yang dihambat oleh berbagai obat atau produk metabolik

 Sebagian memperlihatkan polimorfisme genetik yang dapat menimbulkan metabolisme obat atipikal

 Aktivitasnya dapat berubah pada jaringan yang sakit (misalnya sirosis) sehingga dapat mempengaruhi metabolisme obat

 Di masa mendatang, penentuan profil genotipe P450 pasien, mungkin dapat digunakan untuk menyesuaikan terapi obat secara individual.